Mektovi 15 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 15 mg binimetynibu. Preparat zawiera laktozę.

Binimetinib

Lek przeciwnowotworowy, inhibitory kinaz białkowych. Binimetynib jest odwracalnym, niekompetycyjnym do ATP inhibitorem kinazy 1 aktywowanej mitogenami (MEK1 i MEK2), regulowanej sygnałami zewnątrzkomórkowymi. W systemie bezkomórkowym binimetynib hamuje MEK1 i MEK2 przy wartości połowy maksymalnego stężenia hamującego (IC50) wynoszącego 12-46 nM. Białka MEK są nadrzędnymi regulatorami szlaku kinazy regulowanej sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK), która przyczynia się do proliferacji komórek. W przypadku czerniaka i innych nowotworów szlak ten jest często aktywowany przez zmutowane formy genu BRAF, który pobudza białko MEK. Binimetynib hamuje aktywację MEK przez BRAF i hamuje aktywność kinazy MEK. Binimetynib hamuje wzrost linii komórkowych czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600 i wykazuje działanie przeciwnowotworowe w modelach zwierzęcych czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600. Po wielokrotnym dawkowaniu  leku 2 razy na dobę równocześnie z enkorafenibem, stan stacjonarny binimetynibu osiągnięto w ciągu 15 dni, bez istotnej kumulacji. Po podaniu doustnym binimetynib jest szybko wchłaniany, a mediana T_max wynosi 1,5 h. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki binimetynibu wynoszącej 45 mg co najmniej 50% dawki binimetynibu zostało wchłonięte. Podanie pojedynczej dawki binimetynibu wynoszącej 45 mg z wysokokalorycznym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu spowodowało zmniejszenie C_max binimetynibu o 17%, podczas gdy AUC pozostało bez zmian. W warunkach in vitro binimetynib wiąże się w 97,2% z białkami osocza ludzkiego. Głównymi szlakami metabolicznymi binimetynibu u ludzi są glukuronidacja, N-dealkilacja, hydroliza amidów i utrata etanodiolu z bocznego łańcucha. Maksymalny udział bezpośredniej glukuronidacji w klirensie binimetynibu wynosi 61,2%. W warunkach in vitro CYP1A2 i CYP2C19 katalizują reakcję powstawania czynnego metabolitu, który stanowi mniej niż 20% klinicznej ekspozycji na binimetynib. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki binimetynibu wynoszącej 45 mg stwierdzono średnio 62,3% radioaktywności było wydalane z kałem, a 31,4% z moczem; 6,5% zostało wydalone z moczem w postaci binimetynibu. Mediana końcowego T_0,5 binimetynibu wynosi 8,66 h (8,10-13,6 h).

Czerniak. Binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600. Niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP). Binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc z obecnością mutacji BRAF V600E.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nie zaleca się stosowania binimetynibu w okresie ciąży, jak również u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. W przypadku stosowania binimetynibu w okresie ciąży lub w razie zajścia pacjentki w ciążę w trakcie przyjmowania binimetynibu, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia binimetynibem i co najmniej przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Nie wiadomo, czy binimetynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/niemowlęcia. Należy podjąć decyzję, czy należy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie binimetynibem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

