Rekovelle 36 µg/1,08 ml roztwór do wstrzykiwań

1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz wielokrotnego dawkowania zawiera 12 µg folitropiny delta w 0,36 ml roztworu lub 36 µg folitropiny delta w 1,08 roztworu lub 72 µg folitropiny delta w 2,16 ml roztworu. 1 ml roztworu zawiera 33,3 µg folitropiny delta - rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (FSH) produkowany w ludzkiej linii komórkowej (PER.C6) z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA.

Folitropina delta jest rekombinowanym ludzkim hormonem folikulotropowym - FSH. Sekwencje aminokwasowe dwóch podjednostek FSH w folitropinie delta są identyczne z sekwencjami endogennego ludzkiego FSH. Ponieważ folitropina delta produkowana jest w ludzkiej linii komórkowej PER.C6, profil glikozylacji różni się od profilu glikolyzacji folitropiny alfa i folitropiny beta. Najważniejszym działaniem wynikającym z pozajelitowego podania FSH jest rozwój wielu dojrzałych pęcherzyków Graafa. Po podaniu równych pod względem liczby jednostek międzynarodowych dawek folitropiny delta i folitropiny alfa, silniejszą reakcję jajników (tzn. stężenie estradiolu i inhibiny B oraz objętość pęcherzyków) stwierdzono u pacjentek po podaniu folitropiny delta w porównaniu do folitropiny alfa. Dane z badań klinicznych sugerują, że dawka dobowa 10,0 [95% CI 9,2; 10,8] µg leku zapewnia u większości pacjentek reakcję jajników zbliżoną do tej uzyskiwanej po podaniu 150 IU/dobę folitropiny alfa. Liczba pobranych oocytów zwiększa się wraz ze wzrostem dawki i stężeniem AMH. Odwrotnie, większa masa ciała prowadzi do zmniejszenia liczby pobranych oocytów. Profil farmakokinetyczny folitropiny delta badany był u zdrowych kobiet i u pacjentek poddawanych kontrolowanej stymulacji jajników w ramach procedur IVF/ICSI. Po wielokrotnym podskórnym podaniu raz na dobę lek osiąga stan równowagi w ciągu 6-7 dni z 3-krotnie większym stężeniem w porównaniu do stężenia stwierdzanego po pierwszej dawce. Stężenie folitropiny delta w krążeniu jest odwrotnie proporcjonalne do masy ciała, co uzasadnia zindywidualizowany schemat dawkowania w oparciu o masę ciała. Folitropina delta prowadzi do większej ekspozycji niż folitropina alfa. Po podskórnym podaniu raz na dobę, C_max w surowicy krwi występuje po 10 h. Bezwzględna biodostępność wynosi ok. 64%. W zakresie dawek terapeutycznych, ekspozycja na folitropinę delta zwiększa się proporcjonalnie do dawki. T_0,5 w końcowej fazie eliminacji po jednorazowym podaniu podskórnym wynosi 40 h, a po wielokrotnym podaniu podskórnym - 28 h. Folitropina delta jest eliminowana podobnie jak inne folitropiny, tj. głównie przez nerki. Frakcja wydalana z moczem w postaci niezmienionej wynosi 9%.

Kontrolowana stymulacja jajników w celu uzyskania rozwoju mnogich pęcherzyków u kobiet poddanych technikom wspomaganego rozrodu (ART), takim jak zapłodnienie pozaustrojowe (IVF) lub wewnątrzcytoplazmatyczne wstrzyknięcie plemnika do komórki jajowej (ICSI).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Guzy podwzgórza lub przysadki mózgowej. Powiększenie jajników lub torbiel jajnika o innej przyczynie niż zespół policystycznych jajników. Krwawienia z dróg rodnych o nieznanej etiologii. Rak jajnika, macicy lub piersi. Leku nie należy stosować w przypadkach, gdy nie można uzyskać skutecznej odpowiedzi, takich jak: pierwotna niewydolność jajników, wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży, włókniako-mięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży.

