Sativex (27 mg+25 mg)/ml aerozol do stos. w j. ustnej

1 ml zawiera 38-44 mg i 35-42 mg dwóch wyciągów (jako wyciągi gęste) z Cannabis sativa L., folium cum flore (liść i kwiat Cannabis), co odpowiada 27 mg delta-9-tetrahydrokannabinolu (THC) oraz 25 mg kannabidiolu (CBD). Ponadto preparat zawiera etanol i glikol propylenowy.

Będące częścią układu endokannabinoidowego u człowieka, receptory kannabinoidowe CB1 i CB2, znajdujące się głównie na zakończeniach nerwowych, biorą udział w regulacji wstecznej funkcji synaptycznych. THC działa jako częściowy agonista na poziomie obu receptorów CB1 i CB2, naśladując działanie endokannabinoidów, co może modulować działanie neuroprzekaźników (np. zmniejszenie działania neuroprzekaźników pobudzających, takich jak kwas glutaminowy). W modelach zwierzęcych stwardnienia rozsianego i spastyczności wykazano, że agoniści receptora CB łagodzą objawy sztywności kończyn oraz poprawiają funkcje ruchowe. Po podaniu preparatu (4 rozpylenia) zarówno THC, jak i CBD wchłaniają się dość szybko i pojawiają się w osoczu w ciągu 15 min. po jednorazowym zastosowaniu preparatu na błonę śluzową w jamie ustnej. Po podaniu jednorazowej dawki 10,8 mg THC, czas osiągnięcia średniej wartości C_max około 4 ng/ml wynosił około 45-120 min., co było ogólnie dobrze tolerowane, bez wyraźnych oznak znamiennie wzmożonej aktywności psychicznej. Ze względu na znaczną lipofilność, kannabinoidy są szybko wchłaniane i rozprowadzane do tkanki tłuszczowej. W efekcie tego stężenia we krwi po zastosowaniu produktu na błonę śluzową w jamie ustnej są niższe od stężeń otrzymanych po podaniu takiej samej dawki THC drogą wziewną, ponieważ wchłanianie jest powolniejsze, a redystrybucja do tkanki tłuszczowej szybka. THC i CBD są metabolizowane w wątrobie. Wydalanie z osocza kannabinoidów podanych doustnie przebiega dwufazowo, gdzie początkowy okres półtrwania wynosi ok. 4h, a końcowe okresy półtrwania w fazie eliminacji wynoszą mniej więcej od 24 do 36h lub dłużej. Kannabinoidy ulegają dystrybucji w całym organizmie; są wysoce rozpuszczalne w tłuszczach i odkładają się w tkance tłuszczowej. Uwalnianie kannabinoidów z tkanki tłuszczowej odpowiedzialne jest za wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji.

Łagodzenie objawów spastyczności o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (MS), u których brak jest wystarczającej odpowiedzi na inne leki łagodzące spastyczność, a którzy wykazują klinicznie znamienną poprawę objawów związanych ze spastycznością we wstępnym etapie terapii.

Nadwrażliwość na kannabinoidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Występowanie w wywiadzie u pacjenta lub najbliższej rodziny schizofrenii, innych psychoz, ciężkich zaburzeń osobowości czy innych znamiennych schorzeń psychiatrycznych innych niż depresja związana z obecnym stanem pacjenta. Okres karmienia piersią.

Nie należy stosować preparatu w ciąży, chyba że korzyści wypływające z terapii przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu i (lub) zarodka. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne zabezpieczenia antykoncepcyjne podczas trwania terapii, jak i w ciągu 3 mies. po jej zakończeniu. Pacjentom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy doradzić korzystanie z alternatywnych, niehormonalnych/skutecznych mechanicznych metod antykoncepcji podczas leczenia preparatem. Preparat jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. W badaniach płodności przeprowadzonych na gryzoniach nie stwierdzono wpływu leczenia preparatem ani u samców ani u samic. U potomstwa samic, którym podawano preparat nie zauważono wpływu na płodność.

