Methofill 50 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

1 ml roztworu zawiera 50 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). 1 amp.-strzyk. (0,15 ml) zawiera 7,5 mg metotreksatu. 1 amp.-strzyk. (0,20 ml) roztworu zawiera 10 mg metotreksatu. 1 amp.-strzyk (0,25 ml) zawiera 12,5 mg metotreksatu. 1 amp.-strzyk (0,30 ml) zawiera 15 mg metotreksatu. 1 amp.-strzyk. (0,35 ml) zawiera 17,5 mg metotreksatu. 1 amp.-strzyk. (0,40 ml) zawiera 20 mg metotreksatu. 1 amp.-strzyk. (0,45 ml) zawiera 22,5 mg metotreksatu. 1 amp.-strzyk. (0,50 ml) zawiera 25 mg metotreksatu. 1 amp.-strzyk. (0,55 ml) zawiera 27,5 mg metotreksatu. 1 amp.-strzyk. (0,60 ml) zawiera 30 mg metotreksatu. Każda amp.-strzyk. zawiera <1 mmol sodu.

Methotrexate

Metotreksat zalicza się do antagonistów kwasu foliowego, leków cytotoksycznych określanych jako leki przeciwmetaboliczne. Działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianowej i prowadzi do hamowania syntezy DNA. Jak dotąd nie ustalono czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i przewlekłego zapalenia wielostawowego i choroby Leśniowskiego-Crohna wynika z działania przeciwzapalnego czy immunosupresyjnego, ani w jakim zakresie wpływa to na zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia adenozyny w miejscu zapalenia pod wpływem leczenia metotreksatem. Dostępność biologiczna po podaniu podskórnym, dożylnym lub domięśniowym jest podobna i wynosi niemal 100%. Metotreksat w 50% wiąże się z białkami osocza. Po dystrybucji do tkanek duże stężenia (szczególnie w postaci poliglutaminianów) mogą utrzymywać się przez tygodnie lub miesiące w wątrobie, nerkach i szczególnie w śledzionie. W przypadku stosowania niewielkich dawek minimalne ilości metotreksatu przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego. W przybliżeniu 10% dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Lek jest wydalany w większości w niezmienionej postaci, głównie przez nerki w mechanizmie przesączania kłębuszkowego i czynnego wydalania w kanalikach proksymalnych. Ok. 5-20% metotreksatu i 1-5% 7-hydroksymetotreksatu wydalane jest z żółcią. Występuje w dużym stopniu w krążeniu wątrobowo-jelitowym. T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi średnio 6-7 h, jednak występuje znaczna zmienność (3-17 h). T_0,5 może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy).

Lek jest wskazany w leczeniu: czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów; wielostawowych postaci ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (JIA), jeśli leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) okazało się nieskuteczne; ciężkiej, opornej na leczenie łuszczycy, prowadzącej do niesprawności, w której nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na inne rodzaje leczenia, takie jak fototerapia, fotochemioterapia (PUVA) czy retinoidy oraz ciężka łuszczyca stawowa (łuszczycowe zapalenie stawów) u dorosłych pacjentów; łagodnej do umiarkowanej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami u dorosłych pacjentów opornych na leczenie lub nietolerujących tiopuryny.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężka niewydolność wątroby. Nadużywanie alkoholu. Ciężka niewydolność nerek (CCr. <30 ml/min). Występujące w wywiadzie choroby układu krwiotwórczego, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość. Ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, takie jak gruźlica, zakażenie wirusem HIV lub inne niedobory odporności. Owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej oraz stwierdzona czynna choroba wrzodowa. Ciąża, karmienie piersią. Jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.

Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, OUN lub kończyn). Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydz.), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydz.), w porównaniu z ok. 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych przy dawkach powyżej 30 mg/tydz. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. W trakcie leczenia metotreksatem oraz przez co najmniej 6 mies. po jego zakończeniu konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji. Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydz.). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 6 mies. od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 6 mies. po jego zakończeniu. Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność; powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.

