Depakine Chronosphere 100 100 mg granulat o przedł. uwalnianiu

1 saszetka Depakine Chronosphere 100 zawiera: 66,66 mg walproinianu sodu i 29,03 mg kwasu walproinowego, co odpowiada łącznie 100 mg walproinianu sodu. 1 saszetka Depakine Chronosphere 250 zawiera: 166,76 mg walproinianu sodu i 72,61 mg kwasu walproinowego, co odpowiada łącznie 250 mg walproinianu sodu. 1 saszetka Depakine Chronosphere 500 zawiera: 333,30 mg walproinianu sodu i 145,14 mg kwasu walproinowego, co odpowiada łącznie 500 mg walproinianu sodu. 1 saszetka Depakine Chronosphere 750 zawiera: 500,06 mg walproinianu sodu i 217,75 mg kwasu walproinowego, co odpowiada łącznie 750 mg walproinianu sodu. 1 saszetka Depakine Chronosphere 1000 zawiera: 666,60 mg walproinianu sodu i 290,27 mg kwasu walproinowego, co odpowiada łącznie 1000 mg walproinianu sodu. Preparat zawiera sód.

Lek przeciwdrgawkowy. Zwiększa stężenie kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) w mózgu. Biodostępność walproinianu po podaniu doustnym wynosi prawie 100%. Postać farmaceutyczna - granulat o przedłużonym uwalnianiu zapewnia powolne i regularne uwalnianie się leku, co zapobiega wahaniom jego stężenia we krwi. C_max jest osiągane 7 h po podaniu i jest o około 25% mniejsze, niż po podaniu postaci o natychmiastowym uwalnianiu. T_0,5 wynosi 13-16 h. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3-4 dni. Walproinian wiąże się z białkami osocza w bardzo dużym stopniu. Jest metabolizowany na drodze beta-ulteniania i sprzęgany z kwasem glukuronowym. Wydalany głównie z moczem. U dzieci i młodzieży w wieku powyżej 10 lat klirens walproinianu jest podobny do klirensu u osób dorosłych. U dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat klirens ogólnoustrojowy walproinianu zmienia się wraz z wiekiem. U noworodków i niemowląt do 2 mż. klirens walproinianu jest zmniejszony w porównaniu z tym u osób dorosłych i jest najmniejszy bezpośrednio po urodzeniu. Wykazano znaczną zmienność T_0,5 walproinianu u niemowląt, w wieku poniżej 2 miesięcy, w zakresie 1-67 h. U dzieci w wieku 2-10 lat klirens walproinianu jest o 50% większy niż u osób dorosłych.

Padaczka - napady uogólnione: miokloniczne, toniczno-kloniczne, atoniczne, mieszane; napady częściowe: proste lub złożone, napady wtórnie uogólnione; zespoły specyficzne (zespół Lennoxa-Gastauta, zespół Westa). Leczenie epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej, w przypadku gdy lit jest przeciwwskazany lub źle tolerowany; kontynuację leczenia walproinianem można rozważać u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź kliniczną na leczenie walproinianem ostrej fazy manii.

Nadwrażliwość na walproinian sodu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ostre i przewlekłe zapalenie wątroby. Pacjenci z przebytym ciężkim zapaleniem wątroby, zwłaszcza polekowym lub pacjenci z wywiadem rodzinnym świadczącym o ciężkim zapaleniu wątroby. Porfiria. Zaburzenia mitochondrialne wywołane mutacjami genu jądrowego kodującego enzym mitochondrialny - polimerazę γ (POLG), np. pacjenci z zespołem Alpersa-Huttenlochera, dzieci w wieku <2 lat z podejrzeniem zaburzeń związanych z POLG. Zaburzenia cyklu mocznikowego. Niewyrównany pierwotny układowy niedobór karnityny. Kobiety w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży. W przypadku leczenia padaczki lek jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia. W przypadku leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej lek jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży.

