Oestrogel 0,75 mg/dawkę żel przeskórny

1 naciśnięcie pompki dozującej dostarcza 1,25 g żelu zawierającego 0,75 mg estradiolu, w postaci estradiolu półwodnego. 1 gram żelu przezskórnego zawiera 0,60 mg estradiolu w postaci estradiolu półwodnego. Preparat zawiera etanol, 1,25 g żelu (1 dawka) zawiera 500 mg alkoholu (etanol) co jest równoważne 400 mg/g (40% w/w).

Syntetyczny 17β-estradiol identyczny pod względem chemicznym i biologicznym z endogennym estradiolem ludzkim. Uzupełnia on zmniejszenie wytwarzania estrogenów u kobiet po menopauzie lub usunięciu jajników i łagodzi objawy menopauzalne. Estrogeny zapobiegają utracie masy kostnej po menopauzie lub zabiegu owariektomii. Preparat wywiera działanie estrogenne na główne narządy „docelowe” – nie tylko jajniki, endometrium i piersi, ale także podwzgórze, przysadkę, pochwę, cewkę moczową i wątrobę – zbliżone do działania obserwowanego zwykle w fazie pęcherzykowej. Przezskórne podanie estradiolu pozwala uniknąć efektu „pierwszego przejścia przez wątrobę” odpowiedzialnego za zwiększone wytwarzanie angiotensynogenu, lipoprotein VLDL (triglicerydów) i niektórych czynników krzepnięcia. Badania farmakokinetyczne wskazują, że po podaniu miejscowym na dużą powierzchnię skóry w lotnym rozpuszczalniku, ok. 10% estradiolu jest przezskórnie wchłaniane do układu naczyniowego, niezależnie od wieku pacjenta. Codzienne stosowanie 2,5 g lub 5 g preparatu na powierzchnię co najmniej 750 cm² powoduje stopniowy wzrost stężenia estrogenu we krwi do osiągnięcia stanu równowagi po ok. 3–5 dniach i zapewnia stężenie estradiolu i estronu w krwi krążącej odpowiadające stężeniu uzyskiwanemu we wczesno-środkowej fazie pęcherzykowej cyklu miesiączkowego, zarówno pod względem wartości bezwzględnej, jak i stosunku względnego. Podanie przezskórne pozwala na ominięcie metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie. Preparat podawano 17 kobietom po menopauzie raz na dobę, na tylną powierzchnię jednej kończyny górnej, od nadgarstka do barku, przez 14 kolejnych dni. Maksymalne stężenia estradiolu i estronu w surowicy (C_max) w dniu 12. wynosiły odpowiednio 117 pg/ml i 128 pg/ml. Uśrednione względem dawkowania stężenie estradiolu i estronu w surowicy (C_średnie) w okresie 24 h po podaniu dawki 2,5 g preparatu w dniu 12. wynosiło odpowiednio 76,8 pg/ml i 95,7 pg/ml. W dniach 11-13 uzyskano dwie wartości C_min (minimalne stężenia w osoczu): C_min A to najmniejsza wartość bezwzględna stężenia w 24 h okresie między dawkami, a C_min B to wartość minimalna 24 h po podaniu dawki. Wartości C_min A dla estradiolu i estronu w dniu 12 po podaniu 2,5 g preparatu wynosiły odpowiednio 42,1 pg/ml i 69,2 pg/ml. Wartości C_min B dla estradiolu i estronu wynosiły odpowiednio 68,8 i 90,2 pg/ml. Estradiol w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z globuliną wiążącą hormony płciowe (ang. sex hormone binding globulin, SHBG), a w mniejszym stopniu z albuminami. Tylko około 2% stanowi wolny i biologicznie aktywny estradiol. Dystrybucja tkankowa niezwiązanego estradiolu jest szybka i szeroka. Estrogeny stosowane przezskórnie dostają się bezpośrednio do krążenia ogólnoustrojowego, omijając ścianę jelita i metabolizm wątrobowy pierwszego przejścia, dzięki czemu osiągane stężenia estradiolu i estronu są zbliżone do wartości występujących u kobiet przed menopauzą. Estradiol jest metabolizowany głównie w wątrobie do estronu, a następnie do estriolu, epiestriolu i estrogenów katecholowych, które są następnie sprzęgane z siarczanami i glukuronidami. W metabolizmie bierze udział wiele izoenzymów CYP, ale przede wszystkim CYP3A4. Wydalanie zachodzi głównie z moczem (w postaci metabolitów sprzężonych). Tylko niewielka ilość wydalana jest z kałem. Po zakończeniu leczenia, stężenia estradiolu i estradiolu sprzężonego w moczu powracają do wartości wyjściowych po ok. 76 h.