Doustnie. Leczenie binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Badanie na obecność mutacji w genie BRAF. Przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem należy u pacjenta potwierdzić obecność mutacji BRAF V600E, stosując test z oznakowaniem CE, będący wyrobem medycznym do diagnostyki in vitro (IVD) o odpowiednim przeznaczeniu. Jeśli wyrób medyczny IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, można zastosować alternatywny zwalidowany test. Skuteczność i bezpieczeństwo binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem potwierdzono jedynie u pacjentów z czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600E i V600K w guzie lub z NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E. Binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem nie należy stosować u pacjentów ze złośliwym czerniakiem skóry z genem BRAF typu dzikiego ani z NDRP z genem BRAF typu dzikiego. Dawkowanie. Zalecana dawka wynosi 45 mg (3 tabl. 15 mg) 2 razy na dobę w odstępie ok. 12 h, co odpowiada całkowitej dawce dobowej wynoszącej 90 mg. Leczenie należy kontynuować do momentu, gdy pacjent przestanie odnosić korzyści lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Modyfikacja dawki. Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania leku lub całkowitego jego odstawienia. U pacjentów otrzymujących 45 mg binimetynibu 2 razy na dobę zalecana zmniejszona dawka binimetynibu wynosi 30 mg 2 razy na dobę. Nie zaleca się zmniejszania dawki mniejszej niż 30 mg 2 razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje dawki 30 mg 2 razy na dobę, należy przerwać leczenie. Jeżeli działanie niepożądane, które było powodem zmniejszenia dawki, jest skutecznie leczone, można rozważyć ponowne zwiększenie dawki do 45 mg 2 razy na dobę. Nie zaleca się ponownego zwiększenia dawki do 45 mg 2 razy na dobę, jeśli zmniejszenie dawki było spowodowane niewydolnością lewej komory lub wystąpieniem dowolnego działania toksycznego stopnia 4. W przypadku wystąpienia związanych z leczeniem działań toksycznych podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem, należy zmniejszyć dawkę, przerwać lub zakończyć podawanie obu leków jednocześnie. Wyjątkami, w których konieczne jest zmniejszenie tylko dawki enkorafenibu (działania niepożądane związane głównie ze stosowaniem enkorafenibu), są: erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zapalenie błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, a także wydłużenie odstępu QTc. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych działań toksycznych należy zmniejszy dawkę enkorafenibu zgodnie z instrukcją w ChPL tego leku. W przypadku tymczasowego przerwania podawania binimetynibu należy zmniejszyć dawkę enkorafenibu do 300 mg raz na dobę na okres wstrzymania stosowania binimetynibu, gdyż enkorafenib nie jest dobrze tolerowany w dawce 450 mg w monoterapii. Jeżeli binimetynib zostanie całkowicie odstawiony, należy odstawić enkorafenib. Jeżeli podawanie enkorafenibu zostanie tymczasowo przerwane, należy przerwać podawanie binimetynibu. W przypadku zakończenia leczenia enkorafenibem należy również odstawić binimetynib. Zalecane modyfikacje dawki binimetynibu (stosowanego w skojarzeniu z enkorafenibem) w przypadku wybranych działań niepożądanych. Reakcje skórne. Stopień 2. - należy kontynuować leczenie binimetynibem; w przypadku nasilenia wysypki lub braku poprawy po 2 tyg. leczenia należy przerwać stosowanie binimetynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli powikłanie wystąpiło po raz pierwszy lub w zmniejszonej dawce, jeśli powikłanie stopnia 2. wystąpiło po raz kolejny. Stopień 3. - należy wstrzymać podawanie binimetynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli powikłanie wystąpiło po raz pierwszy lub w zmniejszonej dawce, jeśli powikłanie stopnia 3. wystąpiło po raz kolejny. Stopień 4. - należy całkowicie odstawić leczenie binimetynibem. Powikłania oczne. Objawowe odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) (stopnia 2. lub 3.) - należy wstrzymać podawanie binimetynibu na okres do 2 tyg. i powtórzyć badanie okulistyczne, w tym badanie ostrości wzroku; jeśli nasilenie powikłania zmniejszy się do stopnia 0 lub 1., należy wznowić stosowanie binimetynibu w takiej samej dawce; jeśli nasilenie powikłania zmniejszy się do stopnia 2., należy wznowić stosowanie binimetynibu w mniejszej dawce; w przypadku braku poprawy do stopnia 2. należy całkowicie odstawić binimetynib. Objawowe RPED (stopień 4.) związane z pogorszeniem ostrości wzroku (stopień 4.) - należy całkowicie odstawić binimetynib. Zakrzep żyły siatkówki (RVO) - należy całkowicie odstawić binimetynib. Działania niepożądane dotyczące serca. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF) stopnia 2. lub niedające objawów, bezwzględne zmniejszenie LVEF o ponad 10% w stosunku do wartości początkowej lub poniżej dolnej granicy normy (DGN) - należy oceniać LVEF co 2 tyg.; w przypadku braku objawów: należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tyg.; należy wznowić podawanie binimetynibu w mniejszej dawce, jeśli w okresie 4 tyg. wystąpią wszystkie poniższe stany: o LVEF na poziomie lub powyżej DGN o bezwzględne zmniejszenie w stosunku do wartości początkowej wynosi 10% lub mniej; jeżeli wartość LVEF nie wróci do normy w okresie 4 tyg., należy całkowicie odstawić binimetynib. Zmniejszenie LVEF stopnia 3. lub 4. bądź objawowa niewydolność lewej komory - należy całkowicie odstawić binimetynib; należy oceniać LVEF co 2 tyg. do czasu powrotu do normy. Rabdomioliza, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK). Stopień 3. (CK >5-10 x GGN), brak objawów - należy kontynuować podawanie tej samej dawki binimetynibu i odpowiednio nawadniać pacjenta. Stopień 4. (CK >10 x GGN), brak objawów - należy wstrzymać podawanie binimetynibu, aż nastąpi poprawa do stopnia 0 lub 1; należy odpowiednio nawadniać pacjenta. Stopień 3. lub 4. (CK >5 x GGN) z objawami ze strony mięśni lub niewydolnością nerek - należy wstrzymać podawanie binimetynibu, aż nastąpi poprawa do stopnia 0 lub 1; w przypadku ustąpienia powikłania w ciągu 4 tyg. należy wznowić podawanie binimetynibu w mniejszej dawce lub; należy całkowicie odstawić binimetynib. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE). Niepowikłana zakrzepica żył głębokich (DVT) lub zatorowość płucna (PE) stopnia ≤3. - należy wstrzymać podawanie binimetynibu; w przypadku poprawy do stopnia 0. lub 1. należy wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub w przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib. Zatorowość płucna stopnia 4. - należy całkowicie odstawić binimetynib. Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby. Stopień 2. (aktywność AspAT lub AlAT >3 x - ≤5 x przekraczająca GGN) - należy kontynuować leczenie taką samą dawką binimetynibu; w przypadku braku poprawy po 2 tyg. należy przerwać stosowanie binimetynibu dopóki nasilenie nie zmniejszy się do stopnia 0. lub 1. bądź do wartości początkowych, a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce. Wystąpienie po raz pierwszy powikłania 3. stopnia (AspAT lub AlAT >5 x GGN i stężenie bilirubiny we krwi >2 x GGN) - należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tyg.; w przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do wartości początkowych należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce, lub w przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib. Wystąpienie po raz pierwszy powikłania stopnia 4. (AspAT lub AlAT >20 x GGN) - należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tyg.; w przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do wartości początkowych należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce, lub w przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib; lub należy całkowicie odstawić binimetynib. Nawrót powikłania stopnia 3. (AspAT lub AlAT >5 x GGN i stężenie bilirubiny we krwi >2 x GGN) - należy rozważyć całkowite odstawienie binimetynibu. Nawrót powikłania stopnia 4. (AspAT lub AlAT >20 x GGN) - należy całkowicie odstawić binimetynib. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), zapalenie płuc. Stopień 2. - należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tyg.; w przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. należy wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub jeżeli zdarzenie nie ustąpi w okresie 4 tyg., należy całkowicie odstawić binimetynib. Stopień 3. lub stopień 4. - należy całkowicie odstawić binimetynib. Zalecane modyfikacje dawki binimetynibu (stosowanego w skojarzeniu z enkorafenibem) w przypadku innych działań niepożądanych. Nawracające lub nietolerowane działania niepożądane stopnia 2.; pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 3. - należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tyg.; w przypadku poprawy do stopnia 0. lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub w przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib. Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 4. - należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tyg.; w przypadku poprawy do stopnia 0. lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub w przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib; lub należy całkowicie odstawić binimetynib. Nawracające działania niepożądane stopnia 3. - należy rozważyć całkowite odstawienie binimetynibu. Nawracające działania niepożądane stopnia 4. - należy całkowicie odstawić binimetynib. Pominięte dawki. W przypadku pominięcia dawki binimetynibu nie należy przyjmować pominiętej dawki, jeśli pozostało mniej niż 6 h do przyjęcia następnej zaplanowanej dawki. W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu binimetynibu, pacjent nie powinien przyjmować ponownej dawki, lecz zażyć następną zaplanowaną dawkę. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha). Ponieważ enkorafenib nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), podawanie binimetynibu nie jest zalecane u tych pacjentów. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności binimetynibu u dzieci i młodzieży. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości popijając wodą. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków.