Leczenie padaczki: walproinian jest przeciwwskazany w leczeniu padaczki w czasie ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia. Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej:  walproinian jest przeciwwskazany w czssie ciąży. Walproinian jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży opisanego w punkcie "Środki ostrożności". Teratogenność i wpływ na rozwój po narażeniu w życiu płodowym. U pacjentek zarówno monoterapia, jak i terapia złożona walproinianem z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, podczas ciąży są często związane z nieprawidłościami występującymi u dziecka. Dostępne dane wskazują na zwiększone ryzyko występowania ciężkich wad wrodzonych i zaburzeń neurorozwojowych zarówno w monoterapii jak i terapii wielolekowej zawierającej walproinian w stosunku do populacji nienarażonej na walproinian. Walproinian przenika przez barierę łożyska zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. Metaanaliza (włączając rejestry i badania kohortowe) wykazała ciężkie wrodzone wady rozwojowe u ok. 11% dzieci kobiet z padaczką, stosujących monoterapię walproinianem w czasie ciąży - oznacza to większe ryzyko ciężkich wad rozwojowych niż w populacji ogólnej (ok. 2-3%). U dzieci narażonych w okresie życia płodowego na wielolekową terapię przeciwpadaczkową zawierającą walproinian ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych jest większe niż u dzieci narażonych na wielolekową terapię przeciwpadaczkową niezawierającą walproinianu. Ryzyko jest zależne od dawki w monoterapii walproinianem, a dostępne dane wskazują, że ryzyko jest także zależne od dawki w terapii wielolekowej zawierającej walproinian. Nie udało się jednak ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko to nie występuje. Dostępne dane wskazują na zwiększoną częstość występowania łagodnych i ciężkich wad rozwojowych. Do najczęstszych ich rodzajów należą wady cewy nerwowej, dysmorfizm twarzy, rozszczep wargi i podniebienia, kraniostenoza, wady serca, nerek i układu moczowo-płciowego, wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej) i wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu. Narażenie w życiu płodowym na walproinian może również powodować osłabienie słuchu lub głuchotę z powodu wad rozwojowych ucha i (lub) nosa (efekt wtórny) i (lub) bezpośredniego działania toksycznego na słuch. Opisano przypadki zarówno głuchoty jednostronnej, jak i obustronnej lub zaburzeń słuchu. Nie we wszystkich zgłaszanych przypadkach informowano o skutkach tych zaburzeń. Tam gdzie je przedstawiono w większości przypadków nie nastąpił powrót do zdrowia. Narażenie w życiu płodowym na działanie walproinianu może powodować wady rozwojowe oka [w tym szczelina oka (colobomy), małoocze], występujące razem z innymi wadami wrodzonymi. Wymienione wady rozwojowe oka mogą wpływać na widzenie. Narażenie na walproinian w życiu płodowym może mieć niepożądane działanie na psychiczny i fizyczny rozwój dziecka (zwiększone ryzyko opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju - późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia, mniejsze zdolności intelektualne, słabe zdolności językowe oraz problemy z pamięcią; ryzyko zmniejszonego IQ; zwiększone ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu (ok. 3-krotne) oraz autyzmu dziecięcego (ok. 5-krotne); zwiększone ryzyko wystąpienia ADHD (ok. 1,5-krotnie). W przypadku wskazania - padaczka, jeśli kobieta planuje ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie. Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka stosowania waproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby wspierać ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny. W przypadku wskazania - choroba afektywna dwubiegunowa, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, a leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba - zamienione na alternatywne, przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji. Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi zostać natychmiast skierowana do specjalisty, aby rozważyć alternatywne możliwości leczenia. W czasie ciąży, toniczno-kloniczne napady padaczkowe matki i stany padaczkowe z niedotlenieniem mogą nieść ze sobą szczególne ryzyko śmierci dla matki i nienarodzonego dziecka. Jeśli, pomimo znanych zagrożeń wynikających ze stosowania walproinianu w ciąży i po dokładnym rozważeniu alternatywnego leczenia, w wyjątkowych okolicznościach kobieta w ciąży musi otrzymać walproinian w leczeniu epilepsji, zaleca się aby stosować najniższą skuteczną dawkę, a dawkę dobową walproinianu podzielić na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia. Korzystniejsze może być zastosowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu, gdyż pozwala to uniknąć wystąpienia wysokich stężeń walproinianu w osoczu. Wszystkie pacjentki w ciąży stosujące walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w teratologii, aby ocenić i uzyskać poradę dotyczącą narażonej ciąży. Należy wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny, w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia wad cewy nerwowej lub innych wad. Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży. Jednakże dostępne dowody nie wskazują, by zapobiegało to wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian. Preparaty zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne mogą zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu i zmniejszenia skuteczności walproinianu. Ryzyko u noworodka. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. Zespół krwotoczny jest związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i (lub) ze spadkiem innych czynników krzepnięcia. Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Jednakże, zespół ten trzeba odróżnić od zmniejszenia czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem oraz induktorami enzymatycznymi. Z tych względów należy oznaczyć u noworodków liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu w osoczu, wykonać testy krzepnięcia i oznaczyć czynniki krzepnięcia krwi. Zgłaszano przypadki hipoglikemii u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w III trymestrze ciąży. Zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. Objawy odstawienia (takie jak, w szczególności, pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, drżenie, hiperkinezja, zaburzenia napięcia mięśniowego, drżenia, drgawki oraz zaburzenia odżywiania) mogą wystąpić u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży. Mężczyźni i możliwe ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w ciągu 3 mies. przed poczęciem. Retrospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone w 3 krajach skandynawskich wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci (w wieku od 0 do 11 lat), których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w ciągu 3 mies. przed poczęciem, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem w monoterapii. W ramach środków ostrożności lekarze przepisujący lek powinni poinformować leczonych mężczyzn o tym możliwym ryzyku i omówić z nimi konieczność rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez 3 mies. po zaprzestaniu leczenia. Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 mies. po jego zakończeniu. Lekarz przepisujący lek powinien regularnie kontrolować pacjentów płci męskiej leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian jest najodpowiedniejszą metodą leczenia danego pacjenta. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić z pacjentem odpowiednie alternatywne możliwości leczenia. Należy ocenić indywidualną sytuację każdego pacjenta. Zaleca się, aby w razie potrzeby zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Karmienie piersią. Walproinian jest wydzielany do mleka matki w zakresie 1-10% stężenia w surowicy. U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez leczące się matki wykazano zaburzenia hematologiczne. Należy zdecydować o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia walproinianem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki. Płodność. U kobiet stosujących walproinian zgłaszano brak miesiączki, policystyczne jajniki i podwyższony poziom testosteronu. Przyjmowanie walproinianu może również zaburzać płodność u mężczyzn. Zaburzenia płodności w niektórych przypadkach są przemijające po co najmniej 3 mies. od zaprzestania leczenia. Ograniczona liczba opisanych przypadków sugeruje, że znaczące zmniejszenie dawki może pozytywnie wpłynąć na płodność. Jednakże w niektórych innych przypadkach odwracalność niepłodności męskiej była nieznana.