Do stosowania u kobiet po menopauzie jako: hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów spowodowanych niedoborem estrogenów (u kobiet, u których od ostatniej miesiączki upłynęło co najmniej 6 miesięcy); zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie, z dużym ryzykiem przyszłych złamań, u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania innych leków, stosowanych w zapobieganiu osteoporozie. Doświadczenie dotyczące leczenia kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Rozpoznanie nowotworu piersi, występowanie nowotworu piersi w przeszłości lub podejrzenie jego występowania. Rozpoznanie lub podejrzenie występowania złośliwych nowotworów estrogenozależnych. np. raka trzonu macicy. Niewyjaśnione krwawienie z dróg rodnych. Nieleczony rozrost błony śluzowej trzonu macicy. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obecnie lub w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). Rozpoznane zaburzenia związane z trombofilią (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny). Czynne lub ostatnio przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego). Czynna choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, dopóki parametry czynności wątroby nie powrócą do normy. Porfiria.

Stosowanie leku jest przeciwwskazane w ciąży. W przypadku zajścia w ciążę lub podejrzenia ciąży podczas stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać. Stosowanie leku jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Lek nie jest wskazany do stosowania u kobiet w okresie rozrodczym.

Podanie przezskórne. Dorośli. Preparat zawiera tylko estrogen, wskazany jest wyłącznie do stosowania u kobiet po usunięciu macicy. Dawkowanie różni się w zależności od indywidualnych potrzeb pacjentki. Podczas leczenia objawów pomenopauzalnych najmniejsza skuteczna dawka preparatu wynosi 1,25 g żelu (0,75 mg estradiolu) stosowana zwykle przez 21 dni (3 tygodnie) w miesiącu, po których następuje 7 dni przerwy. U kobiet z zachowaną macicą należy rozważyć skojarzenie preparatu z progestagenem przez co najmniej 12 do 14 dni w miesiącu, zgodnie z zaleceniem lekarza oraz z zatwierdzoną ChPL dla progestagenu. Zaleca się stosowanie wyłącznie progestagenów dopuszczonych do obrotu jako uzupełnienie leczenia estrogenowego. Objawy menopauzalne. Zwykle stosowaną dawką początkową jest 1 naciśnięcie pompki dozownika (1,25 g żelu przezskórnego, co odpowiada 0,75 mg estradiolu) raz na dobę, jest to maksymalna dawka. U większości kobiet dawka ta zapewnia skuteczne złagodzenie objawów menopauzy. W razie konieczności dawkę można dostosować po 2 lub 3 cyklach leczenia, w zależności od objawów klinicznych. Jeśli nie ma uprzedniego rozpoznania endometriozy, nie zaleca się dodatkowego stosowania progestagenu u kobiet po usunięciu macicy. Podczas rozpoczynania i kontynuowania leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas. Co najmniej raz w roku należy ocenić przystawanie podawanej dawki do nasilenia