Absenor 300 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

1 tabl. o przedłużonym uwalnianiu zawiera 300 mg lub 500 mg walproinianu sodu. Preparat zawiera sód i lecytynę sojową.

Lek przeciwpadaczkowy o strukturze innej, niż pozostałe leki przeciwdrgawkowe. Uważa się, że mechanizm działania kwasu walproinowego polega na wzmocnieniu hamowania za pośrednictwem neuroprzekaźnika GABA poprzez presynaptyczny wpływ na metabolizm GABA i (lub) bezpośredni wpływ postsynaptyczny na kanały jonowe błony neuronalnej. Po podaniu doustnym walproinian sodu i jego sól sodowa przekształcane są w żołądku i jelicie cienkim do kwasu walproinowego, który ulega szybkiemu i prawie całkowitemu wchłonięciu. Biodostępność leku wynosi 90-100%. Po podaniu pojedynczej dawki leku C_max osiągane jest po 8,6 (±2 h). Pokarm może zwiększać szybkość, lecz nie stopień wchłaniania. Stopień wiązania walproinianu sodu z białkami osocza (głównie albuminami) wynosi ok. 90-95%. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi ok. 10% stężenia leku w surowicy, jednak istnieją znaczne różnice międzyosobnicze. Walproinian sodu jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie przed wydaleniem z moczem. Głównym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem glukuronowym. T_0,5 w osoczu u zdrowych ochotników wynosi 17,26 (± 1,72 h), a u pacjentów przyjmujących leki indukujące enzymy T_0,5 wynosi 4-9 h.

Leczenie: uogólnionych napadów padaczkowych w postaci napadów nieświadomości, napadów mioklonicznych i napadów toniczno-klonicznych; napadów ogniskowych i napadów wtórnie uogólnionych. Leczenie skojarzone innych rodzajów napadów padaczkowych, takich jak napady ogniskowe z objawami prostymi i złożonymi, a także napady ogniskowe z wtórnym uogólnieniem, gdy te rodzaje napadów nie reagują na zwykle stosowane leczenie przeciwpadaczkowe. Leczenie epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej, w przypadku gdy lit jest przeciwwskazany lub źle tolerowany. Kontynuację leczenia walproinianem po epizodzie manii można rozważać u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź kliniczną na leczenie walproinianem ostrej fazy manii. Uwagi. W przypadku zmiany z wcześniej stosowanej postaci farmaceutycznej preparatu (nie o przedłużonym uwalnianiu) na lek Absenor, należy zapewnić utrzymanie odpowiedniego stężenia kwasu walproinowego w surowicy. U małych dzieci leczenie preparatami zawierającymi walproinian może być terapią pierwszego wyboru jedynie w wyjątkowych przypadkach. Lek można stosować wyłącznie z zachowaniem szczególnej ostrożności po starannym rozważeniu korzyści i ryzyka, najlepiej w monoterapii.

Nadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne lub soję, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Choroba wątroby w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym, jak również widoczna ciężka niewydolność wątroby lub trzustki. Zaburzenia czynności wątroby u rodzeństwa zakończone zgonem podczas leczenia kwasem walproinowym. Porfiria wątrobowa. Zaburzenia krzepliwości krwi. Zaburzenia mitochondrialne wywołane mutacjami genu jądrowego kodującego enzym mitochondrialny – polimerazę γ (POLG), np. zespół Alpersa-Huttenlochera, oraz dzieci w wieku poniżej 2 lat z podejrzeniem zaburzeń związanych z POLG. Rozpoznane zaburzenia cyklu mocznikowego. Leczenie padaczki: ciąża, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia; u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży. Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej: ciąża; u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży.