Doustnie. Preparat w postaci granulatu o przedłużonym uwalnianiu może być stosowany u wszystkich pacjentów, a zwłaszcza u dzieci (w przypadku możliwości połknięcia przez dziecko płynnego pożywienia), u dorosłych z trudnościami połykania oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Zastosowanie preparatu w tej postaci zapewnia bardziej stałe stężenie walproinianu we krwi podczas całej doby. Preparat może być stosowany raz lub 2 razy na dobę. U pacjentów z dobrze kontrolowanym leczeniem, granulat o przedłużonym uwalnianiu (Depakine Chronosphere) może być wymiennie stosowany z tabletkami o przedłużonym uwalaniu (Depakine Chrono), przy zachowaniu jednakowej dawki dobowej. Dawkę dobową leku należy ustalić na podstawie wieku i masy ciała oraz indywidualnej wrażliwości na walproniany. Podstawą ustalenia optymalnego dawkowania leku jest skuteczność kliniczna. Oznaczanie stężenia leku we krwi ma znaczenie pomocnicze. Skuteczne stężenie terapeutyczne wynosi 40-100 mg/l (300-700 µmol/l). U pacjentów, którzy nie przyjmują innych leków przeciwpadaczkowych dawkę leku należy zwiększać co 2-3 dni w celu osiągnięcia optymalnej dawki leku w ciągu około tygodnia. Leczenie preparatem u pacjentów otrzymujących inne leki przeciwpadaczkowe należy wprowadzać stopniowo, osiągając optymalną dawkę leku w ciągu 2 tyg., a następnie stopniowo zmniejszać dawki innych leków przeciwpadaczkowych, aż do zakończenia ich stosowania, jednocześnie kontrolując objawy choroby. Jeżeli zachodzi konieczność jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpadaczkowych, należy je wprowadzać stopniowo. Dawka początkowa preparatu wynosi zazwyczaj 5-15 mg/kg mc. Dawka podtrzymująca u dorosłych wynosi: 20-30 mg/kg mc. na dobę; u dzieci (o mc. >17 kg) - 30 mg/ kg mc. na dobę. W przypadku nieuzyskania odpowiedniej kontroli napadów padaczkowych, dawkę leku można zwiększyć (pacjentów należy dokładnie obserwować w przypadku przyjmowania dawki powyżej 50 mg/kg mc.). Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Dorośli: zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 750 mg. W badaniach klinicznych uzyskano zadowalający profil bezpieczeństwa po zastosowaniu dawki początkowej wynoszącej 20 mg walproinianu /kg mc. Postacie o przedłużonym uwalnianiu można podawać raz lub 2 razy na dobę. Dawkę należy zwiększać tak szybko, jak to możliwe, do uzyskania najmniejszego stężenia terapeutycznego zapewniającego pożądany efekt kliniczny. Średnia dawka dobowa wynosi zazwyczaj 1000-2000 mg. Pacjenci otrzymujący dawki dobowe >45 mg/kg mc. powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją. W przypadku kontynuacji leczenia epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Skuteczność stosowania leku u dzieci poniżej 18 lat w leczeniu epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej nie została ustalona. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczne zmniejszenia dawki leku, a u pacjentów poddawanych hemodializie - zwiększenie dawki. Walproinian podlega hemodializie. Dawkowanie należy zmodyfikować na podstawie obserwacji klinicznej pacjenta. U osób w podeszłym wieku dawkowanie powinno być uzależnione od stopnia kontroli napadów drgawkowych. Dziewczęta oraz kobiety w wieku rozrodczym. Leczenie walproinianem powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalizujący się w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Walproinianu nie należy stosować u dziewcząt i kobiet w wieku rozrodczym, chyba że inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie są tolerowane. Walproinian jest przepisywany i wydawany zgodnie z programem zapobiegania ciąży podczas stosowania walproinianu. Podczas regularnych kontroli lekarskich należy każdorazowo starannie rozważyć korzyści i ryzyko prowadzonej terapii. Walroinian najlepiej przepisywać w monoterapii oraz w najmniejszej skutecznej dawce i, jeśli to możliwe, w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Dawkę dobową należy podzielić na co najmniej 2 dawki pojedyncze. Mężczyźni. Zaleca się, aby stosowanie leku było rozpoczynane i nadzorowane przez specjalistę doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Sposób podania. Preparat nie ma smaku i należy go podawać wsypując do pokarmów papkowatych (jogurt, mus owocowy, twarożek itp.) lub napojów (soki owocowe) chłodnych lub przechowywanych w temperaturze pokojowej. Preparatu nie należy podawać z ciepłymi ani gorącymi pokarmami czy napojami (zupa, kawa, herbata itd.). W razie potrzeby, zawartość saszetki można także podać bezpośrednio do jamy ustnej, a następnie należy przepłukać usta niewielką ilością chłodnego napoju. Lek nie może być podawany w butelce do karmienia smoczkiem, ponieważ mikrogranulki mogą zatykać otwór smoczka. W przypadku podawania leku z płynami, zaleca się przepłukać szklankę niewielką ilością wody i wypić, ponieważ mikrogranulki mogą pozostawać przyklejone do ścianek szklanki. Przygotowany do podania lek musi być zażyty natychmiast, nie należy go żuć. Nie należy zostawiać leku do późniejszego zażycia.