Podskórnie. Lek jest podawany wyłącznie raz w tygodniu. Zaleca się wybór określonego dnia w tygodniu, jako „dnia podawania leku”. Błędy w dawkowaniu metotreksatu w leczeniu chorób zapalnych mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Lek powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Z zasady lek powinien być podawany przez personel medyczny. Jeśli jednak sytuacja kliniczna na to pozwala, w wybranych przypadkach lekarz prowadzący może zdecydować o samodzielnym, podskórnym stosowaniu leku przez pacjenta lub pacjentkę. Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze podanie należy przeprowadzić pod kontrolą lekarza. W przypadku zmiany drogi podania z doustnej na parenteralną może być konieczne zmniejszenie dawki ze względu na zmienną biodostępność metotreksatu po podaniu doustnym. Można rozważyć suplementację kwasu foliowego zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Zalecana dawka początkowa: 7,5 mg raz na tydzień, podawana podskórnie. Dawkę początkową można stopniowo zwiększać co tydzień o 2,5 mg. Jednak dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znaczącym nasileniem działania toksycznego, zwłaszcza hamowania czynności szpiku kostnego. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie ok. 4–8 tyg. Po uzyskaniu pożądanego działania, dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej. Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat z wielostawową postacią młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Dawka zalecana: 10–15 mg/m² pc. na tydzień. W przypadkach opornych na leczenie dawkę tygodniową można zwiększyć do 20 mg/m² pc. na tydzień, po zwiększeniu dawki wskazane jest częstsze kontrolowanie stanu pacjenta. Nie stosować leku u dzieci, u których pc. wynosi poniżej 0,75 m². Jeśli wymagane jest podanie dawki mniejszej niż 7,5 mg należy zastosować inny lek. Nie zaleca się stosowania preparatu u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na niewystarczającą liczbę danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej grupie pacjentów. Pacjenci z ciężkimi postaciami łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów. Zaleca się pozajelitowe podanie próbnej dawki 5–10 mg metotreksatu na tydzień przed rozpoczęciem leczenia w celu oceny idiosynkratycznych reakcji niepożądanych. Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg raz w tygodniu, podawana podskórnie. Dawkę należy zwiększać stopniowo, nie przekraczając maksymalnej tygodniowej dawki 25 mg. Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znaczącym nasileniem działania toksycznego, zwłaszcza hamowania czynności szpiku kostnego. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie ok. 2–6 tyg. Po uzyskaniu pożądanego działania, dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej. Dawka powinna być zwiększona w razie potrzeby, ale nie powinna ona przekraczać maksymalnej zalecanej dawki tyg. 25 mg. W kilku wyjątkowych przypadkach zastosowanie większej dawki może być klinicznie uzasadnione, nie powinna jednak ona przekraczać maksymalnej dawki tyg. 30 mg, ze względu na nasilone działanie toksyczne. Pacjenci z chorobą Leśniowskiego - Crohna. Leczenie indukujące: 25 mg/tydzień podawane podskórnie. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie około 8-12 tyg. Leczenie podtrzymujące: 15 mg/tydzień podawane podskórnie. Ze względu na brak wystarczającego doświadczenia w stosowaniu leku u dzieci i młodzieży nie zaleca się stosowania metotreksatu w leczeniu choroby Lesniowskiego - Crohna w tej grupie pacjentów. Szczególne grupy pacjentów. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, dawkę należy modyfikować w następujący sposób: gdy CCr. wynosi >60 ml/min należy podać 100% dawki; gdy CCr. wynosi 30-59 ml/min należy podać 50% dawki; gdy CCr. wynosi <30 ml/min nie należy stosować metotreksatu. Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością (jeśli w ogóle) u pacjentów z ciężkimi czynnymi lub przebytymi chorobami wątroby, zwłaszcza poalkoholowymi. Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane, jeżeli stężenie bilirubiny wynosi >5 mg/dl (85,5 μmol/l). U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na związane z wiekiem osłabienie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie ogólnoustrojowych zasobów kwasu foliowego. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni T_0,5 metotreksatu może wydłużyć się nawet 4-krotnie, dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub w niektórych przypadkach odstawienie leku. Sposób podania. Ampułko-strzykawki przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego zastosowania, należy wykorzystać całą zawartość ampułko-strzykawki. Całkowity czas trwania leczenia określa lekarz. Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że lek podawany jest nietypowo tylko raz w tygodniu.