Leczenie padaczki: stosowanie walproinianu jest przeciwwskazane w czasie ciąży, chyba że nie ma innego, alternatywnego leczenia; stosowanie walproinianu jest przeciwwskazane u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży opisanego w punkcie "Środki ostrożności". Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej: stosowanie walproinianu jest przeciwwskazane w ciąży; stosowanie walproinianu jest przeciwwskazane u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży opisanego w punkcie "Środki ostrożności". Leki zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne, mogą zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu i zmniejszenia skuteczności walproinianu. Teratogenność i wpływ na rozwój po narażeniu w życiu płodowym. Zarówno monoterapia, jak i politerapia walproinianem podczas ciąży są często związane z nieprawidłowościami występującymi u dziecka. Dostępne dane wskazują na zwiększone ryzyko występowania ciężkich wad wrodzonych i zaburzeń neurorozwojowych zarówno w monoterapii i terapii wielolekowej, zawierającej walproinian, w stosunku do populacji nienarażonej na walproinian. Wykazano, że walproinian przenika przez barierę łożyskową zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. Metaanaliza badań wykazała wrodzone wady rozwojowe u ok. 11% dzieci kobiet z padaczką, stosujących monoterapię walproinianem w czasie ciąży. Oznacza to większe ryzyko ciężkich wad rozwojowych niż w populacji ogólnej (ok. 2-3%). U dzieci narażonych w okresie życia płodowego na wielolekową terapię przeciwpadaczkową zawierającą walproinian, ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych jest większe niż u dzieci narażonych na wielolekową terapię przeciwpadaczkową niezawierającą walproinianu. Ryzyko jest zależne od dawki w monoterapii walproinianem, a dostępne dane wskazują, że ryzyko jest także zależne od dawki w terapii wielolekowej, zawierającej walproinian. Nie udało się jednak ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko to nie występuje. Dostępne dane wskazują na zwiększoną częstość występowania łagodnych i ciężkich wad rozwojowych. Do najczęstszych ich rodzajów należą wady cewy nerwowej, dysmorfizm twarzy, rozszczep wargi i podniebienia, kraniostenoza, wady serca, nerek i układu moczowo-płciowego, wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej) i wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu. Narażenie w życiu płodowym na walproinian może również powodować zaburzenia słuchu lub głuchotę z powodu wad rozwojowych ucha i (lub) nosa (efekt wtórny) i (lub) bezpośredniego działania toksycznego na słuch. Opisano przypadki zarówno głuchoty jednostronnej, jak i obustronnej lub zaburzeń słuchu. Nie we wszystkich zgłaszanych przypadkach informowano o efektach tych zaburzeń, tam gdzie je przedstawiono w większości przypadków nie nastąpił powrót do zdrowia. Narażenie w życiu płodowym na działanie walproinianu może powodować wady rozwojowe oka [w tym szczelina oka (colobomy), małoocze], występujące razem z innymi wadami wrodzonymi. Wymienione wady rozwojowe oka mogą wpływać na widzenie. Narażenie na walproinian w życiu płodowym może mieć niepożądane działanie na psychiczny i fizyczny rozwój dziecka. Ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (w tym autyzmu) wydaje się zależne od dawki, gdy walproinian jest stosowany w monoterapii, ale na podstawie dostępnych danych nie można ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje. W przypadku stosowania walproinianu w czasie ciąży w terapii wielolekowej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u potomstwa było również istotnie zwiększone w porównaniu z dziećmi z populacji ogólnej lub urodzonymi przez matki z nieleczoną padaczką. Niepewny jest także dokładny ciążowy okres zagrożenia tymi skutkami i nie można wykluczyć ryzyka przez cały okres ciąży. Badania dzieci przedszkolnych, które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian stosowany w monoterapii, wykazały u maksymalnie 30-40% z nich opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju, takie jak późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia, mniejsze zdolności intelektualne, słabe zdolności językowe (mówienie i rozumienie) oraz problemy z pamięcią. Iloraz inteligencji (IQ) mierzony u dzieci w wieku szkolnym (6 lat), które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian, był średnio 7-10 punktów mniejszy niż u dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Chociaż nie można wykluczyć roli czynników wikłających, istnieją dowody, że u dzieci narażonych na walproinian ryzyko upośledzenia intelektualnego może być niezależne od IQ matki. Dane dotyczące długoterminowych wyników są ograniczone. U dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym istnieje zwiększone w stosunku do populacji nienarażonej w badaniu ryzyko zaburzeń autystycznych (ok. 3-krotne) oraz autyzmu dziecięcego (ok. 5-krotne). Dzieci narażone na walproinian w życiu płodowym mają zwiększone, w stosunku do populacji nienarażonej w badaniu, ryzyko rozwoju zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) (ok. 1,5-krotne). Jeśli kobieta planuje ciążę w przypadku wskazania padaczka, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie. Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka stosowania walproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby wspierać ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny. Jeśli kobieta planuje ciążę w przypadku wskazania choroba afektywna dwubiegunowa, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, a leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba - zamienione na alternatywne przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji. Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi zostać natychmiast skierowana do specjalisty, aby rozważyć alternatywne możliwości leczenia. W czasie ciąży, toniczno-kloniczne napady padaczkowe matki i stany padaczkowe z niedotlenieniem mogą nieść ze sobą szczególne ryzyko śmierci dla matki i nienarodzonego dziecka. Jeśli, pomimo znanych zagrożeń wynikających ze stosowania walproinianu w ciąży i po dokładnym rozważeniu alternatywnego leczenia, w wyjątkowych okolicznościach kobieta w ciąży musi otrzymać walproinian w leczeniu epilepsji, zaleca się, aby: stosować najniższą skuteczną dawkę, a dawkę dobową walproinianu podzielić na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia. Korzystniejsze może być zastosowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu, gdyż pozwala to uniknąć wystąpienia wysokich stężeń walproinianu w osoczu. Wszystkie pacjentki w ciąży stosujące walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w teratologii, aby ocenić i uzyskać poradę dotyczącą narażonej ciąży. Należy wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny, w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia wad cewy nerwowej lub innych wad. Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży. Jednakże dostępne dowody nie wskazują, by zapobiegało to wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian. Należy regularnie monitorować stężenie kwasu walproinowego w surowicy, ponieważ podczas ciąży może ulegać ono wyraźnym zmianom dla tej samej dawki. Po w miarę stabilnym stężeniu wolnego kwasu walproinowego w I i II trymestrze ciąży, obserwowano 3-krotne zwiększenie stężenia w III trymestrze, które utrzymywało się do porodu. Ryzyko u noworodka. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. Zespół krwotoczny jest związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i (lub) ze spadkiem innych czynników krzepnięcia. Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Jednakże, zespół ten trzeba odróżnić od zmniejszenia czynników witaminy K, indukowanego fenobarbitalem oraz induktorami enzymatycznymi. Z tych względów należy oznaczyć u noworodków liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu w osoczu, wykonać testy krzepnięcia i oznaczyć czynniki krzepnięcia krwi. Zgłaszano przypadki hipoglikemii u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w III trymestrze ciąży. Zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. Objawy odstawienia (takie jak, w szczególności, pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, drżączka, hiperkinezja, zaburzenia napięcia mięśniowego, drżenia, drgawki oraz zaburzenia odżywiania) mogą wystąpić u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w III trymestrze ciąży. Mężczyźni i możliwe ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w ciągu 3 mies. przed poczęciem. Retrospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone w 3 krajach skandynawskich wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci (w wieku od 0 do 11 lat), których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w ciągu 3 mies. przed poczęciem, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem w monoterapii, ze zbiorczym skorygowanym współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 1,50. Skorygowane skumulowane ryzyko NDD wahało się od 4,0% do 5,6% w grupie otrzymującej walproinian w porównaniu z 2,3% do 3,2% w złożonej grupie otrzymującej lamotryginę z lewetyracetamem. Badanie nie było wystarczająco duże, aby ocenić powiązania z określonymi podtypami NDD, i ograniczenia badaniaobejmowały potencjalnie zakłócający wpływ wskazań i różnic w czasie obserwacji między narażonymi grupami. Średni czas obserwacji dzieci w grupie walproinianu wynosił od 5,0 do 9,2 lat w porównaniu do 4,8 do 6,6 lat w grupie lamotryginy z lewetyracetamem. Ogólnie możliwe jest zwiększone ryzyko NDD u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w okresie 3 mies. przed poczęciem, jednak przyczynowa rola walproinianu nie została potwierdzona. Ponadto w badaniu nie oceniano ryzyka NDD u dzieci mężczyzn, którzy przerwali leczenie walproinianem na ponad 3 mies. przed poczęciem (tj. była możliwa nowa spermatogeneza bez narażenia na walproinian). W ramach środków ostrożności, lekarze przepisujący lek powinni poinformować leczonych mężczyzn o tym możliwym ryzyku i omówić z nimi konieczność rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez 3 mies. po zaprzestaniu leczenia. Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 mies. po jego zakończeniu. Lekarz przepisujący lek powinien regularnie kontrolować pacjentów płci męskiej leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian jest najodpowiedniejszą metodą leczenia danego pacjenta. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić z pacjentem odpowiednie alternatywne możliwości leczenia. Należy ocenić indywidualną sytuację każdego pacjenta. Zaleca się, aby w razie potrzeby zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Karmienie piersią. Walproinian przenika do mleka ludzkiego w zakresie od 1% do 10% stężenia w surowicy. U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez leczące się matki wykazano zaburzenia hematologiczne. Należy zdecydować o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia walproinianem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki. Płodność. U kobiet stosujących walproinian zgłaszano brak miesiączki, policystyczne jajniki i podwyższone stężenie testosteronu. Przyjmowanie walproinianu może również zaburzać płodność u mężczyzn. Zaburzenia płodności w niektórych przypadkach są przemijające po co najmniej 3 mies. od zaprzestania leczenia. Ograniczona liczba opisanych przypadków wskazuje, że znaczące zmniejszenie dawki może pozytywnie wpłynąć na płodność. Jednakże w niektórych innych przypadkach odwracalność niepłodności męskiej była nieznana.