Binimetynib należy stosować w skojarzeniu z enkorafenibem (należy zapoznać się z ChPL enkorafenibu). Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów, u których wystąpiła progresja raka podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF stosowanym w leczeniu nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600. Dane te wskazują, że skuteczność takiego leczenia skojarzonego może być mniejsza u tych pacjentów. Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności leczenia skojarzonego binimetynibem i enkorafenibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 lub z NDRP z mutacją BRAF V600E, u których choroba dała przerzuty do mózgu. Podczas podawania binimetynibu może wystąpić niewydolność lewej komory serca zdefiniowana jako dające objawy lub bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej. Zaleca się wykonanie oceny LVEF za pomocą badania echokardiograficznego lub scyntygrafii bramkowanej serca (MUGA) przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co ok. 3 mies. lub częściej w przypadku wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia. Zmniejszenie LVEF można leczyć poprzez przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub ostateczne zakończenie leczenia. Nie określono bezpieczeństwa stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów z początkową wartością LVEF poniżej 50% lub poniżej przyjętej dolnej granicy normy. Z tego względu u tych pacjentów binimetynib należy stosować ostrożnie, a w przypadku wystąpienia objawowej niewydolności lewej komory, LVEF stopnia 3.-4. lub bezwzględnego zmniejszenia początkowej wartości LVEF o ≥10% należy odstawić binimetynib i oceniać LVEF co 2 tyg. do czasu powrotu do normy. Podczas podawania binimetynibu mogą występować krwotoki, w tym poważne zdarzenia krwotoczne. Ryzyko krwotoku może być zwiększone podczas jednoczesnego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych. Właściwym postępowaniem w przypadku wystąpienia zdarzenia krwotocznego stopnia ≥3. jest zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia lub leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi. Podczas podawania binimetynibu może występować toksyczne działanie na narząd wzroku, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i zakrzep żyły siatkówki (RVO). U pacjentów leczonych binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem zgłaszano przypadki zapalenia błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego oraz zapalenie tęczówki. Nie zaleca się stosowania binimetynibu u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku RVO. Nie określono bezpieczeństwa stosowania binimetynibu u pacjentów z czynnikami predysponującymi do powstawania zakrzepów żyły siatkówki, w tym z niekontrolowaną jaskrą, nadciśnieniem wewnątrzgałkowym, niewyrównaną cukrzycą bądź z zespołem nadlepkości lub nadkrzepliwością w wywiadzie. Z tego względu u pacjentów tych należy zachować ostrożność podczas stosowania binimetynibu. Stan pacjenta należy oceniać podczas każdej wizyty pod kątem nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia. W przypadku stwierdzenia nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia, w tym ubytków w centralnej części pola widzenia, niewyraźnego widzenia lub utraty wzroku, zaleca się natychmiastowe wykonanie badania okulistycznego. Objawowe RPED można leczyć poprzez przerwanie stosowania leku zmniejszenie dawki lub ostateczne zakończenie leczenia. W przypadku wystąpienia RVO należy całkowicie odstawić binimetynib. Jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi zapalenie błony naczyniowej oka, wytyczne dotyczące dalszego postępowania można znaleźć w polu "Dawkowanie" ChPL enkorafenibu. U pacjentów leczonych binimetynibem obserwowano niedające objawów zwiększenie aktywności CK, a także zgłaszano niezbyt częste przypadki rabdomiolizy. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów ze schorzeniami nerwowo-mięśniowymi, w przebiegu których występuje zwiększona aktywność CK i rabdomioliza. Aktywność CK i kreatyniny należy oznaczać co miesiąc przez pierwsze 6 mies. leczenia i stosownie do wskazań klinicznych. W okresie leczenia pacjenci powinni zadbać o dostateczną podaż płynów. W zależności od nasilenia objawów i stopnia zwiększenia aktywności CK lub kreatyniny, może być konieczne zmniejszenie dawki, przerwanie stosowania produktu lub ostateczne zakończenie leczenia binimetynibem. Ciśnienie tętnicze należy zmierzyć na początku leczenia i monitorować podczas leczenia, odpowiednio wyrównując nadciśnienie za pomocą standardowej terapii. W przypadku ciężkiego nadciśnienia zaleca się tymczasowe przerwanie podawania binimetynibu do czasu uzyskania właściwej kontroli ciśnienia tętniczego. Należy zachować ostrożność stosując binimetynib u pacjentów z grupy ryzyka rozwoju VTE lub u których w wywiadzie stwierdzono VTE. Jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi VTE lub zatorowość płucna, właściwe postępowanie przewiduje zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia. Leczenie binimetynibem należy przerwać u pacjentów z podejrzeniem zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc, w tym u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc takimi jak kaszel, duszność, hipoksja, zacienienia linijne w obrazie radiologicznym lub nacieki płucne. Należy całkowicie odstawić binimetynib u pacjentów, u których rozpoznano związane z leczeniem zapalenie płuc lub śródmiąższowej choroby płuc. Przypadki nowych pierwotnych nowotworów złośliwych - skórnych i nieskórnych - obserwowano u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF i mogą one wystąpić podczas podawania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem. U pacjentów leczonych binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem obserwowano rozwój nowotworów złośliwych skóry, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy. Przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem należy wykonać badania dermatologiczne, które następnie należy powtarzać co 2 mies. w trakcie leczenia i do 6 mies. po zakończeniu leczenia skojarzonego. Postępowanie terapeutyczne w przypadku podejrzanych zmian skórnych obejmuje wycięcie zmiany i poddanie wycinka ocenie dermatopatologicznej. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego poinformowania lekarza o rozwoju nowych zmian skórnych. Należy kontynuować stosowanie binimetynibu i enkorafenibu bez żadnej modyfikacji dawki. Ze względu na mechanizm działania, enkorafenib może przyczynić się do rozwoju nowotworu złośliwego związanego z aktywacją RAS poprzez mutację lub inne mechanizmy. U pacjentów otrzymujących binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem należy wykonać badanie głowy i szyi, obrazowanie klatki piersiowej/jamy brzusznej metodą tomografii komputerowej (TK), badanie odbytu i miednicy (w przypadku kobiet) i pełną morfologię krwi przed rozpoczęciem, w trakcie i po zakończeniu leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy rozważyć ostateczne zakończenie leczenia binimetynibem i enkorafenibem u pacjentów, u których rozwinął się złośliwy nowotwór o lokalizacji innej niż skóra z obecnością mutacji RAS. Należy starannie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia przed podaniem binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem pacjentom, u których w przeszłości lub obecnie rozpoznano raka związanego z mutacją RAS. Wystąpienie zespołu rozpadu guza (TLS), który może zakończyć się zgonem, związane było ze stosowaniem binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem. Do czynników ryzyka TLS należą: duża masa guza, występująca wcześniej przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów z wymienionymi czynnikami należy ściśle monitorować i niezwłocznie poddać leczeniu zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także należy rozważyć profilaktyczne nawodnienie. Należy skontrolować wyniki badań laboratoryjnych wątroby przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem i enkorafenibem i powtarzać co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 mies. leczenia, a następnie w przypadku wskazań klinicznych. Właściwym postępowaniem w przypadku nieprawidłowych wyników laboratoryjnych badań wątroby jest zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia. Ponieważ enkorafenib nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B według skali Childa-Pugha) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali ChildaPugha), nie zaleca się podawania binimetynibu u tych pacjentów. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane

Lek Mektovi może powodować ciężkie działania niepożądane. Należy natychmiast poinformować
lekarza w przypadku wystąpienia po raz pierwszy lub nasilenia się któregokolwiek z poniższych
ciężkich działań niepożądanych (patrz również punkt 2).

Problemy dotyczące serca: Lek Mektovi może wpływać na pracę serca (zmniejszenie frakcji
wyrzutowej lewej komory); do objawów przedmiotowych i podmiotowych należą:
- zawroty głowy, zmęczenie lub uczucie oszołomienia
- duszność
- uczucie silnego, przyspieszonego lub nieregularnego bicia serca
- obrzęk nóg

Wysokie ciśnienie tętnicze: Mektovi może zwiększać ciśnienie tętnicze. Należy natychmiast
poinformować lekarza w przypadku wystąpienia silnego bólu głowy, zawrotów głowy lub uczucia
oszołomienia, bądź znacznie wyższego niż zwykle ciśnienia tętniczego zmierzonego domowym
aparatem do pomiaru ciśnienia.

Zakrzepy krwi: lek Mektovi może powodować powstawanie zakrzepów krwi (żylnej choroby
zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej); do objawów przedmiotowych i podmiotowych
należą:
- ból w klatce piersiowej;
- nagła duszność lub trudności w oddychaniu;
- ból kończyn dolnych z obrzękiem lub bez obrzęku;
- obrzęk kończyn górnych i dolnych;
- chłodna, blada kończyna górna lub dolna.

Problemy dotyczące oczu: lek Mektovi może powodować wyciek płynu pod siatkówkę oka,
prowadząc do odklejenia różnych warstw oka (odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki), co
może powodować następujące objawy:
- niewyraźne widzenie, utrata wzroku lub inne zaburzenia widzenia (takie jak barwne plamy w polu
  widzenia)
- efekt „halo” (widzenie zamazanych konturów przedmiotów)
- ból, obrzęk lub zaczerwienienie oka

Problemy dotyczące mięśni: lek Mektovi może powodować rozpad mięśni (rabdomiolizę), który może
prowadzić do uszkodzenia nerek i zgonu; do objawów przedmiotowych i podmiotowych należą:
- bóle, kurcze, sztywność lub skurcze mięśni
- ciemny kolor moczu

Problemy związane z krwawieniem: lek Mektovi może powodować poważne krwawienia. Należy
niezwłocznie poinformować lekarza w razie wystąpienia nietypowego krwawienia lub objawów
krwawienia, takich jak:
- bóle głowy, zawroty głowy lub osłabienie
- krew lub skrzepy krwi w odkrztuszanej plwocinie
- wymioty z domieszką krwi lub wyglądające jak fusy od kawy
- czerwone lub czarne stolce przypominające wyglądem smołę
- obecność krwi w moczu
- ból brzucha (żołądka)
- nietypowe krwawienie z pochwy

Inne nowotwory skóry: lek Mektovi przyjmowany z enkorafenibem może powodować inne rodzaje
raka skóry, takie jak rak płaskonabłonkowy skóry. Zazwyczaj te nowotwory skóry (patrz również
punkt 2) są ograniczone do niewielkiego obszaru i można je usunąć chirurgicznie, a leczenie
lekiem Mektovi (i enkorafenibem) może być kontynuowane.

Zespół rozpadu guza: lek Mektovi może spowodować szybki rozpad komórek nowotworowych, co
u niektórych pacjentów może prowadzić do zgonu. Objawami zespołu mogą być: nudności, duszność,
nieregularna czynność serca, kurcze mięśni, napady drgawek, zmętnienie moczu, zmniejszone
wydalanie moczu i zmęczenie.

Inne działania niepożądane związane z przyjmowaniem leku Mektovi w skojarzeniu
z enkorafenibem:
Oprócz wymienionych powyżej ciężkich działań niepożądanych, u osób przyjmujących lek Mektovi
w skojarzeniu z enkorafenibem mogą wystąpić również następujące działania niepożądane.