W rzadkich przypadkach rozpoczęcie leczenia lekiem przeciwpadaczkowym może powodować u pacjenta zwiększenie częstości napadów padaczkowych lub wystąpienie nowego typu napadów. W przypadku walproinianu, dotyczy to głównie zmiany jednocześnie stosowanego innego leku przeciwpadaczkowego lub interakcji farmakokinetycznej, toksyczności (choroby wątroby lub encefalopatia) lub przedawkowania. Specjalne ostrzeżenia. Ciężkie uszkodzenie wątroby. Pacjenci wymagający szczególnego monitorowania. Zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, kończącego się niekiedy zgonem. Najbardziej narażone na ryzyko wystąpienia tych zaburzeń są dzieci poniżej 3 lat, u których jest stosowane leczenie skojarzone padaczki, z padaczką o ciężkim przebiegu, zwłaszcza z organicznym uszkodzeniem mózgu, upośledzeniem umysłowym i (lub) wrodzonymi chorobami metabolicznymi, w tym zaburzeniami mitochondrialnymi, takimi jak niedobór karnityny, zaburzenia cyklu mocznikowego, mutacje POLG lub chorobami degeneracyjnymi. Liczba przypadków niewydolności wątroby u dzieci powyżej 3 lat ulega wyraźnie zredukowaniu i wraz z wiekiem zmniejsza się. Najczęściej uszkodzenie wątroby rozwija się w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia. Objawy sugerujące rozwój uszkodzenia wątroby. Wczesne rozpoznanie opiera się głównie na obserwacji objawów klinicznych. U pacjentów leczonych walproinianem, a zwłaszcza u pacjentów wymagających szczególnego monitorowania, należy zwrócić uwagę na dwie grupy objawów, które mogą poprzedzić wystąpienie żółtaczki: niespecyficzne objawy ogólne, z reguły pojawiające się nagle, jak: uczucie zmęczenia, jadłowstręt, senność, czasami skojarzone z nawracającymi wymiotami i bólami brzucha; nawroty napadów padaczkowych u pacjentów z padaczką. Należy zawsze na początku leczenia poinformować pacjenta lub jego rodzinę, jeśli chory jest niepełnoletni, że w razie wystąpienia opisanych objawów należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza prowadzącego w celu przeprowadzenia badania klinicznego i laboratoryjnych prób czynnościowych wątroby. Postępowanie diagnostyczne. Przed rozpoczęciem leczenia i w ciągu pierwszych 6 mies. stosowania leku należy okresowo wykonywać badania laboratoryjne określające czynność wątroby. W przypadku zmian w jednocześnie stosowanych lekach, które mają wpływ na wątrobę (zwiększenie lub dodanie dawki), w razie potrzeby, należy wznowić monitorowanie czynności wątroby. Spośród testów podstawowych najbardziej specyficzne są badania dotyczące syntezy białek, a szczególnie ocena czasu protrombinowego. Stwierdzenie nieprawidłowo skróconego czasu protrombinowego, zwłaszcza gdy występują zmiany innych wyników badań laboratoryjnych krwi (np.: zmniejszenie stężenia fibrynogenu i innych czynników krzepnięcia, zwiększenie stężenia bilirubiny i aktywności aminotransferaz), jest wskazaniem do przerwania stosowania leku, a także kwasu acetylosalicylowego, jeśli jest jednocześnie stosowany, gdyż jego biotransformacja odbywa się tym samym szlakiem metabolicznym. Zapalenie trzustki. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego zapalenia trzustki kończącego się niekiedy zgonem. Najbardziej narażone na wystąpienie tego schorzenia są małe dzieci. Ryzyko zmniejsza się wraz z wiekiem dziecka. Czynniki ryzyka to: ciężka padaczka, uszkodzenie mózgu lub skojarzona terapia padaczki. Jednoczesne występowanie u pacjenta niewydolności wątroby i zapalenia trzustki zwiększa ryzyko zgonu. Myśli i zachowania samobójcze. Ze względu na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Karbapenemy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania walproinianu i karbapenemów. Pacjenci z rozpoznaniem lub podejrzeniem choroby mitochondrialnej. Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych wywołanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także genu jądrowego kodującego POLG. W szczególności częściej zgłaszano wywołane stosowaniem walproinianu - ostrą niewydolność wątroby i zgony związane z zaburzeniami czynności wątroby - u pacjentów z dziedzicznym zespołem neurometabolicznym wywołanym mutacjami genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG), np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera. Występowanie zaburzeń związanych z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym lub obecnie stwierdzono objawy tych zaburzeń, w tym m.in. niewyjaśnioną encefalopatię, lekooporną padaczkę (ogniskową, miokloniczną), stan padaczkowy, opóźnienia w rozwoju, regresję czynności psychoruchowych, neuropatię aksonalna czuciowo-ruchową, miopatię, ataksję móżdżkową, oftalmoplegię lub powikłaną migrenę z aurą w okolicy potylicznej. Badania mutacji POLG należy prowadzić zgodnie z obowiązującą obecnie praktyką kliniczną dotyczącą oceny diagnostycznej tego typu zaburzeń. Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamonemii. W przypadku podejrzenia niedoboru enzymatycznego cyklu mocznikowego, przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania metaboliczne ze względu na ryzyko wystąpienia hiperamonemii podczas stosowania walproinianu. Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii. Podawanie walproinianu może spowodować wystąpienie lub nasilenie hipokarnitynemii, która może powodować hiperamonemię (która może prowadzić do encefalopatii hiperamonemicznej). Inne objawy, takie jak toksyczny wpływ na wątrobę, hipoglikemię hipoketotyczną, miopatię, w tym kardiomiopatię, rabdomiolizę, zespół Fanconiego, obserwowano głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka hipokarnitynemii lub u pacjentów z wcześniej występującą hipokarnitynemią. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów hipokarnitynemii, w trakcie leczenia walproinianem, to: pacjenci z zaburzeniami metabolicznymi, w tym z zaburzeniami metabolicznymi związanymi z karnityną; pacjenci z zaburzonym spożyciem karnityny, pacjenci w wieku poniżej 10 lat, pacjenci stosujący jednocześnie leki skoniugowane z piwalanem lub inne leki przeciwpadaczkowe. Pacjentów należy ostrzec, aby natychmiast zgłaszali wszelkie objawy hiperamonemii, takie jak ataksja, zaburzenia świadomości, wymioty. Należy rozważyć suplementację karnityny w przypadku zaobserwowania objawów hipokarnitynemii. Pacjenci z pierwotnym układowym niedoborem karnityny i wyrównaną hipokarnitynemią mogą być leczeni walproinianem tylko wtedy, jeżeli korzyści z leczenia walproinianem u tych pacjentów przewyższają ryzyko oraz nie ma alternatywnej terapii. U tych pacjentów należy wdrożyć monitorowanie karnityny. Pacjentów ze współistniejącym niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) typu II należy ostrzec przed większym ryzykiem wystąpienia rabdomiolizy w trakcie stosowania walproinianu. U tych pacjentów należy rozważyć suplementację karnityny. Nasilone napady drgawkowe. Niektórzy pacjenci podczas stosowania walproinianów mogą odczuwać, zamiast poprawy, przemijające nasilenie częstości i ciężkości napadów drgawkowych (w tym stan padaczkowy), lub pojawienie się nowych rodzajów napadów drgawkowych. Należy poinformować pacjentów, że w razie nasilenia się napadów drgawkowych powinni niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. Ciężkie skórne działania niepożądane i obrzęk naczynioruchowy. W związku z leczeniem walproinianem notowano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), rumień wielopostaciowy i obrzęk naczynioruchowy. Pacjentów należy poinformować o objawach podmiotowych i przedmiotowych ciężkich objawów skórnych i uważnie ich kontrolować. W razie zaobserwowania objawów SCAR lub obrzęku naczynioruchowego konieczna jest natychmiastowa ocena stanu pacjenta, a jeśli potwierdzi się rozpoznanie SCAR lub obrzęk naczynioruchowy, leczenie należy koniecznie przerwać. Środki ostrożności dotyczące stosowania. Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia należy wykonywać laboratoryjne testy czynności wątroby, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka. Może wystąpić izolowane i przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi, zwłaszcza na początku leczenia, bez wystąpienia innych objawów klinicznych. W takim przypadku zaleca się wykonanie bardziej dokładnych testów laboratoryjnych (zwłaszcza czasu protrombinowego) w celu ewentualnego dostosowania dawkowania leku i powtórzenie badań laboratoryjnych. W przypadku podejrzenia ciężkiego zaburzenia czynności wątroby lub uszkodzenia trzustki, należy natychmiast zaprzestać stosowanie walproinianu. Zaleca się odstawienie innych leków, które mogą powodować podobne działania niepożądane będące rezultatem tego samego szlaku metabolicznego. W pojedynczych przypadkach obraz kliniczny utrzymuje się pomimo tych działań. Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci poniżej 3 lat z powodu ryzyka toksycznego działania na wątrobę. Badania laboratoryjne (badanie morfologii krwi z rozmazem, w tym liczba płytek krwi, czas krwawienia i ocena testów krzepnięcia) są zalecane przed rozpoczęciem leczenia, również przed zabiegiem operacyjnym i w przypadku samoistnych krwiaków lub krwawień. Zaleca się szczególną ostrożność w przypadku, gdy przedłużonemu czasowi częściowej tromboplastyny (zmniejszony wskaźnik Quicka) towarzyszą inne zmiany parametrów laboratoryjnych takich jak: redukcja stężenia fibrynogenu i czynników krzepnięcia czy też zwiększone stężenie bilirubiny lub aktywności enzymów wątrobowych. U pacjentów z niewydolnością nerek może dojść do zwiększenia stężenia frakcji wolnej kwasu walproinowego w surowicy i do konieczności zmniejszenia dawki leku. Walproinian sodu w bardzo rzadkich przypadkach może powodować ujawnienie się chorób immunologicznych, dlatego u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym należy rozważyć korzyści z zastosowania leku w stosunku do ryzyka jego szkodliwego działania. Z powodu ryzyka wystąpienia dużego stężenia amoniaku we krwi podczas leczenia walproinianem sodu, u pacjentów z podejrzeniem niedoboru enzymów w cyklu przemian mocznika przed rozpoczęciem terapii należy wykonać badania metaboliczne. Należy dokładnie monitorować pacjentów z wcześniejszym uszkodzeniem szpiku kostnego. U pacjentów leczonych walproinianem sodu może dojść do zwiększenia masy ciała. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia takiego ryzyka i przedsięwziąć odpowiednie środki w celu jego minimalizowania. Pacjentów z niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej II należy poinformować o zwiększonym ryzyku wystąpienia rabdomiolizy podczas stosowania walproinianu. Nie zaleca się picia alkoholu podczas leczenia walproinianem. Program zapobiegania ciąży. Walproinian wykazuje wysoki potencjał teratogenny. U dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym występuje duże ryzyko wrodzonych wad rozwojowych i zaburzeń neurorozwojowych. Lek jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach: leczenie padaczki - w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia oraz u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży; leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej - w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży. Warunki programu zapobiegania ciąży. Lekarz przepisujący musi upewnić się, że: w każdym przypadku oceniono indywidualne okoliczności, przedyskutowano je z pacjentką, aby zagwarantować jej zaangażowanie, omówiono możliwości terapeutyczne i upewniono się, że pacjentka zrozumiała ryzyko oraz poznała środki potrzebne do minimalizacji tego ryzyka; u każdej pacjentki oceniono możliwość zajścia w ciążę; pacjentka zrozumiała i potwierdziła znajomość ryzyka wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym skalę tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym; pacjentka rozumie konieczność przeprowadzenia testów ciążowych przed rozpoczęciem leczenia oraz, jeśli istnieje taka potrzeba, również podczas leczenia; pacjentka została poinstruowana o antykoncepcji, a także jest w stanie przestrzegać stosowania skutecznej antykoncepcji bez jej przerywania przez cały czas trwania leczenia walproinianem; pacjentka rozumie konieczność regularnej (przynajmniej raz w roku) kontroli leczenia u specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej; pacjentka rozumie konieczność konsultacji z lekarzem prowadzącym, gdy tylko poweźmie zamiar zajścia w ciążę, aby w odpowiednim czasie przedyskutować zmianę na alternatywne leczenie przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji; pacjentka rozumie konieczność niezwłocznej konsultacji z lekarzem prowadzącym w razie zajścia w ciążę; pacjentka otrzymała poradnik dla pacjentki; pacjentka potwierdziła, że zrozumiała zagrożenia oraz poznała niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem walproinianu (formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem). Warunki te dotyczą również kobiet, które obecnie nie są aktywne seksualnie, chyba że lekarz przepisujący uzna, że istnieją istotne powody wskazujące, że nie ma ryzyka zajścia w ciążę. Dziewczęta. Lekarze przepisujący muszą zapewnić, aby rodzice (opiekunowie) dziewczynek zrozumieli konieczność kontaktu ze specjalistą, gdy u dziewczynki stosującej walproinian wystąpi miesiączka. Lekarz przepisujący musi zapewnić, aby rodzice (opiekunowie) dziewczynek, u których wystąpiła miesiączka, uzyskali wyczerpujące informacje o ryzyku wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym o skali tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym. U pacjentek, u których wystąpiła miesiączka, lekarz przepisujący musi corocznie oceniać potrzebę dalszej terapii walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Jeśli walproinian jest jedyną odpowiednią terapią, należy omówić konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji oraz wszystkie inne warunki programu zapobiegania ciąży. Specjalista powinien dołożyć wszelkich starań, aby u dziewczynek przed osiągnięciem dojrzałości zamienić leczenie na alternatywne. Test ciążowy. Przed rozpoczęciem leczenia walproinianem należy wykluczyć możliwość, że pacjentka jest w ciąży. Leczenia walproinianem nie wolno rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym bez uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego (osoczowy test ciążowy), potwierdzonego przez pracownika służby zdrowia, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie w czasie ciąży. Zapobieganie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym, którym przepisano walproinian, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji bez przerwy przez cały okres leczenia walproinianem. Pacjentkom tym należy przekazać wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży. Jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji, należy im zapewnić poradę dotyczącą antykoncepcji. Należy zastosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (najlepiej w formie niezależnej od użytkownika, takiej jak wkładka wewnątrzmaciczna lub implant) lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji, w tym metodę barierową. Wybierając metodę antykoncepcji, w każdym przypadku należy przedyskutować z pacjentką indywidualne okoliczności, aby zagwarantować jej zaangażowanie i stosowanie się do wybranych metod. Nawet jeśli pacjentka nie miesiączkuje, musi przestrzegać wszystkich porad dotyczących skutecznej antykoncepcji. Preparaty zawierające estrogen. Jednoczesne stosowanie leków zawierających estrogen, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen, może zmniejszać skuteczność walproinianu. Specjalista przepisujący lek powinien podczas rozpoczynania lub przerywania leczenia preparatami zawierającymi estrogen obserwować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów drgawkowych lub monitorowanie nastroju). Natomiast walproinian nie zmniejsza skuteczności antykoncepcji hormonalnej. Coroczne kontrole leczenia wykonywane przez specjalistę. Specjalista powinien przynajmniej raz w roku ocenić, czy walproinian jest najbardziej odpowiednim lekiem dla pacjentki. Specjalista podczas rozpoczynania leczenia i podczas corocznej kontroli powinien omówić formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem oraz upewnić się, że pacjentka zrozumiała jego treść. Planowanie ciąży. Podczas stosowania we wskazaniu: padaczka, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki, musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem i przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie. Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka stosowania walproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby wspierać ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny. Podczas stosowania we wskazaniu: choroba afektywna dwubiegunowa, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Leczenie walproinianem należy przerwać, a jeśli istnieje taka konieczność - zamienić na alternatywne przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji. W razie zajścia w ciążę. Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi natychmiast udać się do specjalisty, aby ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości. Pacjentki w ciąży narażone na walproinian, oraz ich partnerów należy skierować do specjalisty, doświadczonego w postepowaniu w razie wad wrodzonych, po ocenę i poradę dotyczącą narażonej ciąży. Farmaceuta musi upewnić się, że: każdorazowo podczas wydania walproinianu pacjentka otrzymuje kartę pacjenta oraz, że rozumie jej treść; pacjentkę pouczono o nieprzerywaniu leczenia walproinianem oraz o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w razie planowania ciąży lub jej podejrzewania. Materiały edukacyjne. Aby pomóc pracownikom opieki zdrowotnej i pacjentkom uniknąć narażenia na walproinian podczas ciąży, podmiot odpowiedzialny dostarczył materiały edukacyjne podkreślające ostrzeżenia i dostarczające wskazówki dotyczące stosowania walproinianu u kobiet w wieku rozrodczym oraz szczegóły programu zapobiegania ciąży. Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym stosującym walproinian należy zapewnić poradnik dla pacjentki oraz kartę pacjenta. Formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem należy wypełnić w momencie rozpoczęcia leczenia oraz podczas każdej corocznej kontroli leczenia walproinianem u specjalisty. Stosowanie u pacjentów płci męskiej. Retrospektywne badanie obserwacyjne wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w ciągu 3 mies. przed poczęciem, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem. W ramach środków ostrożności lekarze przepisujący lek powinni poinformować leczonych mężczyzn o tym możliwym ryzyku i omówić potrzebę rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez co najmniej 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia. Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 mies. po jego zakończeniu. Lekarz przepisujący lek powinien regularnie kontrolować mężczyzn leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian pozostaje najodpowiedniejszą metodą leczenia dla danego pacjenta. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić z pacjentem odpowiednie alternatywne możliwości leczenia. Należy ocenić indywidualną sytuację każdego pacjenta. Zaleca się, aby w razie konieczności zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Dostępne są materiały edukacyjne dla fachowych pracowników opieki zdrowotnej i pacjentów płci męskiej. Pacjentom płci męskiej stosującym walproinian należy przekazać poradnik dla pacjenta. Substancje pomocnicze. Preparat Depakine Chronosphere 100 zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w saszetce, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu"; preparat Depakine Chronosphere 250 zawiera 23,07 mg sodu w saszetce, co odpowiada 1,15% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych; preparat Depakine Chronosphere 500 zawiera 46,08 mg sodu w saszetce, co odpowiada 2,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych; preparat Depakine Chronosphere 750 zawiera 69,20 mg sodu w saszetce, co odpowiada 3,46% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych; preparat Depakine Chronosphere 1000 zawiera 92,24 mg sodu w saszetce, co odpowiada 4,61% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek Depakine Chronosphere może powodować działania niepożądane, chociaż nie u
każdego one wystąpią. Pacjenci jednak mogą wymagać odpowiedniego leczenia w przypadku
wystąpienia niektórych działań niepożądanych.