Doustnie. Stosowanie tabl. o przedłużonym uwalnianiu pozwala na uniknięcie wystąpienia szczytowych stężeń kwasu walproinowego i zapewnia utrzymanie bardziej stabilnego stężenia substancji czynnej we krwi przez całą dobę. Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Dorośli. Dawkę dobową powinien ustalić i sprawdzać indywidualnie lekarz prowadzący. Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 750 mg. Ponadto, w badaniach klinicznych uzyskano zadowalający profil bezpieczeństwa po zastosowaniu dawki początkowej wynoszącej 20 mg/kg mc. Postacie leku o przedłużonym uwalnianiu można podawać raz lub 2 razy na dobę. Dawkę należy zwiększać tak szybko, jak to możliwe, do uzyskania najmniejszego stężenia terapeutycznego, zapewniającego pożądany efekt kliniczny. Aby ustalić najmniejszą skuteczną dawkę dla konkretnego pacjenta, dawkę dobową należy dostosować do odpowiedzi klinicznej. Średnia dawka dobowa wynosi zazwyczaj 1000-2000 mg. Pacjenci otrzymujący dawki dobowe przekraczające 45 mg/kg mc. powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją. Kontynuację leczenia epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej należy dostosowywać indywidualnie, tak aby pacjent przyjmował najmniejszą skuteczną dawkę. Dzieci i młodzież. Nie ustalono skuteczności walproinianu sodu w leczeniu epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Padaczka. Dawkę powinien ustalić i sprawdzać indywidualnie lekarz prowadzący (specjalista), aby uzyskać stan bez napadów padaczkowych z użyciem minimalnej dawki, zwłaszcza w okresie ciąży. Dawkę dobową leku należy ustalić na podstawie wieku i masy ciała. Nie ustalono istnienia ścisłego związku pomiędzy dawką dobową, stężeniem leku w surowicy i skutecznością terapeutyczną. Z tego względu, podstawą ustalenia optymalnego dawkowania powinna być skuteczność kliniczna. W przypadku niedostatecznej kontroli napadów padaczkowych lub podejrzenia wystąpienia działań niepożądanych, oprócz monitorowania klinicznego, można rozważyć oznaczenie stężenia kwasu walproinowego w osoczu. Skuteczne stężenie terapeutyczne wynosi zwykle 40-100 mg/l (300-700 μmol/l). Zaleca się stopniowe zwiększanie (zmniejszanie) dawki, aż do osiągnięcia optymalnej, skutecznej dawki. U większości pacjentów leczonych lekiem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu zmiany na leczenie postacią farmaceutyczną o przedł. uwalnianiu można dokonać natychmiast lub w ciągu kilku dni. W takim przypadku należy zachować wielkość wcześniej stosowanej dawki. Zmniejszenie dawki jest możliwe po zmniejszeniu napadów padaczkowych. Monoterapia. Dawka początkowa wynosi zazwyczaj 5-10 mg /kg mc. Następnie dawkę dobową zwiększa się stopniowo co 4 do 7 dni o ok. 5 mg/kg mc., aż do osiągnięcia dawki zapewniającej kontrolę napadów padaczkowych. W niektórych przypadkach pełny efekt obserwuje się dopiero po 4-6 tyg. leczenia. Dlatego nie należy zbyt wcześnie zwiększać dawki dobowej powyżej średnich poziomów. Średnia dawka dobowa (podczas długotrwałego leczenia): dorośli i pacjenci w podeszłym wieku - 20 mg/kg mc.; młodzież - 25 mg/kg mc.; dzieci -30 mg/kg mc. Zaleca się następujące dawki dobowe: dorośli, mc. powyżej 60 kg - 1200-2100 mg/dobę; młodzież w wieku od 14 lat, mc. 40-60 kg - 1000-1500 mg/dobę; dzieci 7-14 lat, mc. 25-40 kg - 750-1200 mg/dobę; dzieci 3-6 lat, mc. 15-25 kg - 450-750 mg/dobę; dzieci 1-3 lat, mc. 10-15 kg - 300-450 mg/dobę; dzieci 6-12 miesięcy, mc. 7,5-10 kg - 150-300 mg/dobę; dzieci 3-6 miesięcy, mc. 5,5-7,5 kg - 150 mg/dobę. U dzieci w wieku do 3 lat najlepiej stosować dostępne postacie farmaceutyczne o mniejszej zawartości substancji czynnej (np. roztwór). Dla dzieci w wieku do 6 lat najlepsze są postacie farmaceutyczne o mniejszej zawartości substancji czynnej (np. roztwór lub tabl. 150 mg). Dawkę dobową można stosować w 1 lub 2 pojedynczych dawkach podzielonych. Leczenie skojarzone. Jeśli preparat jest podawany w skojarzeniu z wcześniej stosowanymi lekami lub zamiast nich, należy niezwłocznie zmniejszyć dawkę poprzednio stosowanego leku przeciwpadaczkowego, zwłaszcza fenobarbitalu. Jeżeli poprzednio stosowany lek ma być odstawiony, należy tego dokonać stopniowo. Inne leki przeciwpadaczkowe przyspieszają eliminację kwasu walproinowego. W przypadku przerwania stosowania tych leków, stężenie kwasu walproinowego we krwi będzie się powoli zwiększać, dlatego należy kontrolować stężenie kwasu walproinowego w surowicy przez ok. 4-6 tyg. po zakończeniu leczenia skojarzonego. W razie potrzeby, należy zmniejszyć dawkę dobową leku. Stężenie w surowicy (oznaczone przed podaniem pierwszej dawki dobowej) nie powinno przekraczać 100 mg kwasu walproinowego/l. Czas trwania leczenia. Leczenie przeciwpadaczkowe i leczenie epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej jest zwykle długotrwałe. W każdym indywidualnym przypadku, decyzja o czasie trwania i przerwaniu leczenia należy do lekarza specjalisty. Zazwyczaj w przypadku padaczki, zmniejszenie dawki i przerwanie leczenia można rozważyć po raz pierwszy po 2 lub 3 latach bez występowania napadów padaczkowych. Przerwanie leczenia powinno odbywać się poprzez stopniowe zmniejszanie dawki w ciągu 1 do 2 lat, w którym to okresie wyniki EEG nie powinny się pogorszyć. Zmniejszając dawkę u dzieci można uwzględnić wzrost dawki (na kg mc.). Doświadczenie dotyczące długotrwałego stosowania walproinianu sodu jest ograniczone, zwłaszcza u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Młodzież płci żeńskiej oraz kobiety w wieku rozrodczym. Leczenie walproinianem musi być wprowadzone i nadzorowane przez lekarza specjalizującego się w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Walproinianu nie należy stosować u młodzieży płci żeńskiej i kobiet w wieku rozrodczym, chyba że inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie są tolerowane. Walproinian jest przepisywany i wydawany zgodnie z programem zapobiegania ciąży podczas stosowania walproinianu. Walproinian najlepiej przepisywać w monoterapii oraz w najmniejszej skutecznej dawce i, jeśli to możliwe, w postaci o przedł. uwalnianiu. Dawkę dobową należy podzielić na co najmniej 2 dawki pojedyncze. Mężczyźni. Zaleca się, aby stosowanie leku było rozpoczynane i nadzorowane przez specjalistę doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku farmakokinetyka walproinianu może być zmieniona. Dawkę należy ustalić na podstawie kontroli napadów drgawkowych. U pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczne zmniejszenie dawki leku, a u pacjentów poddawanych hemodializie - zwiększenie dawki. Walproinian sodu podlega hemodializie. Dawkowanie należy zmodyfikować na podstawie obserwacji klinicznej pacjenta. U pacjentów z hipoproteinemią należy mieć na uwadze możliwość zwiększenia stężenia wolnego kwasu walproinowego w surowicy i, w razie potrzeby, zmniejszyć dawkę. Dawkę należy dostosować na podstawie obrazu klinicznego, gdyż samo tylko monitorowanie stężenia w osoczu może być mylące. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym, jak również z widoczną ciężką niewydolnością wątroby lub trzustki. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, popijając dużą ilością płynu (np. szklanką wody). Tabletek nie wolno rozgryzać ani kruszyć. Jeżeli na początku lub w trakcie leczenia wystąpi podrażnienie układu pokarmowego, tabletki należy przyjmować podczas lub po posiłku.