Lek nie jest wskazany w ciąży i w okresie karmienia piersią. W praktyce klinicznej leczenia gonadotropinami nie odnotowano wpływu teratogennego kontrolowanej stymulacji jajników. Brak danych dotyczących nieumyślnego leku kobietom w ciąży. Lek jest wskazany do stosowania w niepłodności.

Podskórnie. Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza, który ma doświadczenie wleczeniu zaburzeń płodności. Dawkowanie jest ustalane indywidualnie dla każdej pacjentki i ma na celu uzyskanie reakcji jajników o korzystnym profilu bezpieczeństwa i skuteczności, tj. uzyskanie odpowiedniej liczby pobranych oocytów i zmniejszenie liczby interwencji zapobiegających OHSS. Preparat jest dawkowany w mikrogramach. Schemat dawkowania jest specyficzny dla leku Rekovelle i dawka w mikrogramach nie może być zastosowana do innych gonadotropin. W pierwszym cyklu leczenia, indywidualna dawka dobowa będzie określana na podstawie stężenia hormonu antymullerowskiego (AMH) w surowicy krwi kobiety i masy ciała kobiety. Dawkę należy ustalić w oparciu o aktualny pomiar AMH (tzn. z ostatnich 12 miesięcy) dokonany przy użyciu następującego testu diagnostycznego: ELECSYS AMH Plus immunoassay firmy Roche (tj. testu używanego w trakcie badań klinicznych) lub alternatywnie ACCESS AMH Advanced firmy Beckman Coulter, lub LUMIPULSE G AMH firmy Fujirebio. Indywidualną dawkę dobową należy utrzymywać przez cały okres stymulacji. Dla kobiet z AMH <15 pmol/l dawka dobowa wynosi 12 µg niezależnie od masy ciała. Dla kobiet z AMH ≥15 pmol/l dawka dobowa zmniejsza się od 0,19 µg/kg mc. do 0,10 µg/kg mc. w miarę zwiększającego się stężenia AMH: AMH 15-16 pmol/l - dawka dobowa 0,19 µg/kg mc.; AMH 17 pmol/l - dawka dobowa 0,18 µg/kg mc.; AMH 18 pmol/l - dawka dobowa 0,17 µg/kg mc.; AMH 19-20 pmol/l - dawka dobowa 0,16 µg/kg mc.; AMH 21-22 pmol/l - dawka dobowa 0,15 µg/kg mc.; AMH 23-24 pmol/l - dawka dobowa 0,14 µg/kg mc.; AMH 25-27 pmol/l - dawka dobowa 0,13 µg/kg mc.; AMH 28-32 pmol/l - dawka dobowa 0,12 µg/kg mc.; AMH 33-39 pmol/l - dawka dobowa 0,11 µg/kg mc.; AMH ≥40 pmol/l - dawka dobowa 0,1 µg/kg mc. Dawkę należy zaokrąglić do najbliższej wielokrotności 0,33 µg, aby odpowiadała skali dozowania na wstrzykiwaczu. Maksymalna dawka dobowa w pierwszym cyklu leczenia wynosi 12 µg. Przy obliczaniu dawki masę ciała należy mierzyć bez butów i wierzchniej odzieży, tuż przed rozpoczęciem stymulacji. Stężenie AMH powinno być wyrażone w pmol/l i należy je zaokrąglić do najbliższej liczby całkowitej. Jeśli stężenie AMH jest wyrażone w ng/ml, to przed użyciem należy je przeliczyć na pmol/l, mnożąc przez 7,14 (ng/ml × 7,14 = pmol/l). Pacjentki z potencjalnie wysoką odpowiedzią (pacjentki z AMH >35 pmol/l) nie były badane w protokole wykorzystującym zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-jajnik z agonistą GnRH. Czas rozpoczęcia leczenia preparatem zależy od rodzaju protokołu: w protokole z antagonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) podawanie leku należy