utrzymujących się objawów przedmiotowych i podmiotowych menopauzy i w razie potrzeby dostosować dawkę. Rozpoczęcie leczenia. U kobiet po menopauzie lub z bardzo rzadkimi cyklami miesiączkowymi: leczenie preparatem można rozpocząć w dowolnym dniu cyklu. Zmiana z ciągłej złożonej hormonalnej terapii zastępczej estrogenowo-progestagenowej: leczenie preparatem można rozpocząć w dowolnym dniu cyklu. Zmiana z cyklicznego lub ciągłego sekwencyjnego leczenia HTZ: przed rozpoczęciem leczenia produktem Oestrogel należy zakończyć sekwencję terapeutyczną. Zapobieganie osteoporozie. Najmniejsza dostępna dawka preparatu to 1 naciśnięcie pompki dozującej (1,25 g żelu przezskórnego, co odpowiada 0,75 mg estradiolu). Najmniejsza skuteczna dawka w zapobieganiu osteoporozie nie jest znana. Szczególne grupy pacjentów. Leku nie stosuje się u dzieci i młodzieży. Sposób podania. Przed zastosowaniem nowego preparatu z pompką wymagane jest przygotowanie pompki do użycia: pierwszą dawkę żelu należy wyrzucić. Właściwą dawkę żelu otrzymaną z dozownika należy nałożyć na czystą, suchą i nienaruszoną powierzchnię skóry. Nałożyć cienką warstwę żelu na całe ramię po wewnętrznej i zewnętrznej stronie od nadgarstka do barku lub na możliwie największą powierzchnię nienaruszonej skóry. Powierzchnia nakładania powinna być jak największa. Zazwyczaj na przedramię i (lub) ramię [i (lub) wewnętrzną część uda] nakłada się dawkę z jednego naciśnięcia dozownika. Przed założeniem ubrania żel należy pozostawić do wyschnięcia przez 5 min. Należy poinformować pacjentki, że dzieci nie powinny mieć kontaktu z powierzchnią ciała, na którą naniesiono estradiol w postaci żelu. Preparatu NIE należy stosować na piersi lub w pobliżu piersi ani w okolicy sromu. Pacjentkę należy poinstruować, aby dokładnie umyła ręce wodą z mydłem po nałożeniu żelu. Przez co najmniej 1 h po nałożeniu preparatu nie myć miejsca nałożenia żelu i unikać kontaktu z innymi preparatami do stosowania na skórę. Żel powinien być nakładany samodzielnie przez pacjentkę, a nie przez inne osoby. Przez godzinę po nałożeniu preparatu należy unikać kontaktu skóry z innymi osobami dorosłymi i dziećmi. Pacjentkę należy poinformować, że w przypadku nieumyślnego kontaktu miejsca nakładania żelu, które nie zostało umyte lub nie jest pokryte odzieżą, ze skórą innej osoby, taka osoba powinna jak najszybciej umyć miejsce kontaktu wodą z mydłem. Pominięcie dawki. Jeśli pacjentka zapomni nałożyć dawkę i do czasu przyjęcia kolejnej dawki pozostało więcej niż 12 h, należy zastosować pominiętą dawkę i powrócić do normalnego dawkowania następnego dnia. Jeśli do czasu zastosowania kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 h, należy pominąć zapomnianą dawkę, zaczekać i zastosować kolejną dawkę według dotychczasowego schematu. Należy poinformować pacjentkę, aby nie stosowała 2 dawek na raz. Pominięcie dawki może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia lub plamienia międzymiesiączkowego.