Uszkodzenie wątroby i (lub) trzustki. Niezbyt często stwierdzano ciężkie uszkodzenie wątroby, rzadko uszkodzenie trzustki. Najczęściej dotyczyło to niemowląt i dzieci w wieku poniżej 3 lat z ciężkimi napadami padaczkowymi. Ryzyko uszkodzenia wątroby lub trzustki zwiększa się, zwłaszcza w przypadku wielolekowej terapii przeciwpadaczkowej oraz u osób z uszkodzeniem mózgu, upośledzeniem umysłowym i (lub) wrodzoną chorobą metaboliczną lub zwyrodnieniową. U tych pacjentów kwas walproinowy należy stosować w monoterapii ze szczególną ostrożnością. W większości przypadków uszkodzenie wątroby występuje w pierwszych 6 mies. leczenia, najczęściej pomiędzy tygodniem 2. i 12. U dzieci w wieku powyżej 3 lat, a zwłaszcza powyżej 10 lat, częstość występowania choroby znacznie się zmniejsza. Skutki tych chorób mogą być śmiertelne. Jednoczesne występowanie zapalenia wątroby i zapalenia trzustki zwiększa ryzyko zgonu. Poważne lub śmiertelne uszkodzenia wątroby i (lub) trzustki mogą poprzedzać nieswoiste objawy, które zwykle występują nagle, takie jak nawrót lub zwiększona częstość lub nasilenie napadów padaczkowych, zaburzenia świadomości z dezorientacją, niepokój ruchowy, zaburzenia ruchowe, niepokój fizyczny i osłabienie, utrata apetytu, awersja do zwykłych pokarmów, niechęć do kwasu walproinowego, nudności, wymioty, dolegliwości w górnej części przewodu pokarmowego, ospałość, senność, zwłaszcza w związku z uszkodzeniem wątroby, wyraźnie częstsze występowanie krwiaków, krwotoków z nosa oraz miejscowych lub uogólnionych obrzęków. Pacjentów, zwłaszcza niemowlęta i małe dzieci, należy ściśle monitorować pod kątem tych objawów. Jeśli powyższe zaburzenia nie ustępują lub są poważne, oprócz dokładnego badania lekarskiego należy przeprowadzić odpowiednie badania laboratoryjne. Nie we wszystkich przypadkach morfologia krwi wykaże jednak istotne zmiany liczby krwinek, co oznacza że lekarz prowadzący nie powinien polegać jedynie na wynikach analizy krwi. Szczególnie na początku leczenia stężenia enzymów wątrobowych mogą być przejściowo zwiększone w pojedynczych przypadkach, niezależnie od zaburzeń czynności wątroby. Dlatego dla postawienia diagnozy ważny jest zawsze zarówno wywiad lekarski, jak i kliniczny stan pacjenta. W przypadku jednoczesnego przyjmowania salicylanów należy, jako środek ostrożności, przerwać stosowanie salicylanów, ponieważ wykorzystują one ten sam szlak metaboliczny, co kwas walproinowy. Przed rozpoczęciem leczenia należy zebrać szczegółowy wywiad lekarski ze szczególnym uwzględnieniem zaburzeń metabolicznych, hepatopatii, chorób trzustki oraz zaburzeń krzepliwości krwi u pacjenta i w jego rodzinie, a także przeprowadzić badania kliniczne i biochemiczne badania laboratoryjne (np. czas kefalinowy (PTT), fibrynogen, czynniki krzepnięcia krwi, INR, białko całkowite, morfologia krwi, w tym liczba trombocytów, stężenie bilirubiny, aktywność AspAT, AlAT, GGT, lipazy, alfa-amylazy oraz stężenie glukozy we krwi). 4 tyg. po rozpoczęciu leczenia należy przeprowadzić kontrolne biochemiczne badania laboratoryjne w celu określenia parametrów krzepliwości, takich jak INR i PTT, a także aktywności AspAT, AlAT, stężenia bilirubiny i aktywności amylazy. U dzieci bez objawów klinicznych, podczas co drugiego badania lekarskiego oprócz badania czynników krzepliwości należy również zbadać morfologię krwi w tym liczbę trombocytów, aktywność AspAT i AlAT. U pacjentów bez objawów klinicznych, ale z patologicznie podwyższonymi wynikami badań po 4 tyg. leczenia, należy wykonać 3 kolejne badania kontrolne w odstępach 2-tyg., a następnie raz na miesiąc do 6. miesiąca leczenia. U nastolatków (ok. 15 lat i starszych) i dorosłych zaleca się comiesięczne kontrolowanie wyników badań klinicznych i parametrów laboratoryjnych w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia i zawsze przed rozpoczęciem terapii. Jeśli 12-miesięczna terapia nie wykazuje nieprawidłowości, wystarczy wykonywać lekarskie badania kontrolne 2-3 razy w ciągu roku. Należy poinformować rodziców o możliwych objawach uszkodzenia wątroby i (lub) trzustki i poprosić o niezwłoczne poinformowanie lekarza prowadzącego o zaobserwowanych nieprawidłowościach klinicznych, niezależnie od powyższego harmonogramu monitoringu. Należy rozważyć natychmiastowe przerwanie leczenia w przypadkach: trudnych do wyjaśnienia zaburzeń stanu ogólnego pacjenta; klinicznych objawów ze strony wątroby lub trzustki lub skłonności do krwawienia; 2-3-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych z objawami lub bez objawów klinicznych (należy uwzględnić indukcję enzymów przez możliwe jednoczesne stosowanie innych leków); niewielkiego (1,5-2-krotnego) zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych przy jednoczesnym występowaniu ostrej infekcji z gorączką; wyraźnego zaburzenia krzepliwości. Program zapobiegania ciąży. Walproinian wykazuje wysoki potencjał teratogenny i u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym istnieje duże ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych i zaburzeń neurorozwojowych. Lek jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach: leczenie padaczki - w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia, u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży; leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej - w ciąży, u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży. Warunki programu zapobiegania ciąży. Lekarz przepisujący musi zapewnić, że: w każdym przypadku oceniono indywidualne okoliczności, przedyskutowano je z pacjentką, aby zagwarantować jej zaangażowanie, omówiono możliwości terapeutyczne i upewniono się, że pacjentka zrozumiała ryzyko oraz poznała środki potrzebne do minimalizacji tego ryzyka; u każdej pacjentki oceniono możliwość zajścia w ciążę; pacjentka zrozumiała i potwierdziła znajomość ryzyka wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym skalę tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym; pacjentka rozumie potrzebę przeprowadzenia testów ciążowych przed rozpoczęciem leczenia oraz, jeśli istnieje taka potrzeba, również podczas leczenia; pacjentka została poinstruowana odnośnie antykoncepcji, a także jest w stanie przestrzegać stosowania skutecznej antykoncepcji bez jej przerywania przez cały czas trwania leczenia walproinianem; pacjentka rozumie potrzebę regularnej (przynajmniej raz w roku) kontroli leczenia u specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej; pacjentka rozumie potrzebę konsultacji z lekarzem prowadzącym, gdy tylko poweźmie zamiar zajścia w ciążę, aby w odpowiednim czasie przedyskutować zmianę na alternatywne leczenie przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji; pacjentka rozumie potrzebę niezwłocznej konsultacji z lekarzem prowadzącym w przypadku ciąży; pacjentka otrzymała poradnik dla pacjentki; pacjentka potwierdziła, że zrozumiała zagrożenia oraz poznała niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem walproinianu (formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem). Warunki te dotyczą również kobiet, które obecnie nie są aktywne seksualnie, chyba że lekarz przepisujący uzna, że istnieją istotne powody wskazujące, że nie ma ryzyka ciąży. Dzieci i młodzież płci żeńskiej. Lekarze przepisujący muszą zapewnić, aby rodzice/opiekunowie dziewczynek zrozumieli potrzebę kontaktu ze specjalistą, gdy u dziewczynki stosującej walproinian wystąpi menstruacja. Lekarz przepisujący musi zapewnić, aby rodzice/opiekunowie dziewczynek, u których wystąpiła menstruacja, uzyskali wyczerpujące informacje o ryzyku wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeniach neurorozwojowych, w tym o skali tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym. U pacjentek, u których wystąpiła menstruacja, lekarz przepisujący musi ponownie corocznie oceniać potrzebę terapii walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Jeśli walproinian jest jedyną odpowiednią terapią, należy omówić potrzebę stosowania skutecznej antykoncepcji oraz wszystkie inne warunki programu zapobiegania ciąży. Specjalista powinien dołożyć wszelkich starań, aby u dziewczynek przed osiągnięciem dojrzałości zamienić leczenie na alternatywne. Test ciążowy. Przed rozpoczęciem leczenia walproinianem należy wykluczyć u pacjentki ciążę. Leczenia walproinianem nie wolno rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym bez uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego (osoczowy test ciążowy), potwierdzonego przez pracownika służby zdrowia, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie w czasie ciąży. Zapobieganie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym, którym przepisano walproinian, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, bez przerwy przez cały okres leczenia walproinianem. Pacjentki te muszą otrzymać wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży i, jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji, powinny otrzymać poradę antykoncepcyjną. Należy zastosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (najlepiej w formie niezależnej od użytkownika, takiej jak wkładka wewnątrzmaciczna lub implant) lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji, w tym metodę barierową. Wybierając metodę antykoncepcji, w każdym przypadku należy przedyskutować z pacjentką indywidualne okoliczności, aby zagwarantować jej zaangażowanie i stosowanie się do wybranych metod. Nawet jeśli pacjentka nie miesiączkuje, musi przestrzegać wszystkich porad dotyczących skutecznej antykoncepcji. Leki zawierające estrogen. Jednoczesne stosowanie leków zawierających estrogen, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen, może zmniejszać skuteczność walproinianu. Specjalista przepisujący lek powinien obserwować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów padaczkowych lub monitorowanie nastrojów) podczas rozpoczynania lub przerywania leczenia lekami zawierającymi estrogen. Natomiast, walproinian nie zmniejsza skuteczności antykoncepcji hormonalnej. Coroczne kontrole leczenia wykonywane przez specjalistę. Specjalista powinien przynajmniej raz w roku ocenić, czy walproinian jest najbardziej odpowiednim leczeniem dla pacjentki. Specjalista powinien omówić formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem, podczas rozpoczynania leczenia i podczas corocznej kontroli oraz zapewnić, by pacjentka zrozumiała jego treść. Planowanie ciąży. W przypadku wskazania: padaczka, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki, musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby zamienić leczenie na inne odpowiednie leczenie przed poczęciem i przed przerwaniem antykoncepcji. Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka stosowania walproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby wspierać ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny. W przypadku wskazania: choroba afektywna dwubiegunowa, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, a leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba - zmienione na alternatywne przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji. W razie ciąży. Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi natychmiast udać się do specjalisty, aby ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości. Pacjentki w ciąży narażone na walproinian, oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w teratologii po ocenę i poradę dotyczącą narażonej ciąży. Farmaceuta musi upewnić się, że: przy każdym wydaniu walproinianu pacjentka otrzymuje kartę pacjentki, której zawartość rozumie; pacjentki zostały pouczone o nieprzerywaniu leczenia walproinianem oraz o niezwłocznym kontakcie z lekarzem w razie planowanej lub podejrzewanej ciąży. Materiały edukacyjne. Aby pomóc pracownikom służby zdrowia i pacjentkom w unikaniu narażenia na walproinian podczas ciąży. Podmiot Odpowiedzialny dostarczy materiały edukacyjne podkreślające ostrzeżenia i dostarczające wskazówki dotyczące stosowania walproinianu u kobiet w wieku rozrodczym oraz szczegóły programu zapobiegania ciąży. Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym stosującym walproinian należy zapewnić poradnik dla pacjentki oraz kartę pacjentki. Formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem należy wypełnić w momencie rozpoczęcia leczenia oraz podczas każdej corocznej kontroli leczenia walproinianem przez specjalistę. Stosowanie u pacjentów płci męskiej. Retrospektywne badanie obserwacyjne wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w ciągu 3 mies. przed poczęciem, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem. W ramach środków ostrożności, lekarze przepisujący lek powinni poinformować leczonych mężczyzn o tym możliwym ryzyku i omówić potrzebę rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez co najmniej 3 mies. po zaprzestaniu leczenia. Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 mies. po jego zakończeniu. Lekarz przepisujący lek powinien regularnie kontrolować mężczyzn leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian pozostaje najodpowiedniejszą metodą leczenia dla danego pacjenta. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić z pacjentem odpowiednie alternatywne możliwości leczenia. Należy ocenić indywidualną sytuację każdego pacjenta. Zaleca się, aby w razie konieczności zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Dostępne są materiały edukacyjne dla fachowych pracowników opieki zdrowotnej i pacjentów płci męskiej. Pacjentom płci męskiej stosującym walproinian należy przekazać poradnik dla pacjenta. Myśli i zachowania samobójcze. Ze względu na ryzyko wystąpienia myśli i zachowań samobójczych należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych, i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza. Zaburzenia metaboliczne. Stężenie amoniaku w surowicy może wzrosnąć (hiperamonemia) podczas leczenia kwasem walproinowym. Należy zatem określić stężenie amoniaku i kwasu walproinowego we krwi w razie wystąpienia takich objawów jak apatia, senność, wymioty, niedociśnienie tętnicze lub zwiększona częstość napadów padaczkowych. W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę leku. Jeśli podejrzewa się obecność zaburzeń enzymatycznych cyklu mocznikowego, należy jeszcze przed rozpoczęciem terapii kwasem walproinowym starannie wyjaśnić możliwość zaburzeń metabolicznych, aby uniknąć wystąpienia hiperamonemii. Choroba mitochondrialna. Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych wywoływanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także genu jądrowego kodującego POLG. W szczególności częściej zgłaszano wywołane stosowaniem walproinianu - ostrą niewydolność wątroby i zgony związane z zaburzeniami czynności wątroby - u pacjentów z dziedzicznym zespołem neurometabolicznym wywołanym mutacjami genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG), np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera. Występowanie zaburzeń związanych z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym lub obecnie stwierdzono objawy tych zaburzeń, w tym m.in. niewyjaśniona encefalopatia, lekooporna padaczka (ogniskowa, miokloniczna), stan padaczkowy, opóźnienia w rozwoju, regresja czynności psychoruchowych, neuropatia aksonalna czuciowo-ruchowa, miopatia, ataksja móżdżkowa, oftalmoplegia lub powikłana migrena z aurą w okolicy potylicznej. Badania mutacji POLG należy prowadzić zgodnie z obowiązującą obecnie praktyką kliniczną dotyczącą oceny diagnostycznej tego typu zaburzeń. Pacjentów z rozpoznanym niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) typu II należy poinformować o zwiększonym ryzyku rabdomiolizy w trakcie leczenia kwasem walproinowym. Inne środki ostrożności. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania walproinianu i karbapenemów. Podczas leczenia walproinianem należy unikać spożywania alkoholu. Nie należy stosować leku w profilaktyce migreny. U niektórych pacjentów, zamiast poprawy, może dojść do odwracalnego zwiększenia częstości i nasilenia drgawek (w tym stanu epileptycznego) lub pojawienia się nowych rodzajów drgawek podczas stosowania walproinianu. W razie nasilonych drgawek, należy zalecić pacjentom natychmiastowe poinformowanie swojego lekarza. Pacjenci z istniejącym wcześniej uszkodzeniem szpiku kostnego powinni być uważnie monitorowani. Chociaż podczas stosowania produktów leczniczych zawierających kwas walproinowy choroby układu immunologicznego występowały rzadko, to u pacjentów chorujących na toczeń rumieniowaty układowy takie leki można zastosować tylko po dokładnym rozważeniu korzyści wobec ryzyka. U pacjentów z niewydolnością nerek i hipoproteinemią należy monitorować poziom wzrostu stężenia wolnego kwasu walproinowego w surowicy i odpowiednio zmniejszyć dawkę. U pacjentów poddawanych hemodializie może być konieczne zwiększenie dawki. Walproinian podlega dializie. Ponieważ samo tylko monitorowanie stężenia w osoczu może być mylące, należy dostosować dawkę zgodnie z obrazem klinicznym pacjenta. Należy wziąć pod uwagę, że na początku leczenia kwasem walproinowym może wystąpić przejściowy wzrost aktywności aminotransferaz, czemu nie towarzyszą objawy kliniczne. W takim przypadku zalecane są dalsze badania laboratoryjne (w tym INR). W rzadkich przypadkach mogą występować niegroźne, zwykle przemijające nudności, czasami z wymiotami i utratą apetytu, ale takie objawy ustępują samoistnie lub po zmniejszeniu dawki. Należy zbadać stan układu krzepnięcia (w tym morfologię krwi z liczbą trombocytów, czas krwawienia i parametry krzepnięcia) przed przeprowadzeniem zabiegu chirurgicznego oraz w razie obrażeń lub spontanicznego krwawienia. Jeśli równocześnie pacjent przyjmuje leki będące antagonistami witaminy K, zaleca się ścisłe monitorowanie wartości INR. Należy ostrzec pacjentów o możliwości zwiększenia masy ciała na początku leczenia. Należy przyjąć odpowiednie strategie kontroli masy ciała. Jeśli wystąpią niezależne od dawki objawy niepożądane, zaleca się przerwanie stosowania leku. Dzieci. U dzieci w wieku poniżej 3 lat zalecana jest monoterapia walproinianem. U tych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć możliwe korzyści wobec ryzyka związanego z uszkodzeniem wątroby lub zapaleniem trzustki. Ze względu na ryzyko uszkodzenia wątroby u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie należy równocześnie stosować salicylanów. Substancje pomocnicze. Lek zawiera lecytynę sojową - nie powinien być stosowany u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję. 1 tabl. 300 mg zawiera 42 mg sodu, co odpowiada 2,1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. 1 tabl. 500 mg zawiera 69 mg sodu, co odpowiada 3,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Częstość występowania działań niepożądanych została określona w następujący sposób:
Bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób
Często: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób
Niezbyt często: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób
Rzadko: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 osób
Bardzo rzadko: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 osób
Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Rzadko: zaburzenie prekursorowych komórek krwi w szpiku kostnym (zespół mielodysplastyczny,
wykazany w badaniach krwi).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: zmniejszona liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość), płytek krwi (małopłytkowość) lub
znacząco zmniejszona liczba białych krwinek (leukocytopenia).
Niezbyt często: znacząco zmniejszona liczba wszystkich komórek krwi (pancytopenia).
Rzadko: zaburzenia czynności szpiku kostnego ze zmniejszoną liczbą białych krwinek (limfopenia,
neutropenia), znacząco zmniejszoną liczbą niektórych białych krwinek (agranulocytoza), z brakiem
krwinek czerwonych (aplazja) lub powiększeniem krwinek czerwonych (makrocytoza) przy ich
prawidłowej lub zredukowanej liczbie (niedokrwistość makrocytowa). Jest to widoczne w morfologii
krwi i czasami powoduje takie objawy, jak gorączka i trudności w oddychaniu.