Pacjentów należy wyraźnie poinformować, że Methofill podaje się raz w tygodniu, a nie codziennie. Pacjenci poddawani leczeniu powinni pozostawać pod właściwym nadzorem, aby można było bezzwłocznie wykryć i ocenić możliwe objawy działania toksycznego lub reakcji niepożądanych. Dlatego metotreksat powinien być podawany wyłącznie przez lub pod nadzorem lekarzy z wiedzą i doświadczeniem obejmującymi stosowanie cytotoksycznych preparatów leczniczych z grupy antymetabolitów. Ze względu na ryzyko ciężkich lub nawet śmiertelnych działań toksycznych, pacjenci muszą być dokładnie poinformowani przez lekarza o ryzyku i zalecanych środkach bezpieczeństwa. Zalecane badania i środki bezpieczeństwa. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub ponownym jego zastosowaniem po okresie przerwy: Pełna morfologia krwi z rozmazem oraz ocena liczby płytek krwi, enzymy wątrobowe, bilirubina, albuminy w osoczu,  rtg klatki piersiowej i badania czynności nerek. Jeżeli jest to wskazane klinicznie, należy wykluczyć gruźlicę i zapalenie wątroby. Podczas leczenia. Badania wymienione poniżej należy przeprowadzać co tydzień przez pierwsze 2 tyg. leczenia, potem co 2 tyg. w ciągu kolejnego miesiąca; a następnie, w zależności od liczby leukocytów i stanu pacjenta, co najmniej 1x w miesiącu przez kolejnych 6 miesięcy, a potem przynajmniej raz na 3 miesiące. Podczas zwiększania dawki leku należy również rozważyć konieczność zwiększenia częstości wykonywania badań kontrolnych. Szczególnie dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku których należy badać w krótkich odstępach czasu w kierunku wczesnych objawów toksyczności. 1. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych. 2. Pełna morfologia krwi z rozmazem. Wywołane działaniem metotreksatu zahamowanie czynności krwiotwórczej szpiku może wystąpić nagle, nawet po zastosowaniu pozornie bezpiecznych dawek. Każde istotne zmniejszenie liczby leukocytów lub płytek krwi wymaga natychmiastowego przerwania leczenia i wdrożenia odpowiedniego leczenia wspomagającego. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszystkich objawów wskazujących na rozwijające się zakażenie. Pacjenci, którzy jednocześnie przyjmują inne leki o działaniu toksycznym na szpik kostny (np. leflunomid) wymagają ścisłego monitorowania parametrów morfologii krwi i liczby płytek. 3. Badania czynnościowe wątroby. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy jego przerwać, jeśli występują utrzymujące się lub istotne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, innych nieinwazyjnych badaniach zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby. Przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz do 2 lub3 krotnej GGN zgłaszano u 13-20% pacjentów. Trwałe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których aktywność transaminaz pozostaje w normie. Dlatego oprócz testów czynnościowych należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozpatrywać indywidualnie, biorąc pod uwagę choroby współistniejące, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją. Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują wcześniejsze nadmierne spożywanie alkoholu, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, chorobę wątroby w wywiadzie, dziedziczne zaburzenia wątroby w wywiadzie, cukrzycę, otyłość i wcześniejszy kontakt z hepatotoksycznymi lekami lub substancjami chemicznymi oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. Podczas leczenia metotreksatem nie należy podawać innych hepatotoksycznych preparatów leczniczych, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy unikać spożywania alkoholu. U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne hepatotoksyczne leki należy ściśle monitorować aktywność enzymów wątrobowych. U pacjentów z cukrzycą insulinozależną należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ podczas leczenia metotreksatem w pojedynczych przypadkach dochodziło do rozwoju marskości wątroby bez zwiększenia aktywności aminotransferaz. 4. Czynność nerek należy kontrolować w oparciu o wyniki badań czynności nerek i wynik badania ogólnego moczu. Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego w przypadku niewydolności tego narządu można spodziewać się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. Podejrzenie zaburzeń czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) wymaga częstszego prowadzenia badań. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji, gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne leki, które zaburzają jego wydalanie, powodują uszkodzenie nerek (np. NLPZ) lub mogą szkodliwie działać na układ krwiotwórczy. Również odwodnienie może zwiększać działanie toksyczne metotreksatu. 