W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ należy rozpocząć wyłącznie w przypadku występowania objawów, które w sposób negatywny wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy przynajmniej raz do roku przeprowadzić szczegółową ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowanego leczenia, a HTZ kontynuować należy wyłącznie w przypadku, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak u młodszych kobiet, ze względu na niski poziom całkowitego ryzyka, stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ może być bardziej korzystny niż u starszych kobiet. Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ należy zebrać pełny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne pacjentki (w tym ocenę miednicy mniejszej i piersi) należy przeprowadzić pod kątem wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania. W czasie leczenia zalecane jest przeprowadzanie badań kontrolnych, których częstość i rodzaj dostosowane są indywidualnie do każdej pacjentki. Pacjentki należy poinformować, jakie zmiany w piersiach powinny być zgłaszane lekarzowi lub pielęgniarce (patrz poniżej „Nowotwór piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową, np. mammografię, należy przeprowadzać według aktualnie przyjętego schematu badań przesiewowych, dostosowując go do indywidualnych potrzeb klinicznych pacjentki. Jeśli jakikolwiek z poniższych stanów występuje obecnie, występował w przeszłości i(lub) uległ nasileniu podczas ciąży lub wcześniejszego stosowania leczenia hormonalnego, pacjentkę należy uważnie monitorować. Należy wziąć pod uwagę, iż stany te mogą nawrócić lub nasilić się w okresie leczenia, w szczególności w poniższych przypadkach: mięśniaki gładkokomórkowe (mięśniaki macicy) lub endometrioza; czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych; czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych I^st.; nadciśnienie tętnicze; choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez nich; kamica pęcherzyka żółciowego; migrena lub (ciężki) ból głowy; toczeń rumieniowaty układowy; rozrost błony śluzowej macicy w wywiadzie; padaczka; astma; otoskleroza. Lek należy odstawić w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach: żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby; istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi; pojawienie się bólów głowy typu migrenowego; ciąża. Hiperplazja i rak endometrium. U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy oraz raka trzonu macicy zwiększa się wraz z wydłużeniem okresu stosowania wyłącznie estrogenów. Zaobserwowane ryzyko raka endometrium u kobiet stosujących estrogeny w monoterapii zwiększa się 2 do 12-krotnie w porównaniu z pacjentkami niestosującymi estrogenów, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów. Po zakończeniu leczenia ryzyko może pozostawać podwyższone przez co najmniej 10 lat. Dawka to jedno naciśnięcie pompki dozownika (1,25 g żelu przezskórnego, co odpowiada 0,75 mg estradiolu) raz na dobę. Zastosowanie dodatkowo progestagenów, cyklicznie przez co najmniej 12-14 dni w miesiącu lub ciągłe leczenie złożonymi preparatami zawierającymi estrogen i progestagen u kobiet, które nie przeszły zabiegu usunięcia macicy, zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem HTZ zawierającej wyłącznie estrogen. Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania dodatkowo progestagenów w odniesieniu do błony śluzowej macicy. W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić nieregularne krwawienia i plamienia międzymiesiączkowe z dróg rodnych. Jeżeli nieregularne krwawienia i plamienia pojawiają się po pewnym czasie stosowania leczenia lub utrzymują się po odstawieniu leczenia, należy zbadać ich przyczynę, co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia zmian o charakterze nowotworowym. Stymulacja estrogenowa nie równoważona podawaniem progestagenów może prowadzić do przedrakowej lub rakowej transformacji w szczątkowych ogniskach endometriozy. Dlatego należy rozważyć włączenie progestagenów do estrogenowej terapii zastępczej u kobiet, które przeszły zabieg usunięcia macicy z powodu endometriozy, jeśli wiadomo, że mają szczątkowe jej ogniska. Rak piersi. Wszystkie dane potwierdzają zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu, co zależy od czasu trwania HTZ. Randomizowane, kontrolowane placebo badanie „Women`s Health Initiative study” (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ, co uwidacznia się po około 3 (1-4) latach. Badanie WHI nie wykazało zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworu piersi u kobiet po usunięciu macicy stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych odnotowano niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi. Ten przyrost ryzyka był mniejszy niż u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. HTZ, a szczególnie leczenie skojarzone estrogenowo-progestagenowe, zwiększa gęstość mammograficzną piersi, co z kolei może utrudniać radiologiczne stwierdzenie nowotworu piersi. Nowotwór jajnika. Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że długotrwałe stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie. Pacjentki ze stwierdzonymi zaburzeniami zakrzepowymi wykazują zwiększone ryzyko rozwoju ŻChZZ, a HTZ może zwiększać to ryzyko. W związku z tym HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek. Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległe zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (WMC >30 kg/m2), ciąża i (lub) okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus, SLE) oraz nowotwór. Nie ma zgodności co do wpływu żylaków na przebieg ŻChZZ. Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów po zabiegach chirurgicznych, należy wziąć pod uwagę profilaktykę w zakresie pooperacyjnego wystąpienia ŻChZZ. W przypadku spodziewanego długotrwałego unieruchomienia po planowanych operacjach, zaleca się tymczasowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Leczenia nie należy ponownie rozpoczynać, aż do czasu powrotu pacjentki do sprawności ruchowej sprzed unieruchomienia. U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (w badaniu przesiewowym rozpoznaje się tylko pewien odsetek zaburzeń zakrzepowych). Jeśli zidentyfikowano zaburzenie zakrzepowe, które współwystępuje z zakrzepicą u członków rodziny lub jeśli jest to ciężkie zaburzenie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C bądź zaburzenia złożone) HTZ jest przeciwwskazana. U pacjentek stosujących już przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli dojdzie do rozwinięcia ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, należy produkt odstawić. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza prowadzącego w przypadku pojawienia się objawów mogących świadczyć o zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, zaburzenia oddychania). Choroba wieńcowa. Nie ma dowodów z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego u kobiet, u których występuje lub nie występuje choroba wieńcowa, stosujących złożoną HTZ, zawierającą estrogen i progestagen lub wyłącznie estrogen. Względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ zawierającej estrogen i progestagen jest nieznacznie zwiększone. Wyjściowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej w znacznym stopniu zależy od wieku, dlatego liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej ze względu na zastosowanie estrogenu i progestagenu jest bardzo niewielka u zdrowych kobiet blisko okresu menopauzy, ale zwiększa się wraz z wiekiem. Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po usunięciu macicy stosujących wyłącznie estrogeny. Udar niedokrwienny mózgu. Leczenie złożonymi preparatami zawierającymi estrogen i progestagen oraz wyłącznie estrogen było związane z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem ani wraz z upływem czasu od wystąpienia menopauzy. Jednak w związku z tym, że wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem. Możliwe przeniesienie estradiolu na dzieci. Estradiol w postaci żelu może być przypadkowo przeniesiony na dzieci z powierzchni skóry, na którą został naniesiony. Po wprowadzeniu leku do obrotu notowano przypadki pączkowania piersi i guzków piersi u dziewczynek przed okresem dojrzewania płciowego, przypadki przedwczesnego dojrzewania płciowego, ginekomastii i guzków piersi u chłopców przed okresem dojrzewania płciowego, następujące w wyniku niezamierzonego wtórnego narażenia na estradiol w postaci żelu. W większości przypadków stan ten ustępował po ustaniu narażenia na działanie estradiolu. Należy poinformować pacjentki, aby: nie dopuszczać do kontaktu innych osób, zwłaszcza dzieci, z odsłoniętym obszarem skóry i w razie potrzeby przykrywać miejsce aplikacji leku odzieżą. W razie kontaktu należy jak najszybciej umyć skórę dziecka wodą z mydłem. Skonsultować się z lekarzem, jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy (rozwój piersi lub inne zmiany płciowe) u dziecka, które mogło zostać przypadkowo narażone na działanie estradiolu w postaci żelu. Inne stany. Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów, należy więc uważnie monitorować pacjentki z zaburzeniami czynności serca bądź nerek. Podczas substytucji estrogenów bądź hormonalnej terapii zastępczej należy uważnie monitorować kobiety z hipertriglicerydemią, ponieważ w takich przypadkach, podczas leczenia estrogenami, rzadko obserwowano istotne zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, prowadzące do zapalenia trzustki. Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego lub nabytego obrzęku naczynioruchowego. Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), zwiększając tym samym całkowite stężenie krążących hormonów tarczycy, mierzone za pomocą stężenia jodu związanego z białkami (ang. protein-bound iodine, PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnej frakcji T4 i T3 pozostają niezmienione. Może również dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów oraz steroidów płciowych. Niezmienione pozostają stężenia wolnych lub biologicznie czynnych frakcji hormonów. Dochodzić może również do zwiększenia stężenia innych białek osocza (substrat angiotensynogenu/substratu reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina). Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody dotyczące zwiększonego ryzyka wystąpienia otępienia u kobiet w wieku powyżej 65 lat, które rozpoczną stosowanie ciągłego leczenia HTZ w postaci preparatów złożonych lub zawierających wyłącznie estrogeny. Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego, u pacjentów z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności ALT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących preparaty zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem, zwiększenie aktywności ALT obserwowano u kobiet stosujących preparaty zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących preparaty zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności ALT był podobny, jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru oraz ze schematem leczenia za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru. Lek zawiera 500 mg alkoholu (etanolu) w każdej dawce 1,25 g, co jest równoważne 400 mg/g (40% w/w), może powodować pieczenie uszkodzonej skóry. Preparat jest łatwopalny do czasu wyschnięcia.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Następujące choroby zgłaszane są częściej u kobiet stosujących HTZ niż u kobiet niestosujących HTZ:
o   nowotwór piersi,
o   nieprawidłowy wzrost lub nowotwór śluzówki macicy (rozrost lub rak endometrium),
o   nowotwór jajnika,
o   zakrzepy krwi w nogach lub płucach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa),
o   choroby serca,
o   udar mózgu,
o   ryzyko wystąpienia otępienia, jeżeli stosowanie HTZ rozpoczęto w wieku powyżej 65 lat.
