Uszkodzenie wątroby i (lub) trzustki. Niezbyt często stwierdzano ciężkie uszkodzenie wątroby, rzadko uszkodzenie trzustki. Najczęściej dotyczyło to niemowląt i dzieci w wieku poniżej 3 lat z ciężkimi napadami padaczkowymi. Ryzyko uszkodzenia wątroby lub trzustki zwiększa się, zwłaszcza w przypadku wielolekowej terapii przeciwpadaczkowej oraz u osób z uszkodzeniem mózgu, upośledzeniem umysłowym i (lub) wrodzoną chorobą metaboliczną lub zwyrodnieniową. U tych pacjentów kwas walproinowy należy stosować w monoterapii ze szczególną ostrożnością. W większości przypadków uszkodzenie wątroby występuje w pierwszych 6 mies. leczenia, najczęściej pomiędzy tygodniem 2. i 12. U dzieci w wieku powyżej 3 lat, a zwłaszcza powyżej 10 lat, częstość występowania choroby znacznie się zmniejsza. Skutki tych chorób mogą być śmiertelne. Jednoczesne występowanie zapalenia wątroby i zapalenia trzustki zwiększa ryzyko zgonu. Poważne lub śmiertelne uszkodzenia wątroby i (lub) trzustki mogą poprzedzać nieswoiste objawy, które zwykle występują nagle, takie jak nawrót lub zwiększona częstość lub nasilenie napadów padaczkowych, zaburzenia świadomości z dezorientacją, niepokój ruchowy, zaburzenia ruchowe, niepokój fizyczny i osłabienie, utrata apetytu, awersja do zwykłych pokarmów, niechęć do kwasu walproinowego, nudności, wymioty, dolegliwości w górnej części przewodu pokarmowego, ospałość, senność, zwłaszcza w związku z uszkodzeniem wątroby, wyraźnie częstsze występowanie krwiaków, krwotoków z nosa oraz miejscowych lub uogólnionych obrzęków. Pacjentów, zwłaszcza niemowlęta i małe dzieci, należy ściśle monitorować pod kątem tych objawów. Jeśli powyższe zaburzenia nie ustępują lub są poważne, oprócz dokładnego badania lekarskiego należy przeprowadzić odpowiednie badania laboratoryjne. Nie we wszystkich przypadkach morfologia krwi wykaże jednak istotne zmiany liczby krwinek, co oznacza że lekarz prowadzący nie powinien polegać jedynie na wynikach analizy krwi. Szczególnie na początku leczenia stężenia enzymów wątrobowych mogą być przejściowo zwiększone w pojedynczych przypadkach, niezależnie od zaburzeń czynności wątroby. Dlatego dla postawienia diagnozy ważny jest zawsze zarówno wywiad lekarski, jak i kliniczny stan pacjenta. W przypadku jednoczesnego przyjmowania salicylanów należy, jako środek ostrożności, przerwać stosowanie salicylanów, ponieważ wykorzystują one ten sam szlak metaboliczny, co kwas walproinowy. Przed rozpoczęciem leczenia należy zebrać szczegółowy wywiad lekarski ze szczególnym uwzględnieniem zaburzeń metabolicznych, hepatopatii, chorób trzustki oraz zaburzeń krzepliwości krwi u pacjenta i w jego rodzinie, a także przeprowadzić badania kliniczne i biochemiczne badania laboratoryjne (np. czas kefalinowy (PTT), fibrynogen, czynniki krzepnięcia krwi, INR, białko całkowite, morfologia krwi, w tym liczba trombocytów, stężenie bilirubiny, aktywność AspAT, AlAT, GGT, lipazy, alfa-amylazy oraz stężenie glukozy we krwi). 4 tyg. po rozpoczęciu leczenia należy przeprowadzić kontrolne biochemiczne badania laboratoryjne w celu określenia parametrów krzepliwości, takich jak INR i PTT, a także aktywności AspAT, AlAT, stężenia bilirubiny i aktywności amylazy. U dzieci bez objawów klinicznych, podczas co drugiego badania lekarskiego oprócz badania czynników krzepliwości należy również zbadać morfologię krwi w tym liczbę trombocytów, aktywność AspAT i AlAT. U pacjentów bez objawów klinicznych, ale z patologicznie podwyższonymi wynikami badań po 4 tyg. leczenia, należy wykonać 3 kolejne badania kontrolne w odstępach 2-tyg., a następnie raz na miesiąc do 6. miesiąca leczenia. U nastolatków (ok. 15 lat i starszych) i dorosłych zaleca się comiesięczne kontrolowanie wyników badań klinicznych i parametrów laboratoryjnych w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia i zawsze przed rozpoczęciem terapii. Jeśli 12-miesięczna terapia nie wykazuje nieprawidłowości, wystarczy wykonywać lekarskie badania kontrolne 2-3 razy w ciągu roku. Należy poinformować rodziców o możliwych objawach uszkodzenia wątroby i (lub) trzustki i poprosić o niezwłoczne poinformowanie lekarza prowadzącego o zaobserwowanych nieprawidłowościach klinicznych, niezależnie od powyższego harmonogramu monitoringu. Należy rozważyć natychmiastowe przerwanie leczenia w przypadkach: trudnych do wyjaśnienia zaburzeń stanu ogólnego pacjenta; klinicznych objawów ze strony wątroby lub trzustki lub skłonności do krwawienia; 2-3-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych z objawami lub bez objawów klinicznych (należy uwzględnić indukcję enzymów przez możliwe jednoczesne stosowanie innych leków); niewielkiego (1,5-2-krotnego) zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych przy jednoczesnym występowaniu ostrej infekcji z gorączką; wyraźnego zaburzenia krzepliwości. Program zapobiegania ciąży. Walproinian wykazuje wysoki potencjał teratogenny i u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym istnieje duże ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych i zaburzeń neurorozwojowych. Lek jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach: leczenie padaczki - w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia, u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży; leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej - w ciąży, u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży. Warunki programu zapobiegania ciąży. Lekarz przepisujący musi zapewnić, że: w każdym przypadku oceniono indywidualne okoliczności, przedyskutowano je z pacjentką, aby zagwarantować jej zaangażowanie, omówiono możliwości terapeutyczne i upewniono się, że pacjentka zrozumiała ryzyko oraz poznała środki potrzebne do minimalizacji tego ryzyka; u każdej pacjentki oceniono możliwość zajścia w ciążę; pacjentka zrozumiała i potwierdziła znajomość ryzyka wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym skalę tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym; pacjentka rozumie potrzebę przeprowadzenia testów ciążowych przed rozpoczęciem leczenia oraz, jeśli istnieje taka potrzeba, również podczas leczenia; pacjentka została poinstruowana odnośnie antykoncepcji, a także jest w stanie przestrzegać stosowania skutecznej antykoncepcji bez jej przerywania przez cały czas trwania leczenia walproinianem; pacjentka rozumie potrzebę regularnej (przynajmniej raz w roku) kontroli leczenia u specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej; pacjentka rozumie potrzebę konsultacji z lekarzem prowadzącym, gdy tylko poweźmie zamiar zajścia w ciążę, aby w odpowiednim czasie przedyskutować zmianę na alternatywne leczenie przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji; pacjentka rozumie potrzebę niezwłocznej konsultacji z lekarzem prowadzącym w przypadku ciąży; pacjentka otrzymała poradnik dla pacjentki; pacjentka potwierdziła, że zrozumiała zagrożenia oraz poznała niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem walproinianu (formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem). Warunki te dotyczą również kobiet, które obecnie nie są aktywne seksualnie, chyba że lekarz przepisujący uzna, że istnieją istotne powody wskazujące, że nie ma ryzyka ciąży. Dzieci i młodzież płci żeńskiej. Lekarze przepisujący muszą zapewnić, aby rodzice/opiekunowie dziewczynek zrozumieli potrzebę kontaktu ze specjalistą, gdy u dziewczynki stosującej walproinian wystąpi menstruacja. Lekarz przepisujący musi zapewnić, aby rodzice/opiekunowie dziewczynek, u których wystąpiła menstruacja, uzyskali wyczerpujące informacje o ryzyku wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeniach neurorozwojowych, w tym o skali tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym. U pacjentek, u których wystąpiła menstruacja, lekarz przepisujący musi ponownie corocznie oceniać potrzebę terapii walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Jeśli walproinian jest jedyną odpowiednią terapią, należy omówić potrzebę stosowania skutecznej antykoncepcji oraz wszystkie inne warunki programu zapobiegania ciąży. Specjalista powinien dołożyć wszelkich starań, aby u dziewczynek przed osiągnięciem dojrzałości zamienić leczenie na alternatywne. Test ciążowy. Przed rozpoczęciem leczenia walproinianem należy wykluczyć u pacjentki ciążę. Leczenia walproinianem nie wolno rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym bez uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego (osoczowy test ciążowy), potwierdzonego przez pracownika służby zdrowia, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie w czasie ciąży. Zapobieganie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym, którym przepisano walproinian, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, bez przerwy przez cały okres leczenia walproinianem. Pacjentki te muszą otrzymać wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży i, jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji, powinny otrzymać poradę antykoncepcyjną. Należy zastosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (najlepiej w formie niezależnej od użytkownika, takiej jak wkładka wewnątrzmaciczna lub implant) lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji, w tym metodę barierową. Wybierając metodę antykoncepcji, w każdym przypadku należy przedyskutować z pacjentką indywidualne okoliczności, aby zagwarantować jej