rozpocząć w 2. lub 3. dniu po rozpoczęciu krwawienia miesiączkowego; w protokole wykorzystującym zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-jajnik z agonistą GnRH, podawanie leku należy rozpocząć maksymalnie po 2 tyg. od rozpoczęcia leczenia agonistą. Leczenie należy kontynuować do momentu uzyskania odpowiedniego rozwoju pęcherzyków (≥3 pęcherzyki ≥17 mm), co średnio ma miejsce ok. dziewiątego lub dziesiątego dnia leczenia (zakres 5 do 20 dni). W przypadku desensytyzacji przysadki wywołanej przez agonistę GnRH, do uzyskania odpowiedniego rozwoju pęcherzyków może być konieczny dłuższy czas trwania stymulacji, a zatem większa dawka całkowita leku. Jednorazowe wstrzyknięcie 250 µg rekombinowanej ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) lub 5000 IU hCG podaje się w celu wywołania ostatecznej dojrzałości pęcherzyków. U pacjentek z nadmierną reakcją jajników (≥25 pęcherzyków ≥12 mm), leczenie preparatem Rekovelle należy przerwać i nie należy podawać hCG w celu wywołania ostatecznej dojrzałości pęcherzyków. W kolejnych cyklach leczenia dawkę dobową  Rekovelle należy utrzymać lub zmodyfikować stosownie do reakcji jajników pacjentki w poprzednim cyklu. Jeśli w poprzednim cyklu u pacjentki stwierdzono odpowiednią reakcję jajników bez rozwoju OHSS, należy zastosować taką samą dawkę dobową leku Rekovelle. Jeśli w poprzednim cyklu reakcja jajników była niewystarczająca, dawkę dobową należy zwiększyć w kolejnym cyklu o 25% lub 50%, stosownie do stopnia stwierdzonej reakcji. Jeśli w poprzednim cyklu reakcja jajników była nadmierna, dawkę dobową należy zmniejszyć w kolejnym cyklu o 20% lub 33%, stosownie do stopnia stwierdzonej reakcji. U pacjentek, u których w poprzednim cyklu wystąpił OHSS lub stwierdzono ryzyko wystąpienia OHSS, dawka dobowa w kolejnym cyklu jest o 33% mniejsza niż dawka w cyklu, w którym wystąpił OHSS lub stwierdzono ryzyko wystąpienia OHSS. Maksymalna dawka dobowa wynosi 24 µg. Szczególne grupy pacjentów. Nie prowadzono swoiście ukierunkowanych badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki leku u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Dane, chociaż ograniczone, nie wskazują na potrzebę innego schematu dawkowania leku w tej grupie pacjentek. Nie badano pacjentek z zespołem policystycznych jajników, u których nie występuje owulacja. Pacjentki z zespołem policystycznych jajników, u których występuje owulacja, były włączone do badań klinicznych. Stosowanie leku u osób w podeszłym wieku oraz u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Sposób podania. Preparat jest przeznaczony do podawania podskórnie, najlepiej w ścianę jamy brzusznej. Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem medycznym. Pacjentki należy nauczyć, jak posługiwać się wstrzykiwaczem REKOVELLE pen i jak dokonywać wstrzyknięć. Samodzielne podawanie przez pacjentkę może być realizowane tylko w przypadku pacjentek z silną motywacją, odpowiednio przeszkolonych i z możliwością konsultacji ze specjalistą.