Więcej informacji na temat tych działań niepożądanych znajduje się w punkcie 2.

Często: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób: bolesne miesiączkowanie, obfite krwawienia
miesiączkowe, niewielkie krwawienie (plamienie), problemy z miesiączką, wydzielina z pochwy,
nieoczekiwane krwawienie z pochwy, nieprawidłowe pogrubienie śluzówki macicy (rozrost
endometrium), bóle i skurcze brzucha, obrzęk brzucha, mdłości lub wymioty, ból głowy, skurcze
mięśni, ból w kończynach, nerwowość i depresja.

Niezbyt często: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób: łagodny nowotwór piersi, polipy
macicy, powiększenie mięśniaków macicy, wzrost komórek błony śluzowej macicy w
nieprawidłowych lokalizacjach, co powoduje ból (endometrioza), ból piersi (mastodynia), nasilenie
guzów estrogenozależnych, migrena, zawroty głowy, senność, bóle stawów (artralgia), zakrzepica żył
powierzchownych lub głębokich, ból i obrzęk żył (zakrzepowe zapalenie żył), obrzęk rąk, stóp i
stawów skokowych (obrzęk obwodowy), świąd, zatrzymanie sodu w ciele, uczucie puchnięcia,
zmiana masy ciała, wysypka, swędzenie, brązowe plamy na skórze (ostuda), zmienione wyniki prób
wątrobowych, guzy wątroby, kamienie żółciowe.

Rzadko: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 osób: nietolerancja soczewek kontaktowych,
ciężkie reakcje alergiczne (zagrażające życiu), nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, zażółcenie
skóry lub białek oczu wskazujące na zaburzenia czynności wątroby, nietolerancja glukozy
(szczególnie u chorych na cukrzycę), bóle kości, pogorszenie padaczki (drgawki), zmiany popędu
płciowego, przebarwienia skóry, trądzik, podwyższone ciśnienie tętnicze.
Podczas stosowania HTZ mogą wystąpić następujące działania niepożądane:
• łagodne i złośliwe nowotwory, na które mają wpływ hormony estrogenowe, np. rak błony
   śluzowej macicy (rak endometrium);
• zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu;
• choroby pęcherzyka żółciowego;
• choroby skóry, takie jak plamica naczyniowa (niewielkie plamki krwi pod skórą);
• objawy otępienia;
• zakrzepica żył i zatorowość płucna występują częściej u osób stosujących HTZ niż u osób
   niestosujących HTZ. Więcej informacji podano w punkcie 2 „Kiedy nie stosować leku
   Oestrogel” oraz „HTZ i zakrzepica”.
• ryzyko nowotworu piersi jest nieznacznie większe u kobiet stosujących HTZ i wzrasta z liczbą lat
   stosowania HTZ. Szacuje się, że rak piersi wystąpi u około 32 spośród 1000 kobiet w wieku
   50-64 lata niestosujących HTZ. Szacuje się, że na 1000 kobiet stosujących HTZ przez 5 lat lub w
   ostatnim czasie występuje około 2 do 6 dodatkowych przypadków raka piersi. W przypadku
   stosowania HTZ przez 10 lat wzrost ten może sięgać nawet około 5 do 19 dodatkowych
   przypadków na 1000 użytkowniczek. Liczba dodatkowych przypadków raka piersi nie zależy od
   wieku rozpoczęcia stosowania HTZ (pod warunkiem, że stosowanie HTZ rozpoczęto w wieku od
   45 do 65 lat). Więcej informacji podano w punkcie 2 „Kiedy nie stosować leku Oestrogel” oraz
   „HTZ i nowotwór piersi”.