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia
któregokolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych, ponieważ może być konieczna pilna
pomoc medyczna:
- Śpiączka, encefalopatia (uszkodzenia mózgu), letarg (stan bezwładu i braku reakcji na bodźce),
  zmiany w zachowaniu związane, lub nie, z większą częstością napadów padaczkowych lub ich
  cięższym przebiegiem, zwłaszcza w wypadku jednoczesnego stosowania fenobarbitalu lub
  podczas nagłego zwiększenia dawki leku Depakine Chronosphere
- Splątanie, osłabienie, zawroty głowy, nudności, wymioty, które mogą być spowodowane
  obniżonym stężeniem sodu we krwi lub stanem zwanym „SIADH” (SIADH, ang. Syndrome of
  Inappropriate Secretion of ADH) lub zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu
  antydiuretycznego
- Problemy z równowagą i koordynacją, ospałość lub poczucie zmniejszonej czujności, połączone
  z wymiotami. Może to być spowodowane zwiększoną ilością amoniaku we krwi
  (hiperamonemia)
- Wzrost liczby i nasilenia drgawek
- Skrajne zmęczenie, osłabienie, brak apetytu, senność, nawracające wymioty i bóle brzucha,
  silny ból nadbrzusza, nudności, żółtaczka (zażółcenie powłok skórnych i białkówek oczu),
  obrzęk nóg lub zwiększenie częstości napadów padaczkowych, lub ogólne złe samopoczucie –
  objawy te mogą świadczyć o uszkodzeniu wątroby lub trzustki
- Reakcje alergiczne, które mogą objawiać się jako:
  - Pęcherze z odwarstwieniem się skóry (powstawanie pęcherzy, łuszczenie się lub
    krwawienie z różnych części ciała w tym na wargach, oczach, w jamie ustnej, nosie,
    narządach płciowych, dłoniach lub stopach) z wysypką lub bez, czasami z objawami
    grypopodobnymi, takimi jak gorączka, dreszcze lub ból mięśni – mogą to być objawy
    stanów określanych jako „martwica toksyczno-rozpływna naskórka” lub „zespół
    Stevensa-Johnsona”
  - Wysypka skórna lub zmiany skórne z różowym/czerwonym pierścieniem i bladym
    środkiem, który może być swędzący, łuszczący się lub wypełniony płynem. Wysypka
    może pojawić się zwłaszcza na dłoniach lub podeszwach stóp. Mogą to być objawy
    choroby o nazwie „rumień wielopostaciowy”
  - Opuchlizna wywołana alergią z bolesnymi, swędzącymi obrzękami (najczęściej wokół
    oczu, warg, gardła, a czasami dłoni i stóp) – mogą to być objawy „obrzęku
    naczynioruchowego”
  - Zespół z wysypką skórną, gorączką, powiększeniem węzłów chłonnych i możliwym
    uszkodzeniem innych narządów – mogą to być objawy stanu o nazwie „DRESS” lub
    wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi
- Zaburzenia krzepnięcia krwi potwierdzone w badaniach, które mogą powodować samoistne
  siniaki i krwawienia
- Znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek lub niewydolność szpiku kostnego (zespół
  mielodysplastyczny) wykazane w badaniach krwi, czasami objawiające się gorączką i
  trudnościami w oddychaniu
- Niedoczynność tarczycy, która może powodować zmęczenie lub przyrost masy ciała
- Ból stawów, gorączka, zmęczenie, wysypka. Mogą to być objawy tocznia rumieniowatego
  układowego
- Drżenia, zaburzenia chodu, sztywność mięśni, zaburzenie koordynacji ruchów ciała
  (parkinsonizm, zaburzenia pozapiramidowe, ataksja)
- Ból i osłabienie mięśni (rabdomioliza – rozpad mięśni prążkowanych)
- Trudności w oddychaniu i ból z powodu zapalenia otoczki płucnej (wysięk opłucnowy)
- Choroba nerek (niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek), która może objawiać się
  zmniejszonym wydalaniem moczu