5. Ocena czynności układu oddechowego: Badanie pacjentów w kierunku możliwych zaburzeń czynności płuc i w razie konieczności badania czynności płuc. Schorzenia płuc wymagają szybkiej diagnostyki i zaprzestania terapii metotreksatem. Objawy płucne (zwłaszcza suchy, nieproduktywny kaszel) lub niespecyficzne zapalenie płuc, występujące podczas leczenia metotreksatem może wskazywać na potencjalnie niebezpieczne zmiany w płucach i wymagać przerwania leczenia oraz dokładnego zbadania. Zgłaszano przypadki ostrego lub przewlekłego śródmiąższowego zapalenia płuc, często współistniejącego z eozynofilią i czasami prowadzącego do zgonu. Typowe objawy choroby płuc wywołanej metotreksatem to: gorączka, kaszel, duszność, hipoksemia oraz nacieki zapalne w badaniu RTG płuc. Mimo odmiennego obrazu klinicznego należy wykluczyć zakażenie. Choroby płuc wywołane przez metotreksat nie zawsze były całkowicie odwracalne. Objawy te mogą wystąpić przy wszystkich dawkach. Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. 6. Ze względu na swoje działanie na układ odpornościowy metotreksat może zaburzać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku obecności nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wzw typu B lub C) ze względu na możliwość uczynnienia. Nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami w trakcie terapii metotreksatem. U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą ujawniać się chłoniaki złośliwe. W takim przypadku leczenie należy przerwać. Jeżeli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, konieczne jest wdrożenie chemioterapii. Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie antagonistów kwasu foliowego (np. trymetoprym/ sulfametoksazol), może w rzadkich przypadkach powodować ostrą pancytopenię megaloblastyczną. Nadwrażliwość na światło. U niektórych pacjentów przyjmujących metotreksat obserwowano nadwrażliwość na światło objawiającą się nasiloną reakcją na oparzenia słoneczne. Należy unikać ekspozycji na intensywne światło słoneczne lub promienie UV, chyba że jest to wskazane ze względów medycznych. Pacjenci powinni stosować odpowiednią ochronę przeciwsłoneczną, aby chronić się przed intensywnym światłem słonecznym. Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię i oparzenia słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”). Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. W tej grupie pacjentów konieczna jest ścisła obserwacja objawów toksyczności oraz zmniejszenie dawki lub niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy opróżnić wysięki opłucnowe i wodobrzusze. Biegunka i wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej mogą być skutkiem działania toksycznego, wymagającego przerwania leczenia z uwagi na ryzyko krwotocznego zapalenia i perforacji jelit, zagrożonej zgonem. Preparaty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu. Lek należy stosować jedynie w ciężkiej, opornej na leczenie, powodującej niesprawność łuszczycy, nie odpowiadającej na inne metody leczenia, wyłącznie po potwierdzeniu rozpoznania na podstawie badania wycinka i (lub) po konsultacji dermatologicznej. Zgłaszano przypadki wystąpienia encefalopatii/leukoencefalopatii u pacjentów onkologicznych, otrzymujących metotreksat; nie można tego wykluczyć u pacjentów przyjmujących ten lek w innych wskazaniach. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML). Przypadki PML odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Płodność. Informowano, że w czasie leczenia i przez krótki okres po jego zaprzestaniu metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki u ludzi oraz powoduje zaburzenia płodności, wpływając w okresie podawania na spermatogenezę i oogenezę – wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Działanie teratogenne - ryzyko zaburzeń rozrodczości. U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwe ryzyko wpływu na rozrodczość, utraty ciąży i wad wrodzonych. Przed zastosowaniem leku Methofill należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Methofill u kobiet należy wykluczyć ciążę. Metotreksat powoduje działanie embriotoksyczne u ludzi, wywołuje poronienia i wady rozwojowe płodów. Lek wpływa na spermatogenezę i oogenezę, i może zmniejszać płodność. Wydaje się, że powyższe działania niepożądane są odwracalne po zaprzestaniu leczenia. W trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu kobiety i mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcyjne. Należy pouczyć pacjentów w wieku rozrodczym oraz ich partnerów o ryzyku niekorzystnego wpływu na rozrodczość. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co znaczy preparat uznaje się za „wolny od sodu”.  Dzieci. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na niewystarczającą liczbę danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej grupie pacjentów.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstości
podawania leku. Ponieważ ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić już po podaniu małych
dawek, konieczne jest regularne wykonywanie badań lekarskich. Lekarz prowadzący powinien zlecić
wykonanie badań w celu wykluczenia nieprawidłowości parametrów krwi (np. mała liczba białych
krwinek, płytek krwi, chłoniak) oraz zmian w wątrobie i nerkach.