• u kobiet z zachowaną macicą stosujących HTZ zawierającą tylko estrogeny ryzyko
   zachorowania na raka błony śluzowej macicy wzrasta wraz z liczbą lat stosowania HTZ.
   Szacuje się, że spośród 1000 kobiet w wieku 50-65 lat niestosujących hormonalnej terapii
   zastępczej u około 5 wystąpi rak macicy. W zależności od czasu trwania i wielkości dawki
   szacuje się, że na 1000 kobiet stosujących wyłącznie estrogen wystąpi około 10-60
   dodatkowych przypadków raka błony śluzowej macicy. W przypadku jednoczesnego
   stosowania progestagenu ryzyka tego można w dużym stopniu uniknąć.

Zgłaszano następujące działania niepożądane w przypadku stosowania innych HTZ:
• choroby pęcherzyka żółciowego,
• różne zaburzenia skórne:
   - przebarwienia skóry, zwłaszcza na twarzy lub szyi, określane jako „plamy ciążowe” (ostuda
     ciężarnych),
   - bolesne czerwonawe guzki skórne (rumień guzowaty),
   - wysypka z rumieniowymi zmianami w kształcie plamek lub pierścieni (rumień
     wielopostaciowy).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w
ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie
181C, 02-222 Warszawa, tel. +48 22 49 21 301, faks + 48 22 49 21 309, strona internetowa
https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Metabolizm estrogenów może nasilić się wskutek jednoczesnego stosowania substancji, o których wiadomo, że indukują enzymy metabolizujące leki, szczególnie enzymy cytochromu P450 takie, jak leki przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz leki przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Będące silnymi inhibitorami rytonawir i nelfinawir, podczas ich jednoczesnego podawania z hormonami steroidowymi, mają działanie przeciwne, indukujące. Produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów. Podając lek na skórę unika się efektu pierwszego przejścia przez wątrobę i w związku z tym, estrogeny podawane na skórę mogą podlegać słabszemu wpływowi induktorów enzymatycznych niż hormony podawane doustnie. Z klinicznego punktu widzenia, zwiększony metabolizm estrogenów może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leczenia oraz do zmiany profilu krwawień macicznych. Leczenie środkami powierzchniowo czynnymi (np. laurylosiarczanem sodu) lub innymi lekami, które zmieniają barierową strukturę skóry, może spowodować usunięcie leku związanego ze skórą i zmianę przenikania przezskórnego. Pacjentki powinny unikać stosowania silnych kosmetyków oczyszczających i detergentów (np. produktów zawierających chlorek benzalkoniowy lub benzetoniowy), produktów do pielęgnacji skóry o dużej zawartości alkoholu, środków ściągających, kosmetyków przeciwsłonecznych oraz środków keratolitycznych (np. kwasu salicylowego, kwasu mlekowego). Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków na skórę, które zmieniają czynność wytwórczą skóry (np. leków cytotoksycznych). Wykazano, że hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny znacząco zmniejszają stężenie lamotryginy w osoczu podczas jednoczesnego ich stosowania, z powodu indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to prowadzić do zmniejszenia kontroli napadów padaczkowych. Chociaż nie badano potencjalnych interakcji między hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, oczekuje się, że istnieje podobna interakcja, która może prowadzić do zmniejszenia kontroli napadów padaczkowych u kobiet przyjmujących jednocześnie oba leki. Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego, u pacjentów z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności ALT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących preparaty zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących preparaty zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności ALT był podobny, jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru oraz ze schematem leczenia za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru.

Besins Healthcare Poland Sp. z o.o.