Zaburzenia endokrynologiczne
Niezbyt często: zwiększone stężenie hormonu zmniejszającego wydalanie moczu (zespół
niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego, SIADH), nadmierny wzrost owłosienia na
ciele u kobiet, pojawienie się cech męskich u kobiet, trądzik, łysienie typu męskiego i (lub)
zwiększone stężenie androgenów.
Rzadko: niedoczynność tarczycy, która może powodować uczucie zmęczenia lub zwiększenie masy
ciała

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: odosobnione, umiarkowane zwiększenie stężenia amoniaku we krwi (hiperamonemia)
bez zmian wyników badań czynności wątroby, ale czasami z objawami ze strony OUN, np.
problemami z równowagą i koordynacją, ospałością lub poczuciem zmniejszonej czujności, z
towarzyszącymi wymiotami (patrz także punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).
Często: zwiększenie masy ciała (czynnik ryzyka powstawania torbieli jajnika) lub zmniejszenie masy
ciała, zwiększenie apetytu lub również utrata apetytu, zmniejszenie stężenia sodu we krwi
(hiponatremia), co może powodować dezorientację.
Rzadko: otyłość.

Zaburzenia psychiczne
Często: stany splątania, omamy (widzenie, czucie lub słyszenie rzeczy, które w rzeczywistości nie
istnieją), agresja³, niepokój ruchowy³, zaburzenia uwagi³.
Niezbyt często: drażliwość, nadpobudliwość.
Rzadko: nietypowe zachowanie³, zaburzenia uczenia się³, nadaktywność psychoruchowa³.
³Te działania niepożądane były głównie obserwowane u dzieci.

Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: drżenia.
Często: zaburzenia pozapiramidowe (zaburzenia ruchowe dotyczące pracy mięśni regulowanej przez
mózg, takie jak niekontrolowane ruchy mięśni; częściowo nieodwracalne), stan stuporu⁴, senność,
napady padaczkowe (drgawki)⁴, zaburzenia pamięci, bóle głowy, mimowolne ruchy oczu (oczopląs),
zawroty głowy, mrowienie oraz odczuwanie nieistniejących wrażeń (parestezje).
Niezbyt często: śpiączka⁴, zaburzenia pracy mózgu⁴ (encefalopatia), letarg⁴, parkinsonizm ustępujący
po zaprzestaniu leczenia kwasem walproinowym, zwiększone napięcie mięśni (spastyczność),
zaburzenie koordynacji ruchowej (ataksja), np. niestabilność chodu, nasilenie napadów padaczkowych
(patrz także punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). Objawy zaburzenia pracy mózgu
(encefalopatia) obserwowano krótko po podaniu leków zawierających kwas walproinowy. Objawy te
ustępowały po odstawieniu leku. Niekiedy były one związane ze zwiększonym stężeniem amoniaku, a
także fenobarbitalu w terapii skojarzonej z fenobarbitalem.
Rzadko: podwójne widzenie, wyraźne zaburzenie sprawności umysłowej (otępienie), które jest
przemijające po przerwaniu leczenia, czasami związane z zanikiem tkanki mózgowej; niewielkie
upośledzenie sprawności umysłowej (zaburzenie poznawcze).
Rzadko zgłaszano przypadki chorób mózgu (przewlekła encefalopatia) z zaburzeniami funkcji mózgu
i sprawności psychicznej, zwłaszcza po stosowaniu większych dawek lub w skojarzeniu z innymi
lekami przeciwpadaczkowymi.
Częstość nieznana: uspokojenie.

⁴Zgłoszono przypadki stuporu i letargu przechodzące w przemijającą śpiączkę lub zaburzenia pracy
mózgu (encefalopatia). Czasem były one związane ze zwiększoną częstością występowania drgawek.
Te przypadki wystąpiły zwłaszcza podczas jednoczesnego stosowania fenobarbitalu lub topiramatu
lub po szybkim zwiększeniu dawki. Objawy ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu
leczenia.

Po długotrwałym leczeniu lekiem Absenor, zwłaszcza podawanym z fenytoiną (innym lekiem
przeciwpadaczkowym), mogą wystąpić objawy zaburzenia pracy mózgu (encefalopatia): zwiększenie
napadów drgawkowych, apatia, osłupienie, zmniejszenie napięcia mięśniowego (hipotonia
mięśniowa) oraz poważne ogólne zmiany w zapisie pracy mózgu (EEG).

Zaburzenia ucha i błędnika
Często: utrata słuchu (częściowo nieodwracalna).
Częstość nieznana: szum w uszach (dzwonienie w uszach).

Zaburzenia naczyniowe
Często: samoistne powstawanie siniaków lub krwawienie (patrz także punkty „Ostrzeżenia i środki
ostrożności” i „Ciążą, karmienie piersią i wpływ na płodność”).
Niezbyt często: zapalenie naczyń krwionośnych.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często: trudności w oddychaniu i ból z powodu zapalenia opłucnej lub gromadzenie się płynu
w jamie opłucnej (wysięk w opłucnej).

Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: nudności.
Często: wymioty, zaburzenia dziąseł (głównie przerost dziąseł), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
(ból, obrzęk, owrzodzenia i pieczenie w jamie ustnej), biegunka, zwłaszcza na początku leczenia,
dyskomfort w nadbrzuszu ustępujący zwykle w ciągu kilku dni mimo dalszego leczenia.
Niezbyt często: uszkodzenie trzustki, czasem prowadzące do śmierci (patrz także „Ostrzeżenie”
w punkcie 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności), nadmierna produkcja śliny (szczególnie na początku
leczenia).

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często: zależne od dawki, ciężkie (czasem prowadzące do zgonu) uszkodzenie wątroby (patrz także
„Ostrzeżenie” w punkcie 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: nadwrażliwość, przejściowa i (lub) zależna od dawki utrata włosów, zaburzenia paznokci
i łożyska paznokci.
Niezbyt często: obrzęk (obrzęk naczynioruchowy) z bolesnymi, swędzącymi bąblami, zwykle
obejmującymi oczy, wargi, gardło i krtań, a czasem ręce, stopy i narządy płciowe, wysypka, zmiany
dotyczące włosów (np. zmiany w strukturze włosów, zmiana koloru włosów, nieprawidłowy porost
włosów).
Rzadko: ciężkie reakcje skórne: powstawanie pęcherzy, łuszczenie się lub krwawienie z różnych
części ciała (w tym z warg, oczu, jamy ustnej, nosa, narządów płciowych, na dłoniach lub stopach)
z wysypką lub bez, czasami z objawami grypopodobnymi, takimi jak gorączka, dreszcze lub ból
mięśni (zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka lub zespół
Lyell’a), wysypka skórna (zwłaszcza na dłoniach lub podeszwach stop) lub zmiany skórne z
różowym/czerwonym pierścieniem i bladym środkiem, który może być swędzący, łuszczący się lub
wypełniony płynem (rumień wielopostaciowy), zespół objawów z wysypką wywołaną lekiem,
gorączką i obrzękiem węzłów chłonnych oraz zwiększoną liczbą białych krwinek (eozynofilia)
i możliwym zaburzeniem czynności innych narządów (zespół DRESS).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Zgłaszano przypadki od zmniejszenia gęstości kości (osteopenia i osteoporoza) do złamań kości.
Należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą, jeśli pacjent długotrwale przyjmuje leki
przeciwpadaczkowe, choruje na osteoporozę lub przyjmuje jednocześnie kortyzon albo inne steroidy.
Rzadko: reakcja układu immunologicznego organizmu przeciwko własnej tkance łącznej z takimi
objawami jak ból stawów, gorączka, uczucie zmęczenia i wysypka (zespół tocznia rumieniowatego
układowego, patrz także punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”), ciężki rozpad mięśni
prążkowanych, z towarzyszącym bólem i osłabieniem mięśni (rabdomioliza).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często: nietrzymanie moczu (mimowolne oddawanie moczu).
Niezbyt często: niewydolność nerek, która może objawiać się zmniejszonym wydalaniem
moczu.
Rzadko: moczenie się lub zwiększona potrzeba oddawania moczu, zapalenie nerek (kanalikowo-
śródmiąższowe zapalenie nerek), zaburzenia czynności nerek (zespół Fanconiego) z wydalaniem
fosforanu, glukozy i niektórych białek oraz nadmierna kwaśność w organizmie (kwasica
metaboliczna).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często: bolesne miesiączki.
Niezbyt często: nieregularne miesiączki lub brak miesiączki.
Rzadko: bezpłodność u mężczyzn, zazwyczaj przemijająca po przerwaniu leczenia i może być
przemijająca po zmniejszeniu dawki. Nie należy przerywać leczenia bez wcześniejszej konsultacji
z lekarzem. Zwiększenie stężenia testosteronu we krwi, torbiele jajników (wielotorbielowatość
jajników).

Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne
(patrz punkt „Ciążą, karmienie piersią i wpływ na płodność”).

Zdarzenia ogólne i stany w miejscu podania
Niezbyt często: obniżona temperatura ciała (hipotermia), zatrzymanie płynów w kończynach górnych
i (lub) dolnych (obrzęki obwodowe).

Badania diagnostyczne
Rzadko: zaburzenia krzepnięcia krwi, rozpoznawane na podstawie zmian w wynikach badań
laboratoryjnych dotyczących krzepliwości krwi (patrz także punkty „Ostrzeżenia i środki ostrożności”
i „Ciążą, karmienie piersią i wpływ na płodność”). Zmniejszenie stężenia witaminy B7 w organizmie
(niedobór biotyny).

Dodatkowe informacje
Jeśli wystąpią działania niepożądane niezależne od dawki, takie jak objawy uszkodzenia wątroby lub
trzustki (patrz także ostrzeżenie w punkcie 2: „Informacje ważne przed zastosowaniem leku
Absenor”), należy natychmiast poinformować o tym lekarza. Lekarz podejmie decyzję,
czy kontynuować leczenie lekiem Absenor.