Należy niezwłocznie powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek następujące
objawy, gdyż mogą one wskazywać na ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane,
które wymagają pilnego podjęcia określonego leczenia:

• uporczywy, nieproduktywny suchy kaszel, duszność i gorączka; mogą to być objawy zapalenia
  płuc [często - mogą występować nie więcej niż u 1 na 10 osób]
• Krwioplucie, czyli odkrztuszanie wydzieliny z krwią; mogą to być objawy krwawienia z płuc
  [częstośc nieznana]
• objawy uszkodzenia wątroby takie jak zażółcenie skóry i białkówek oczu;
  metotreksat może powodować przewlekłe uszkodzenie wątroby (marskość wątroby), tworzenie się
  tkanki bliznowatej (zwłóknienie wątroby), tłuszczowe zwyrodnienie wątroby [wszystkie niezbyt
  często – mogą wystąpić nie więcej niż u 1 na 100 osób],
  zapalenie wątroby (ostre zapalenie wątroby) [rzadko – może wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000
  osób] oraz niewydolność wątroby [bardzo rzadko – może wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 osób]
• objawy uczulenia takie jak wysypka skórna, w tym zaczerwieniona, swędząca skóra, obrzęk
  dłoni, stóp, kostek, twarzy, ust, jamy ustnej lub gardła (który może powodować trudności w
  połykaniu lub oddychaniu i uczucie zbliżającego się omdlenia; mogą to być objawy ciężkich
  reakcji uczuleniowych lub wstrząsu anafilaktycznego [rzadko – mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na
  1 000 osób]
• objawy uszkodzenia nerek takie jak obrzęk dłoni, kostek, lub stóp lub zmiana częstości
  oddawania moczu lub zmniejszenie objętości (oliguria) lub brak moczu (anuria); mogą to być
  objawy niewydolności nerek [rzadko – mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 osób]
• objawy zakażenia np. gorączka, dreszcze, obolałość, ból gardła; metotreksat może zwiększać
  podatność na zakażenia. Rzadko [może wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób] mogą wystąpić
  ciężkie zakażenia takie jak określony rodzaj zapalenia płuc (zapalenie płuc wywołane przez
  Pneumocystis jirovecii) lub zatrucie krwi (posocznica)
• objawy takie jak: osłabienie jednej strony ciała (udar mózgu) lub ból, obrzęk, zaczerwienienie
  i odczuwanie ciepła w jednej z nóg (zakrzepica żył głebokich). Przyczyną może być zakrzep krwi
  powodujący zamknięcie światla naczynia krwionośnego (zdarzenie zakrzepowo-zatorowe) [rzadko
  – może wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób]
• gorączka i ciężkie pogorszenie ogólnego stanu zdrowia lub nagła gorączka, której towarzyszy
  ból gardła lub jamy ustnej lub zaburzenia oddawania moczu; metotreksat może bardzo rzadko
  [może wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 osób] powodować ostre zmniejszenie liczby niektórych
  białych krwinek (agranulocytozę) i ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego [bardzo rzadko]
• nieoczekiwane krwawienie np. krwawienie z dziąseł, krew w moczu, w wymiotach lub
  pojawienie się krwawych wybroczyn; mogą to być objawy znacznego zmniejszenia liczby płytek
  krwi w przebiegu ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego [bardzo rzadko – może wystąpić
  u nie więcej niż 1 na 10 000 osób]
• Objawy takie jak silny ból głowy często w połączeniu z gorączką, sztywność karku, nudności,
  wymioty, dezorientacja i wrażliwość na światło mogą wskazywać na stan zapalny opon
  mózgowych (ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowych) [bardzo rzadko - może wystąpić u nie
  więcej niż 1 na 10 000 osób]
• u pacjentów z nowotworem leczonych metotreksatem zgłaszano pewne zaburzenia mózgu
  (encefalopatia / leukoencefalopatia). Takie działania niepożądane nie mogą być wykluczone, gdy
  leczenie metotreksatem jest stosowane w leczeniu innych chorób. Objawami tego rodzaju zaburzeń
  mózgu mogą być: zmieniony stan psychiczny, zaburzenia ruchowe (ataksja), zaburzenia
  widzenia lub zaburzenia pamięci [częstość nieznana - nie może być określona na podstawie
  dostępnych danych]
• ciężka wysypka skórna lub pęcherze na skórze (mogą występować również w jamie ustnej,
  oczach i narządach płciowych); mogą to być objawy bardzo rzadkich [mogą występować u nie
  więcej niż 1 na 10 000 osób] stanów zwanych zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem oparzonej
  skóry (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka/ zespół Lyella)