Bardzo często (występują częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
- zmniejszona liczba krwinek czerwonych (niedokrwistość)
- uszkodzenie nerwów, powodujące ból, utratę czucia lub mrowienie w dłoniach i stopach
- ból głowy
- zawroty głowy
- krwawienie w różnych miejscach organizmu
- problemy ze wzrokiem (pogorszenie widzenia)
- bóle brzucha
- biegunka
- wymioty
- nudności
- zaparcia
- swędzenie
- suchość skóry
- wypadanie lub przerzedzenie włosów (łysienie)
- różne rodzaje wysypki skórnej
- zgrubienie zewnętrznej warstwy skóry
- bóle stawów
- zaburzenia dotyczące mięśni
- bóle pleców
- bóle kończyn
- gorączka
- obrzęki dłoni lub stóp (obrzęki obwodowe), obrzęki miejscowe
- zmęczenie
- nieprawidłowe wyniki badań krwi oceniających czynność wątroby
- nieprawidłowe wyniki oznaczenia aktywności kinazy kreatynowej we krwi, wskazujące na
  uszkodzenie serca i mięśni

Często (występują nie częściej niż u 1 na 10 osób)
- niektóre rodzaje raka skóry, takie jak brodawczak skóry
- reakcja alergiczna, której objawami mogą być: obrzęk twarzy i trudności w oddychaniu
- zmiany w odczuwaniu smaków
- stan zapalny oczu (zapalenie błony naczyniowej oka)
- zapalenie jelita grubego (zapalenie okrężnicy)
- zaczerwienienie, pierzchnięcie lub pękanie skóry
- stan zapalny podskórnej tkanki tłuszczowej; do objawów należą bolesne guzki na skórze
- wysypka skórna z płaskimi przebarwieniami lub wypukłą wysypką przypominającą trądzik
  (trądzikowe zapalenie skóry)
- zaczerwienienie i łuszczenie skóry lub powstawanie pęcherzy na skórze dłoni i stóp
  (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, inaczej zespół ręka-stopa)
- niewydolność nerek
- nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek (zwiększone stężenie kreatyniny)
- nieprawidłowe wyniki badań krwi oceniających czynność wątroby (aktywność fosfatazy
  zasadowej we krwi)
- nieprawidłowe wyniki badań krwi oceniających czynność trzustki (aktywność amylazy i lipazy)
- zwiększona wrażliwość skóry na światło słoneczne

Niezbyt często (występują nie częściej niż u 1 na 100 osób)
- niektóre rodzaje raka skóry, takie jak rak podstawnokomórkowy
- osłabienie lub porażenie mięśni twarzy
- zapalenie trzustki powodujące silny ból brzucha

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Wpływ innych leków na binimetynib. Binimetynib jest głównie metabolizowany na drodze zależnej od UGT1A1 glukuronidacji. Przypuszczalnie, możliwy zakres interakcji lekowych zależnych od UGT1A1 nie jest istotny klinicznie; ponieważ jednak nie oceniono tego zagadnienia w formalnym badaniu klinicznym, induktory UGT1A1 (takie jak ryfampicyna i fenobarbital) oraz inhibitory UGT1A1 (takie jak indynawir, atazanawir, sorafenib) należy stosować ostrożnie. Chociaż enkorafenib jest stosunkowo silnym, odwracalnym inhibitorem UGT1A1, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnicy w ekspozycji na binimetynib podczas jednoczesnego podawania tego leku z enkorafenibem. Induktory enzymów CYP1A2 (takie jak karbamazepina i ryfampicyna) i induktory transportu Pgp (takie jak ziele dziurawca i fenytoina) mogą zmniejszać ekspozycję na binimetynib, co może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności. Wpływ binimetynibu na inne leki. Binimetynib jest potencjalnym induktorem CYP1A2, w związku z tym należy zachować ostrożność podczas stosowania go z wrażliwymi substratami (takimi jak duloksetyna lub teofilina). Binimetynib jest słabym inhibitorem OAT3, w związku z tym należy zachować ostrożność podczas stosowania go z wrażliwymi substratami (takimi jak prawastatyna lub cyprofloksacyna).

Pierre Fabre Medicament Polska Sp. z o.o.
ul. Belwederska 20/22
00-762 Warszawa
22-559-63-60
[email protected]