zaangażowanie i stosowanie się do wybranych metod. Nawet jeśli pacjentka nie miesiączkuje, musi przestrzegać wszystkich porad dotyczących skutecznej antykoncepcji. Leki zawierające estrogen. Jednoczesne stosowanie leków zawierających estrogen, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen, może zmniejszać skuteczność walproinianu. Specjalista przepisujący lek powinien obserwować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów padaczkowych lub monitorowanie nastrojów) podczas rozpoczynania lub przerywania leczenia lekami zawierającymi estrogen. Natomiast, walproinian nie zmniejsza skuteczności antykoncepcji hormonalnej. Coroczne kontrole leczenia wykonywane przez specjalistę. Specjalista powinien przynajmniej raz w roku ocenić, czy walproinian jest najbardziej odpowiednim leczeniem dla pacjentki. Specjalista powinien omówić formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem, podczas rozpoczynania leczenia i podczas corocznej kontroli oraz zapewnić, by pacjentka zrozumiała jego treść. Planowanie ciąży. W przypadku wskazania: padaczka, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki, musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby zamienić leczenie na inne odpowiednie leczenie przed poczęciem i przed przerwaniem antykoncepcji. Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka stosowania walproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby wspierać ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny. W przypadku wskazania: choroba afektywna dwubiegunowa, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, a leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba - zmienione na alternatywne przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji. W razie ciąży. Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi natychmiast udać się do specjalisty, aby ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości. Pacjentki w ciąży narażone na walproinian, oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w teratologii po ocenę i poradę dotyczącą narażonej ciąży. Farmaceuta musi upewnić się, że: przy każdym wydaniu walproinianu pacjentka otrzymuje kartę pacjentki, której zawartość rozumie; pacjentki zostały pouczone o nieprzerywaniu leczenia walproinianem oraz o niezwłocznym kontakcie z lekarzem w razie planowanej lub podejrzewanej ciąży. Materiały edukacyjne. Aby pomóc pracownikom służby zdrowia i pacjentkom w unikaniu narażenia na walproinian podczas ciąży. Podmiot Odpowiedzialny dostarczy materiały edukacyjne podkreślające ostrzeżenia i dostarczające wskazówki dotyczące stosowania walproinianu u kobiet w wieku rozrodczym oraz szczegóły programu zapobiegania ciąży. Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym stosującym walproinian należy zapewnić poradnik dla pacjentki oraz kartę pacjentki. Formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem należy wypełnić w momencie rozpoczęcia leczenia oraz podczas każdej corocznej kontroli leczenia walproinianem przez specjalistę. Stosowanie u pacjentów płci męskiej. Retrospektywne badanie obserwacyjne wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w ciągu 3 mies. przed poczęciem, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem. W ramach środków ostrożności, lekarze przepisujący lek powinni poinformować leczonych mężczyzn o tym możliwym ryzyku i omówić potrzebę rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez co najmniej 3 mies. po zaprzestaniu leczenia. Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 mies. po jego zakończeniu. Lekarz przepisujący lek powinien regularnie kontrolować mężczyzn leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian pozostaje najodpowiedniejszą metodą leczenia dla danego pacjenta. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić z pacjentem odpowiednie alternatywne możliwości leczenia. Należy ocenić indywidualną sytuację każdego pacjenta. Zaleca się, aby w razie konieczności zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Dostępne są materiały edukacyjne dla fachowych pracowników opieki zdrowotnej i pacjentów płci męskiej. Pacjentom płci męskiej stosującym walproinian należy przekazać poradnik dla pacjenta. Myśli i zachowania samobójcze. Ze względu na ryzyko wystąpienia myśli i zachowań samobójczych należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych, i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza. Zaburzenia metaboliczne. Stężenie amoniaku w surowicy może wzrosnąć (hiperamonemia) podczas leczenia kwasem walproinowym. Należy zatem określić stężenie amoniaku i kwasu walproinowego we krwi w razie wystąpienia takich objawów jak apatia, senność, wymioty, niedociśnienie tętnicze lub zwiększona częstość napadów padaczkowych. W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę leku. Jeśli podejrzewa się obecność zaburzeń enzymatycznych cyklu mocznikowego, należy jeszcze przed rozpoczęciem terapii kwasem walproinowym starannie wyjaśnić możliwość zaburzeń metabolicznych, aby uniknąć wystąpienia hiperamonemii. Choroba mitochondrialna. Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych wywoływanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także genu jądrowego kodującego POLG. W szczególności częściej zgłaszano wywołane stosowaniem walproinianu - ostrą niewydolność wątroby i zgony związane z zaburzeniami czynności wątroby - u pacjentów z dziedzicznym zespołem neurometabolicznym wywołanym mutacjami genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG), np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera. Występowanie zaburzeń związanych z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym lub obecnie stwierdzono objawy tych zaburzeń, w tym m.in. niewyjaśniona encefalopatia, lekooporna padaczka (ogniskowa, miokloniczna), stan padaczkowy, opóźnienia w rozwoju, regresja czynności psychoruchowych, neuropatia aksonalna czuciowo-ruchowa, miopatia, ataksja móżdżkowa, oftalmoplegia lub powikłana migrena z aurą w okolicy potylicznej. Badania mutacji POLG należy prowadzić zgodnie z obowiązującą obecnie praktyką kliniczną dotyczącą oceny diagnostycznej tego typu zaburzeń. Pacjentów z rozpoznanym niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) typu II należy poinformować o zwiększonym ryzyku rabdomiolizy w trakcie leczenia kwasem walproinowym. Inne środki ostrożności. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania walproinianu i karbapenemów. Podczas leczenia walproinianem należy unikać spożywania alkoholu. Nie należy stosować leku w profilaktyce migreny. U niektórych pacjentów, zamiast poprawy, może dojść do odwracalnego zwiększenia częstości i nasilenia drgawek (w tym stanu epileptycznego) lub pojawienia się nowych rodzajów drgawek podczas stosowania walproinianu. W razie nasilonych drgawek, należy zalecić pacjentom natychmiastowe poinformowanie swojego lekarza. Pacjenci z istniejącym wcześniej uszkodzeniem szpiku kostnego powinni być uważnie monitorowani. Chociaż podczas stosowania produktów leczniczych zawierających kwas walproinowy choroby układu immunologicznego występowały rzadko, to u pacjentów chorujących na toczeń rumieniowaty układowy takie leki można zastosować tylko po dokładnym rozważeniu korzyści wobec ryzyka. U pacjentów z niewydolnością nerek i hipoproteinemią należy monitorować poziom wzrostu stężenia wolnego kwasu walproinowego w surowicy i odpowiednio zmniejszyć dawkę. U pacjentów poddawanych hemodializie może być konieczne zwiększenie dawki. Walproinian podlega dializie. Ponieważ samo tylko monitorowanie stężenia w osoczu może być mylące, należy dostosować dawkę zgodnie z obrazem klinicznym pacjenta. Należy wziąć pod uwagę, że na początku leczenia kwasem walproinowym może wystąpić przejściowy wzrost aktywności aminotransferaz, czemu nie towarzyszą objawy kliniczne. W takim przypadku zalecane są dalsze badania laboratoryjne (w tym INR). W rzadkich przypadkach mogą występować niegroźne, zwykle przemijające nudności, czasami z wymiotami i utratą apetytu, ale takie objawy ustępują samoistnie lub po zmniejszeniu dawki. Należy zbadać stan układu krzepnięcia (w tym morfologię krwi z liczbą trombocytów, czas krwawienia i parametry krzepnięcia) przed przeprowadzeniem zabiegu chirurgicznego oraz w razie obrażeń lub spontanicznego krwawienia. Jeśli równocześnie pacjent przyjmuje leki będące antagonistami witaminy K, zaleca się ścisłe monitorowanie wartości INR. Należy ostrzec pacjentów o możliwości zwiększenia masy ciała na początku leczenia. Należy przyjąć odpowiednie strategie kontroli masy ciała. Jeśli wystąpią niezależne od dawki objawy niepożądane, zaleca się przerwanie stosowania leku. Dzieci. U dzieci w wieku poniżej 3 lat zalecana jest monoterapia walproinianem. U tych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć możliwe korzyści wobec ryzyka związanego z uszkodzeniem wątroby lub zapaleniem trzustki. Ze względu na ryzyko uszkodzenia wątroby u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie należy równocześnie stosować salicylanów. Substancje pomocnicze. Lek zawiera lecytynę sojową - nie powinien być stosowany u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję. 1 tabl. 300 mg zawiera 42 mg sodu, co odpowiada 2,1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. 1 tabl. 500 mg zawiera 69 mg sodu, co odpowiada 3,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.