Poniżej znajdują się inne działania niepożądane, które mogą wystąpić:

Bardzo często: może wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, nudności, utrata apetytu, ból brzucha
• nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (zwiększenie aktywności AspAT, AlAT,
  fofatazy alkalicznej i bilirubiny)

Często: może wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób
• owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, biegunka
• wysypka, zaczerwienienie skóry, świąd
• ból głowy, zmęczenie, senność
• zmniejszone wytwarzanie krwinek prowadzące do zmniejszenia liczby krwinek białych i (lub)
  czerwonych i (lub) płytek krwi

Niezbyt często: może wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób
• zapalenie gardła
• zapalenie jelit, wymioty, zapalenie trzustki, czarne lub smoliste stolce, owrzodzenie przewodu
  pokarmowego i krwawienie
• zwiększona wrażliwość na światło, wypadanie włosów, zwiększenie liczby guzków
  reumatoidalnych, wrzód skórny, półpasiec, zapalenie naczyń krwionośnych, wysypka podobna
  do opryszczki, pokrzywka
• ujawnienie się cukrzycy
• zawroty głowy, splątanie, depresja
• zmniejszenie stężenia albuminy w osoczu
• zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów krwinek, w tym płytek krwi
• stan zapalny i owrzodzenie pęcherza moczowego lub pochwy, zaburzenie czynności nerek,
  zaburzenia oddawania moczu
• ból stawów, ból mięśni, zmniejszenie masy kostnej

Rzadko: może wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób
• zapalenie dziąseł
• nasilona pigmentacja skóry, trądzik, niebieskie plamki na skórze na skutek krwawień z naczyń
  krwionośnych (podbiegnięcia krwawe, wybroczyny)
• uczuleniowe zapalenie naczyń krwionośnych
• zmniejszenie stężenia przeciwciał we krwi
• zakażenie (w tym reaktywacja nieaktywnego przewlekłego zakażenia), zapalenie spojówek
• zmiany nastroju
• zaburzenia widzenia
• zapalenie osierdzia, nagromadzenie płynu w osierdziu, zaburzenia napełniania serca z powodu
nagromadzenia płynu w osierdziu
• niskie ciśnienie krwi
• tworzenie tkanki bliznowatej w płucach (zwłóknienie płuc), duszność i astma oskrzelowa,
nagromadzenie płynu w opłucnej
• złamania obciążeniowe
• zaburzenia elektrolitowe
• gorączka
• zaburzenie gojenia ran

Bardzo rzadko: może wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 osób
• silne krwawienia, ostre toksyczne rozdęcie jelita grubego (toksyczne
  rozdęcie okrężnicy)
• nasilenie pigmentacji paznokci, zapalenie naskórka (ostra zanokcica), głębokie
  zakażenie mieszków włosowych (czyraczność), widoczne powiększenie niewielkich naczyń
  krwionośnych
• Miejscowe uszkodzenie (powstawanie sterylnego ropnia, zmiany w tkance tłuszczowej) w miejscu
  wstrzyknięcia
• ból, utrata siły mięśniowej lub uczucie drętwienia lub mrowienia lub odczuwanie słabszej niż
  zwykle reakcji na bodźce, zmiany smaku (metaliczny posmak), drgawki,
  porażenie, odczyn oponowy
• osłabienie widzenia, niezapalna choroba oka (retinopatia)
• zmniejszenie popędu płciowego, impotencja, powiększenie piersi u mężczyzn,
  zaburzenia wytwarzania nasienia (oligospermia), zaburzenia miesiączkowania, upławy
• powiększenie węzłów chłonnych (chłoniak)
• zaburzenia limfoproliferacyjne (nadprodukcja krwinek białych)

Czestość nieznana: nie może zostać okreslona na podstawie dostępnych danych
• zwiększona liczba niektórych białych krwinek
• krwotok z nosa
• białkomocz
• uczucie osłabienia
• krwawienie z płuc
• uszkodzenia kości szczęki (w wyniku nadprodukcji krwinek białych)
• niszczenie tkanki w miejscu wstrzyknięcia
• zaczerwienienie i łuszczenie się skóry
• obrzęk