Pozostałe działania niepożądane przedstawiono zgodnie z następującą klasyfikacją częstości
występowania:

Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób):
- drżenie
- nudności

Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób):
- niedokrwistość (zmniejszenie liczby czerwonych krwinek), trombocytopenia (zmniejszenie
  liczby płytek krwi, co zwiększa ryzyko krwawienia i powstawania siniaków)
- osłupienie (stupor), senność, drgawki, zaburzenia pamięci, ból głowy, oczopląs (szybkie,
  niekontrolowane ruchy gałek ocznych), zawroty głowy
- osłabienie słuchu
- wymioty, bóle żołądka, biegunka (częsta u niektórych pacjentów na początku leczenia)
  przemijają zwykle po kilku dniach bez konieczności przerywania leczenia
- nieprawidłowości dotyczące dziąseł (głównie przerost dziąseł), zapalenie jamy ustnej
- przemijające i (lub) zależne od dawki leku wypadanie włosów, zaburzenia paznokci i łożyska
  paznokcia
- zwiększenie masy ciała, które należy obserwować, gdyż wiąże się z zespołem policystycznych
  jajników
- nieregularne cykle miesiączkowe
- stan splątania (dezorientacja), omamy, agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi
- nietrzymanie moczu

Niezbyt często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób):
- leukopenia (znaczne zmniejszenie liczby leukocytów we krwi), pancytopenia (znaczne
  zmniejszenie liczby komórek krwi, co może powodować osłabienie, łatwe powstawanie
  siniaków lub sprzyjać zakażeniom)
- uczucie mrowienia i drętwienia dłoni lub stóp
- wysypka, nieprawidłowości dotyczące włosa (takie jak nieprawidłowa struktura włosów,
  zmiany w kolorze włosów, nieprawidłowy wzrost włosów)
- zmniejszenie gęstości mineralnej kości, osteopenia, osteoporoza oraz złamania u pacjentów
  długotrwale stosujących Depakine Chronosphere
- hiperandrogenizm (nadmierne owłosienie typu męskiego, wirylizm, trądzik, łysienie typu
  męskiego i (lub) podwyższone stężenie androgenu)
- zapalenie naczyń
- obniżona temperatura ciała, obrzęki stóp i nóg o umiarkowanym nasileniu
- brak miesiączki

Rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 osób):
- niedokrwistość makrocytowa (mała liczba czerwonych ciałek we krwi), makrocytemia
  (nieprawidłowe zwiększenie rozmiaru krwinek czerwonych)
- niedobór biotyny/ niedobór biotynidazy
- oddawanie dużej ilości moczu i uczucie pragnienia (zespół Fanconiego)
- mimowolne oddawanie moczu (moczenie nocne)
- otyłość
- niepłodność męska jest zazwyczaj przemijająca po przerwaniu leczenia i może być przemijająca
  po zmniejszeniu dawki. Nie należy przerywać leczenia bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem
- zespół policystycznych jajników
- nietypowe zachowanie, nadaktywność psychomotoryczna, zaburzenia uczenia się
  (obserwowane u dzieci i młodzieży)
- przemijające otępienie, związane z przemijającą atrofią mózgu, zaburzenia poznawcze,
  podwójne widzenie

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- zaburzenia wrodzone oraz choroby rodzinne i (lub) genetyczne
- zmniejszenie stężenia karnityny (widoczne w badaniach krwi i mięśni)