Dodatkowe działania niepożądane u dzieci i młodzieży
Niektóre działania niepożądane walproinianu występują częściej u dzieci lub mają cięższy przebieg
niż u dorosłych. Obejmują one uszkodzenie wątroby, zapalenie trzustki, agresję, pobudzenie,
zaburzenia uwagi, nietypowe zachowanie, psychiczna i fizyczna (psychomotoryczna) nadpobudliwość
i zaburzenia uczenia się.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Wpływ innych leków na kwas walproinowy. Indukujące enzymy leki przeciwpadaczkowe, takie jak fenobarbital, prymidon, fenytoina i karbamazepina zmniejszają stężenie kwasu walproinowego w surowicy, a tym samym osłabiają jego działanie. Gdy leki te są stosowane w terapii skojarzonej, dawkowanie powinno być dostosowywane w zależności od skuteczności klinicznej i stężenia w surowicy. Jednoczesne stosowanie fenytoiny lub fenobarbitalu może zwiększać ilość metabolitów kwasu walproinowego. Pacjenci leczeni tymi lekami powinni być uważnie monitorowani pod kątem objawów hiperamonemii. Meflochina zwiększa wydalanie kwasu walproinowego i może również wywołać napady padaczkowe. W związku z tym w przypadku stosowania terapii skojarzonej mogą wystąpić napady padaczkowe. Zgłaszano zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego w surowicy o 60-100% w ciągu ok. 2 dni, gdy kwas walproinowy jest podawany razem z karbapenemami. Ze względu na gwałtowny i znaczący spadek tego stężenia należy unikać jednoczesnego stosowania karbapenemów u pacjentów, których stan jest stabilizowany kwasem walproinowym, ponieważ konsekwencje interakcji pomiędzy kwasem walproinowym a karbapenemami są uważane za niemożliwe do kontrolowania. Jeśli nie można uniknąć stosowania tych antybiotyków, należy dokładnie monitorować stężenie kwasu walproinowego we krwi. Stężenie kwasu walproinowego w surowicy może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania z cymetydyną lub erytromycyną w wyniku zmniejszenia metabolizmu w wątrobie. Stężenie kwasu walproinowego w surowicy może się również zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania z fluoksetyną, chociaż donoszono też o zmniejszeniu stężenia kwasu walproinowego. Felbamat zmniejsza klirens kwasu walproinowego o 22-50%, a tym samym zwiększa stężenie kwasu walproinowego w surowicy w sposób zależny od dawki. Należy monitorować stężenie kwasu walproinowego. Leki silnie wiążące się z białkami osocza, takie jak kwas acetylosalicylowy, mogą w sposób kompetytywny usuwać kwas walproinowy z miejsc wiązania i zwiększać stężenie wolnego kwasu walproinowego w surowicy. U niemowląt i dzieci podczas leczenia chorób przebiegających z gorączką oraz u młodzieży nie należy jednocześnie stosować leków zawierających kwas walproinowy oraz kwasu acetylosalicylowego. Takie połączenie dopuszcza się wyłącznie na specjalne zalecenie lekarza. W razie jednoczesnego stosowania produktów będących antagonistami witaminy K, zaleca się monitorowanie wartości INR. Ryfampicyna może zmniejszać stężenie kwasu walproinowego w surowicy, czego skutkiem jest brak efektu terapeutycznego. Dlatego, w przypadku jednoczesnego stosowania z ryfampicyną, konieczne może być dostosowanie dawki kwasu walproinowego. Stężenie walproinianu w osoczu zmniejsza się związku z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów proteazy, takich jak lopinawir lub rytonawir. Jednoczesne stosowanie cholestyraminy może powodować zmniejszenie stężenie walproinianu w osoczu. Estrogeny są induktorami izoform enzymu UDP-glukuronylotransferazy (UGT) uczestniczących w procesie glukuronidacji walproinianu; mogą zwiększać klirens walproinianu, co może powadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu i potencjalnie zmniejszyć skuteczność walproinianu; należy rozważyć kontrolowanie stężenia walproinianu w osoczu. Walproinian nie pobudza układu enzymów wątrobowych, a w związku z tym nie wpływa na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny i progesteron. Jednoczesne podawanie walproinianu sodu i metamizolu, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może zmniejszyć stężenie walproinianu sodu w osoczu z możliwym zmniejszeniem skuteczności klinicznej. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metamizolu i walproinianu sodu; w stosownych przypadkach należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenia leków. Wpływ kwasu walproinowego na inne leki. Fakt, że kwas walproinowy zwiększa stężenie fenobarbitalu ma szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ może wiązać się to z silnym działaniem uspokajającym (szczególnie u dzieci). W takim przypadku należy zmniejszyć dawkę fenobarbitalu lub prymidonu (prymidon jest częściowo metabolizowany do fenobarbitalu). Dlatego zaleca się uważne monitorowanie pacjenta, zwłaszcza w ciągu pierwszych 15 dni terapii skojarzonej. U pacjentów leczonych fenytoiną dodatkowe podanie lub zwiększenie dawki leków zawierających kwas walproinowy może zwiększać stężenie wolnej fenytoiny (aktywnej, niezwiązanej z białkami) bez zwiększenia całkowitego stężenia fenytoiny w surowicy. Może to zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności uszkodzenia mózgu. Dlatego zalecane jest monitorowanie kliniczne pacjenta; gdy rośnie ilość fenytoiny w osoczu, należy określić stężenie jej niezwiązanej formy. Objawy zgłaszano w związku z terapią skojarzoną karbamazepiną i kwasem walproinowym, prawdopodobnie z powodu nasilenia toksycznego działania karbamazepiny przez kwas walproinowy. Zaleca się monitorowanie kliniczne pacjenta, szczególnie w przypadku rozpoczęcia terapii skojarzonej, i dokonanie odpowiedniej korekty dawkowania w razie konieczności. Kwas walproinowy hamuje metabolizm lamotryginy, niemal podwajając jej T_0,5. W przypadku jednoczesnego podawania lamotryginy i leków zawierających kwas walproinowy może wzrosnąć ryzyko reakcji skórnych. Opisywano pojedyncze przypadki ciężkich reakcji skórnych; wystąpiły one w ciągu 6 tyg. od rozpoczęcia terapii skojarzonej i ustępowały częściowo po zaprzestaniu podawania leku lub podjęciu odpowiedniego leczenia. W związku z tym zaleca się kliniczne monitorowanie pacjenta i dostosowanie dawki lamotryginy (zmniejszenie dawki lamotryginy) w stosownych przypadkach. Kwas walproinowy może zmniejszać średni klirens felbaminianu o maksymalnie 16%. Kwas walproinowy podawany razem z benzodiazepinami, barbituranami lub neuroleptykami, inhibitorami MAO i lekami przeciwdepresyjnymi, może nasilać hamujące działanie tych leków na OUN. Pacjenci stosujący te połączenia leków powinni być ściśle monitorowani, a dawkowanie dostosowane w wymagających tego przypadkach. Kwas walproinowy nie ma wpływu na stężenie litu w surowicy. Kwas walproinowy wpływa na metabolizm i wiązanie z białkami innych substancji czynnych, takich jak kodeina. Kwas walproinowy może zwiększać stężenie zydowudyny w surowicy, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności zydowudyny. Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego oraz leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych może zwiększyć tendencję do krwawienia. Dlatego zaleca się regularne monitorowanie wartości krzepliwości krwi podczas ich jednoczesnego stosowania. Walproinian wypiera diazepam z miejsca wiązania albumin osocza i hamuje jego metabolizm u zdrowych osób. W leczeniu skojarzonym stężenie niezwiązanego diazepamu może się zwiększyć, a wielkość klirensu i dystrybucji wolnej frakcji diazepamu w osoczu (ok. 25%; 20%) może się zmniejszyć. Jednak czas półtrwania pozostaje niezmieniony. U osób zdrowych klirens lorazepamu w osoczu zmniejsza się do maksymalnie 40% po jednoczesnym podawaniu walproinianu i lorazepamu. Stężenie fenytoiny w surowicy u dzieci może się zwiększać po jednoczesnym podaniu klonazepamu i kwasu walproinowego. Kwas walproinowy może zmniejszać stężenie olanzapiny w osoczu. Kwas walproinowy może zwiększać stężenie rufinamidu w osoczu. Wzrost ten zależy od stężenia kwasu walproinowego. Należy zachować ostrożność zwłaszcza u dzieci, ponieważ u dzieci ten efekt jest silniejszy. Kwas walproinowy może powodować zwiększenie stężenia propofolu we krwi. Podczas jednoczesnego stosowania walproinianu należy rozważyć zmniejszenie dawki propofolu. Jednoczesne przyjmowanie nimodypiny z kwasem walproinowym może zwiększyć biodostępność nimodypiny o ok. 50%; należy rozważyć zmniejszenie dawki nimodypiny w razie wystąpienia niedociśnienia tętniczego krwi. Inne interakcje. Należy zwrócić uwagę, że potencjalnie leki hepatotoksyczne, jak również alkohol, mogą nasilać hepatotoksyczność kwasu walproinowego. Zgłaszano przypadki encefalopatii i (lub) podwyższone stężenie amoniaku w surowicy (hiperamonemia) podczas jednoczesnego podawania walproinianu i topiramatu. Hiperamonemia może wystąpić również w przypadku jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego z acetazolamidem, co może zwiększać ryzyko encefalopatii. Pacjenci leczeni obydwoma lekami powinni być uważnie monitorowani pod kątem wystąpienia objawów encefalopatii hiperamonemicznej. Ryzyko wystąpienia neutropenii/leukopenii może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu kwasu walproinowego i kwetiapiny. Kwas walproinowy nie zmniejsza skuteczności działania hormonalnych doustnych środków antykoncepcyjnych, ponieważ kwas walproinowy nie ma działania indukującego enzymy. Przy jednoczesnym stosowaniu kwasu walproinowego i klonazepam, u pacjentów z napadami nieświadomości w wywiadzie mogą wystąpić stany nieświadomości. Katatonia wystąpiła u jednej pacjentki z zaburzeniami schizoafektywnymi podczas jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego, sertraliny (lek przeciwdepresyjny) i rysperydonu (lek neuroleptyczny). Przyjmowanie leku z pokarmem nie wpływa znacząco na biodostępność walproinianu sodu w preparacie o przedłużonym uwalnianiu.

Orion Pharma Poland Sp. z o.o.
ul. Fabryczna 5A
00-446 Warszawa
22-833-31-77
[email protected]
www.orionpharma.info.pl