Podskórnie podawane dawki metotreksatu są miejscowo dobrze tolerowane. Obserwowano jedynie
łagodne, miejscowe reakcje skórne (takie jak: uczucie pieczenia, rumień, obrzęk, przebarwienia,
świąd, silne swędzenie, ból) malejące w trakcie leczenia.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Ryzyko działania hepatotoksycznego metotreksatu jest zwiększone w przypadku regularnego spożywania alkoholu i jednoczesnego stosowania innych leków hepatotoksycznych. Pacjentów jednocześnie przyjmujących leki hepatotoksyczne (np. leflunomid) należy objąć ścisłą obserwacją. Należy również brać pod uwagę ciężkie działania w przypadku skojarzonego stosowania leków wywołujących toksyczność hematologiczną (np. leflunomid, azatiopryna, retinoidy, sulfasalazyna). Skojarzone stosowanie leflunomidu i metotreksatu może zwiększać częstość występowania pancytopenii oraz objawów hepatotoksycznych. Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na foliany, zwiększając ich toksyczność i powodując np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję czy zapalenie jamy ustnej. Pomimo że działanie to można osłabić podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania N₂0 i metotreksatu.. Skojarzone stosowanie metotreksatu i retinoidów (np. acytretyna, etretynat) zwiększa ryzyko hepatotoksyczności. Antybiotyki doustne (np. tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania) mogą wpływać na krążenie wątrobowo-jelitowe, poprzez hamowanie wzrostu flory jelitowej lub poprzez supresję metabolizmu bakterii. Antybiotyki (np. penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna) mogą, w pojedynczych przypadkach, zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu. Może to prowadzić do zwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy, wystąpienia hematotoksyczności i toksycznych objawów ze strony przewodu pokarmowego. Metotreksat wiąże się z białkami osocza i może być wypierany przez inne leki wiążące białka, np. pochodne kwasu salicylowego, leki hipoglikemizujące, leki moczopędne, sulfonamidy, pochodne difenylohydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol, kwas p-aminobenzoesowy oraz leki przeciwzapalne o kwaśnym odczynie. Jednoczesne stosowanie może nasilać działania toksyczne. Probenecyd, słabe kwasy organiczne (np. diuretyki pętlowe i pirazole [fenylobutazon]) mogą powodować spowolnienie wydalania metotreksatu. Można przyjąć, że w efekcie nastąpi zwiększenie stężenia leku w surowicy i nasilenie działań toksycznych na układ krwiotwórczy. Skojarzone stosowanie niewielkich dawek metotreksatu i NLPZ lub salicylanów może nasilać działania toksyczne. W przypadku stosowania leków o możliwym szkodliwym działaniu na szpik (np. sulfonamidy, trymetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina) należy zwrócić uwagę na możliwość znacznego zaburzenia hematopoezy. Jednoczesne stosowanie leków powodujących niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy, trymetoprym/sulfametoksazol), może nasilać toksyczność metotreksatu. Zatem zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Preparaty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu. Nie przewiduje się zwiększenia toksyczności metotreksatu podczas skojarzonego stosowania preparatu z innymi lekami przeciwreumatycznymi (np. związki złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna). Skojarzone stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może zwiększyć skuteczność metotreksatu i nasilać działania niepożądane, wskutek hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę. Jednak w licznych badaniach tego rodzaju, działania niepożądane obserwowano sporadycznie. Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu, a zatem w przypadku skojarzonego stosowania metotreksatu i merkaptopuryny konieczne może być zmniejszenie dawki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu lub pantoprazolu) może prowadzić do następujących interakcji: jednoczesne stosowanie metotreksatu i omeprazolu prowadziło do wydłużenia wydalania metotreksatu przez nerki; jednoczesne stosowanie z pantoprazolem spowalniało wydalanie nerkowe metabolitu 7-hydorksymetotreksatu; w jednym przypadku opisywano bóle i drżenie mięśniowe. Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; podczas jednoczesnego stosowania teofiliny z metotreksatem należy kontrolować stężenie teofiliny. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teinę (kawa, napoje zawierające kofeinę, czarna herbata).

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]