Dodatkowe działania niepożądane u dzieci
Niektóre działania niepożądane walproinianu występują częściej lub mają cięższy przebieg u dzieci
niż u osób dorosłych. Obejmują one uszkodzenie wątroby, zapalenie trzustki, agresję, pobudzenie,
zaburzenia uwagi, nieprawidłowe zachowanie, nadpobudliwość i zaburzenia uczenia się.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Wpływ walproinianu na inne leki. Walproinian może zwiększać działanie neuroleptyków, inhibitorów MAO, leków przeciwdepresyjnych oraz benzodiazepin - dawki leków powinny być modyfikowane w zależności od obrazu klinicznego. Walproinian nie ma wpływu na stężenie litu w surowicy. Walproinian zwiększa stężenie fenobarbitalu w osoczu z powodu hamowania metabolizmu w wątrobie, co powoduje sedację, zwłaszcza u dzieci. W związku z tym konieczne jest dokładne monitorowanie kliniczne pacjentów stosujących jednocześnie walproinian i fenobarbital przez pierwsze 15 dni leczenia. Jeśli wystąpią objawy sedacji, należy natychmiast zmniejszyć dawkę fenobarbitalu, a w razie konieczności oznaczyć jego stężenie w osoczu. Walproinian stosowany jednocześnie z prymidonem powoduje zwiększenie jego stężenia w osoczu oraz nasilenie działań niepożądanych (sedacja). Zjawisko to ma tendencję do zanikania w czasie długotrwałego stosowania obydwu leków jednocześnie. Konieczna jest obserwacja objawów klinicznych i ewentualna korekta dawkowania prymidonu, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia skojarzonego. Pochodne kwasu walproinowego powodują zmniejszenie stężenia całkowitego fenytoiny w osoczu. Ponadto walproinian zwiększa stężenie wolnej fenytoiny, jest możliwe wystąpienie objawów przedawkowania (kwas walproinowy wypiera fenytoinę z wiązań z białkami i zmniejsza jej metabolizm w wątrobie). Zalecana jest obserwacja kliniczna. W przypadku oznaczania stężenia fenytoiny w osoczu, należy szczególną uwagę zwrócić na poziom frakcji wolnej. Zgłaszano toksyczne działanie podczas jednoczesnego stosowania walproinianu sodu i karbamazepiny, ponieważ walproinian może nasilać toksyczne działanie karbamazepiny. Zaleca się kliniczną obserwację pacjenta, zwłaszcza na początku skojarzonego leczenia i dostosowanie dawek leku, jeżeli konieczne. Walproinian sodu zmniejsza metabolizm lamotryginy i wydłuża jej T_0,5 niemal 2-krotnie, co prowadzi do zwiększenia toksyczności lamotryginy. W związku z tym istnieje ryzyko wystąpienia ciężkiej wysypki. Podczas jednoczesnego stosowania lamotryginy i kwasu walproinowego zaleca się obserwację kliniczną pacjenta oraz dostosowanie dawki leków (zmniejszenie dawki lamotryginy). Walproinian może powodować zwiększenie stężenia zydowudyny w osoczu, co może prowadzić do nasilenia jej toksyczności. Kwas walproinowy może zmniejszać średni czas eliminacji felbamatu do 16%. Kwas walproinowy może zmniejszać stężenie olanzapiny w osoczu. Kwas walproinowy może prowadzić do zwiększenia stężenia rufinamidu w osoczu. Ten wzrost jest zależny od stężenia kwasu walproinowego. Należy zachować ostrożność, w szczególności u dzieci, gdyż efekt ten jest większy w tej populacji. Kwas walproinowy może prowadzić do zwiększenia stężenia propofolu we krwi. Podczas jednoczesnego stosowania propofolu i kwasu walproinowego należy rozważyć zmniejszenie dawki propofolu. Jednoczesne przyjmowanie nimodypiny z kwasem walproinowym może zwiększyć biodostępność nimodypiny o ok. 50%. Należy rozważyć zmniejszenie dawki nimodypiny w razie znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Jednoczesne leczenie walproinianem i klozapiną może zwiększać ryzyko neutropenii i zapalenia mięśnia sercowego wywołanego przez klozapinę. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie walproinianu i klozapiny, niezbędne jest uważne kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje któreś z tych zdarzeń. Wpływ innych leków na walproinian. Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (w tym: fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) zmniejszają stężenie kwasu walproinowego w osoczu. W przypadku terapii skojarzonej, dawki powinny być dostosowane do stężenia leków w osoczu. Jednoczesne stosowanie felbamatu i walproinianu zmniejsza średni czas eliminacji kwasu walproinowego od 22% do 50% i w konsekwencji zwiększa stężenie kwasu walproinowego we krwi. Zaleca się monitorowanie dawki walproinianu. Stężenie metabolitów kwasu walproinowego może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną lub fenobarbitalem - pacjenci leczeni tymi dwoma lekami powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia hiperamonemii. Meflochina może powodować przyspieszenie metabolizmu kwasu walproinowego i wystąpienie drgawek. Podczas skojarzonego leczenia mogą wystąpić napady padaczkowe. W wypadku jednoczesnego stosowania walproinianu i leków silnie wiążących się z białkami krwi (np. kwas acetylosalicylowy), może dochodzić do zwiększenia stężenia wolnego walproinianu w osoczu. Należy dokładne monitorować czas protrombinowy w razie jednoczesnego stosowania walproinianu i środków przeciwzakrzepowych zależnych od witaminy K. W wypadku jednoczesnego stosowania z cymetydyną lub erytromycyną, stężenie kwasu walproinowego w osoczu może być zwiększone w wyniku hamowania metabolizmu w wątrobie. Antybiotyki typu karbapenemu mogą powodować zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego we krwi poniżej stężenia terapeutycznego (60-100% w ciągu 2 dni), czasami związane z występowaniem drgawek. W razie konieczności podania tych antybiotyków należy monitorować stężenie kwasu walproinowego we krwi. Ryfampicyna może zmniejszać stężenie kwasu walproinowego we krwi i prowadzić do braku skuteczności klinicznej walproinianu. W razie jednoczesnego stosowania walproinianu z ryfampicyną może być konieczne dostosowanie dawki walproinianu. Inhibitory proteazy takie jak lopinawir, rytonawir stosowane jednocześnie z walproinianem, zmniejszają stężenie walproinianu w osoczu. Cholestyramina stosowana jednocześnie, może prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu. Jednoczesne stosowanie metamizolu może powodować zmniejszenie stężenia walproinianu w osoczu, co może potencjalnie zmniejszyć skuteczność kliniczną walproinianu. Lekarz przepisujący lek powinien obserwować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów drgawkowych lub samopoczucia) i w razie konieczności rozważyć monitorowanie stężenia walproinianu w osoczu. W niektórych przypadkach opisywano znaczące zmniejszenie stężenia walproinianu w osoczu po podaniu metotreksatu, z wystąpieniem drgawek. Lekarz przepisujący lek powinien obserwować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów drgawkowych lub kontrola nastroju) i w razie konieczności rozważyć monitorowanie stężenia walproinianu w osoczu. Inne interakcje. Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci poniżej 3 lat z powodu ryzyka toksycznego działania na wątrobę. Jednoczesne stosowanie walproinianu i kilku leków przeciwpadaczkowych zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby, zwłaszcza u małych dzieci. Jednoczesne stosowanie kanabidiolu zwiększa aktywność aminotransferaz. W badaniach klinicznych u pacjentów w każdym wieku jednocześnie stosujących kanabidiol w dawkach 10-25 mg/kg mc. oraz walproinian u 19% pacjentów odnotowano ponad 3-krotny wzrost aktywności AIAT w stosunku do GGN. Należy wprowadzić odpowiednie monitorowanie czynności wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania walproinianu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym, takich jak kanabidiol i należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia w przypadku istotnych nieprawidłowości parametrów wątrobowych. Należy unikać jednoczesnego podawania walproinianu i leków skoniugowanych z piwalanem (takich jak cefditoren piwoksylu, adefowir dipiwoksylu, piwmecylinam i piwampicylina) ze względu na zwiększone ryzyko niedoboru karnityny. Pacjentów, u których nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych hipokarnitynemii. Występowanie encefalopatii i (lub) hyperamonemii było związane z jednoczesnym stosowaniem walproinianu i topiramatu lub acetazolamidu. Pacjenci leczeni jednocześnie tymi dwoma lekami powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów encefalopatii spowodowanej hyperamonemią. Jednoczesne stosowanie walproinianu i kwetiapiny może zwiększyć ryzyko wystąpienia neutropenii/leukopenii. Estrogeny są induktorami izoform enzymu UDP-glukuronylotransferazy (UGT) uczestniczącego w procesie glukuronidacji walproinianu. Mogą zwiększać klirens walproinianu, co może powadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu i potencjalnie zmniejszyć skuteczność walproinianu. Należy rozważyć kontrolowanie stężenia walproinianu w osoczu. Natomiast walproinian nie pobudza układu enzymów wątrobowych, a w związku z tym nie wpływa na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny i progesteron. Istnieje możliwość, że leki mogące powodować uszkodzenie wątroby, jak również alkohol mogą zwiększać toksyczne działanie kwasu walproinowego na wątrobę.

Sanofi Sp. z o.o.
ul. Marcina Kasprzaka 6
01-211 Warszawa
22-280-00-00
www.sanofi.pl