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych leku należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego preparatu. Lek powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy, którzy mają gruntowną wiedzę i doświadczenie w zakresie niepłodności i jej leczenia. Bezpieczne i skuteczne stosowanie preparatu wymaga regularnego monitorowania reakcji jajników z użyciem USG, lub USG w połączeniu z oznaczaniem stężeń estradiolu w surowicy krwi. Dawka leku jest ustalana indywidualnie dla każdej pacjentki, aby uzyskać reakcję jajników o korzystnym profilu bezpieczeństwa i skuteczności. Stopień reakcji na podawanie FSH może różnić się u poszczególnych pacjentek. U niektórych pacjentek reakcja może być niewystarczająca, a u innych nadmierna. Przed rozpoczęciem leczenia należy określić przyczyny niepłodności pary oraz ocenić przypuszczalne przeciwwskazania do zachodzenia w ciążę. W szczególności należy przeprowadzić badania w kierunku niedoczynności tarczycy i hiperprolaktynemii, oraz zastosować odpowiednie leczenie. Nie zaleca się wykorzystywania pomiarów uzyskanych za pomocą testów diagnostycznych innych niż ELECSYS AMH Plus immunoassay firmy Roche ACCESS AMH Advanced firmy Beckman Coulter lub LUMIPULSE G AMH firmy Fujirebio do ustalania dawki leku, ponieważ aktualnie nie ma standaryzacji dostępnych testów AMH. U pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych może wystąpić powiększenie jajników oraz ryzyko rozwoju OHSS. Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawki, schematu podawania i uważne monitorowanie leczenia minimalizuje częstość występowania takich zdarzeń. Spodziewanym skutkiem kontrolowanej stymulacji jajników jest powiększenie jajników do pewnego stopnia. Jest ono częściej obserwowane u pacjentek z zespołem policystycznych jajników i zwykle ustępuje bez leczenia. W odróżnieniu od niepowikłanego powiększenia jajników, OHSS jest stanem, który charakteryzuje się zwiększającym się stopniem nasilenia. Łączy on w sobie wyraźne powiększenie jajników, duże stężenie hormonów płciowych w surowicy krwi oraz zwiększoną przepuszczalność naczyń, która może prowadzić do gromadzenia się płynu w jamie otrzewnowej, opłucnowej i, rzadko, w jamie osierdziowej. Istotne jest podkreślenie znaczenia uważnego i częstego monitorowania rozwoju pęcherzyków w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia OHSS. W ciężkich przypadkach OHSS można zaobserwować następujące objawy: ból brzucha, dolegliwości i rozdęcie brzucha, znaczne powiększenie jajników, zwiększenie masy ciała, duszność, skąpomocz oraz objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka. Badania kliniczne mogą ujawnić hipowolemię, zagęszczenie krwi, zaburzenie równowagi elektrolitowej, wodobrzusze, krwiak otrzewnej, wysięk opłucnowy, płyn w opłucnej lub ostrą niewydolność płuc. Bardzo rzadko, przebieg OHSS może być powikłany skrętem jajnika lub zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zatorowość płucna, udar niedokrwienny lub zawał mięśnia sercowego. Nadmierna reakcja jajników na leczenie gonadotropiną rzadko doprowadza do OHSS, chyba że podaje się hCG w celu wywołania ostatecznej dojrzałości pęcherzyków. Ponadto, zespół ten może się nasilić i dłużej się utrzymywać w przypadku zajścia w ciążę . Dlatego, w przypadku stwierdzenia hiperstymulacji jajników należy odstąpić od podania hCG i pouczyć pacjentkę, aby przez co najmniej 4 dni powstrzymała się od odbywania stosunków płciowych lub zastosowała mechaniczną metodę antykoncepcji. OHSS może się szybko nasilić (w ciągu 24 h lub kilku dni) i stać się ciężkim stanem klinicznym. Wczesny OHSS może wystąpić w ciągu 9 dni po wywołaniu ostatecznej dojrzałości pęcherzyków. Późny OHSS może rozwinąć się w wyniku zmian hormonalnych zachodzących w ciąży 10 lub więcej dni po wywołaniu ostatecznej dojrzałości pęcherzyków. Z uwagi na ryzyko rozwoju OHSS, pacjentki powinny pozostawać pod obserwacją przez co najmniej 2 tyg. po podaniu hCG. U kobiet przechodzących niedawno lub obecnie chorobę zakrzepowo-zatorową, lub kobiet z rozpoznanymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takimi jak dane z wywiadu i wywiadu rodzinnego, otyłość znacznego stopnia (wskaźnik mc. >30 kg/m²), lub z trombofilią, może istnieć większe ryzyko żylnych lub tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w trakcie leczenia gonadotropinami lub po jego zakończeniu. Leczenie gonadotropinami może dodatkowo zwiększać ryzyko nasilenia lub wystąpienia takich zdarzeń. U takich kobiet należy rozważyć korzyści i ryzyko wynikające z podawania gonadotropin. Należy jednak zauważyć, że sama ciąża oraz OHSS również zwiększają ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych. Donoszono o występowaniu skrętu jajnika w cyklach ART. Może to być związane z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak OHSS, ciąża, przebyte operacje brzuszne, występujący w przeszłości skręt jajnika, występująca obecnie lub w przeszłości torbiel jajnika i policystyczne jajniki. Wczesna diagnoza i natychmiastowe odkręcenie jajnika może ograniczyć uszkodzenia spowodowane zmniejszonym dopływem krwi do jajnika. U pacjentek poddanych procedurom ART ryzyko ciąży mnogiej jest związane głównie z liczbą przeniesionych zarodków, ich jakością i wiekiem pacjentki, chociaż ciąża bliźniacza może w rzadkich przypadkach rozwinąć się z jednego przeniesionego zarodka. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentki o możliwym ryzyku wystąpienia ciąży mnogiej. Częstość utraty ciąży wskutek poronienia lub niedonoszenia jest większa u pacjentek poddanych kontrolowanej stymulacji jajników w procedurze ART niż u pacjentek po naturalnym zapłodnieniu. Częstość występowania ciąży pozamacicznej po terapii ART obserwowano jako większą niż w ogólnej populacji. Odnotowano przypadki wystąpienia nowotworów jajników i innych narządów układu rozrodczego, zarówno łagodnych jak i złośliwych, u kobiet poddanych złożonej terapii lekowej w celu leczenia niepłodności. Nie ustalono jeszcze, czy leczenie gonadotropinami zwiększa ryzyko wystąpienia tych nowotworów u kobiet niepłodnych. Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych po terapii ART może być nieco większa niż po zapłodnieniu naturalnym. Uważa się, że jest to spowodowane różnicami w cechach rodziców (np. wiek matki, parametry nasienia) i ciążami mnogimi. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy także ocenić inne choroby, które stanowią przeciwwskazanie do zachodzenia w ciążę. Nie badano stosowania leku u pacjentek z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy preparat uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane:
Hormony stosowane w leczeniu niepłodności, takie jak ten lek, mogą powodować wysoki poziom
aktywności jajników (zespół hiperstymulacji jajników). Objawy mogą obejmować ból brzucha,
dolegliwości brzuszne, obrzęk brzucha, nudności, wymioty, biegunkę, przybieranie na wadze lub
trudności w oddychaniu. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów należy
natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Ryzyko wystąpienia działania niepożądanego opisane jest następującymi kategoriami:

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentek):
• Ból głowy
• Nudności
• Zespół hiperstymulacji jajników (patrz wyżej)
• Ból i dolegliwości w obrębie miednicy, w tym pochodzenia jajnikowego
• Uczucie zmęczenia

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentek):
• Zmiany nastroju
• Senność
• Zawroty głowy
• Biegunka
• Wymioty
• Zaparcie
• Dyskomfort w jamie brzusznej
• Krwawienie z pochwy
• Dolegliwości ze strony piersi (w tym ból piersi, obrzęk piersi, tkliwość piersi i (lub) ból sutków)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Działania
niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań
niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji leku. Podczas leczenia nie były zgłaszane istotne klinicznie interakcje z innymi lekami i interakcje takie nie są spodziewane.

Ferring Pharmaceuticals Poland Sp. z o.o.
ul. Szamocka 8
01-748 Warszawa
22-246-06-80
[email protected]
www.ferring.com.pl