Do stosowania na błonę śluzową jamy ustnej. Preparat jest wskazany jako terapia dodatkowa do obecnie stosowanych u pacjenta leków przeciwspastycznych. Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić dokładną ocenę ciężkości objawów związanych ze spastycznością oraz odpowiedzi pacjenta na standardowe leki przeciw spastyczności. Leczenie musi zostać rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z wiedzą specjalistyczną w leczeniu tej grupy pacjentów. Dorośli. Pacjentów należy poinformować, że znalezienie dawki optymalnej może trwać do 2 tyg. oraz, że w tym okresie mogą wystąpić działania niepożądane, najczęściej w postaci zawrotów głowy. Te działania niepożądane są zazwyczaj łagodne i ustępują w ciągu kilku dni. Jednak lekarz powinien rozważyć utrzymanie obecnej dawki, jej zmniejszenie lub przerwanie leczenia, przynajmniej okresowo, zależnie od tego, jak poważne i intensywne są te objawy. Rozpoczęcie lub zakończenie terapii niektórymi lekami przyjmowanymi równocześnie, może wymagać ponownego ustalenia dawki preparatu Sativex. Okres ustalania dawki. Okres ustalania dawki wymagany jest w celu osiągnięcia dawki optymalnej. Liczba i czas rozpyleń aerozolu różnią się u poszczególnych pacjentów. Liczba rozpyleń powinna być zwiększana codziennie zgodnie z poniższym schematem. Dzień 1-2: 1 rozpylenie wieczorem; dzień 3-4: 2 rozpylenia wieczorem; dzień 5: 1 rozpylenie rano, 2 rozpylenia wieczorem; dzień 6: 1 rozpylenie rano, 3 rozpylenia wieczorem; dzień 7: 1 rozpylenie rano, 4 rozpylenia wieczorem; dzień 8: 2 rozpylenia rano, 4 rozpylenia wieczorem; dzień 9: 2 rozpylenia rano, 5 rozpyleń wieczorem; dzień 10: 3 rozpylenia rano, 5 rozpyleń wieczorem; dzień 11: 3 rozpylenia rano, 6 rozpyleń wieczorem; dzień 12: 4 rozpylenia rano, 6 rozpyleń wieczorem; dzień 13: 4 rozpylenia rano, 7 rozpyleń wieczorem; dzień 14: 5 rozpyleń rano, 7 rozpyleń wieczorem. Dawki popołudniowe/wieczorne należy przyjmować w dowolnym okresie czasu pomiędzy godz. 16.00 a udaniem się na spoczynek. Po wprowadzeniu dawki porannej, należy stosować ją w okresie od przebudzenia do południa. Pacjent może kontynuować stopniowe zwiększanie dawki o 1 rozpylenie aerozolu na dobę, do maksymalnie 12 rozpyleń na dobę, aż do osiągnięcia optymalnego złagodzenia objawów. Należy zachować przynajmniej 15-minutowe odstępy pomiędzy rozpyleniami. Okres przyjmowania stałej dawki. Po okresie ustalania dawki, pacjentom zaleca się stosowanie osiągniętej dawki optymalnej. Mediana dawki u pacjentów cierpiących na stwardnienie rozsiane w badaniach klinicznych wynosi 8 rozpyleń aerozolu na dobę. Po osiągnięciu dawki optymalnej, pacjenci mogą rozłożyć dawki w ciągu całego dnia zgodnie z indywidualną odpowiedzią na lek i jego tolerancją. Powtórny okres ustalania dawki z jej zwiększeniem lub zmniejszeniem może być właściwy, jeśli wystąpiły jakiekolwiek zmiany ciężkości stanu pacjenta, zmiany obecnie równocześnie stosowanych leków lub jeśli wystąpią dokuczliwe działania niepożądane. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 12 rozpyleń aerozolu na dobę. Ponowna ocena przez lekarza. Odpowiedź pacjenta na preparat powinna zostać poddana ponownej ocenie po upływie 4 tyg. leczenia. Leczenie należy przerwać, jeśli nie zauważy się klinicznie znamiennej poprawy objawów spastyczności podczas tego wstępnego okresu terapii. W badaniach klinicznych zdefiniowano to jako co najmniej 20% poprawę objawów spastyczności wg oceny pacjenta w skali numerycznej 0-10. Należy okresowo przeprowadzać ocenę leczenia długoterminowego. Szczególne grupy pacjentów. Nie zaleca się stosowania preparatu u dzieci i młodzieży <18 rż. Pacjenci w podeszłym wieku mogą wykazywać większą skłonność do występowania działań niepożądanych ze strony OUN, dlatego należy przedsięwziąć środki ostrożności pod względem bezpieczeństwa osobistego, np. podczas przygotowywania gorących posiłków i napojów. Brak dostępnych danych dotyczących dawkowania wielokrotnego u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Lek można podawać pacjentom z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby bez konieczności dostosowania dawki. Stosowanie u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby nie jest zalecane, z uwagi na brak informacji na temat możliwości ewentualnej kumulacji THC i CBD w organizmie, w przypadku ciągłego stosowania preparatu. Brak badań u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek; działanie leku może być nasilone lub przedłużone, zaleca się częstą ocenę kliniczną przez lekarza klinicystę. Sposób podania. Przed użyciem należy wstrząsnąć pojemnik aerozolowy. Aerozol należy kierować na rożne miejsca powierzchni błony śluzowej w jamie ustnej, zmieniając miejsce aplikacji przy każdym użyciu preparatu. Aby zminimalizować zmienność w biodostępności, podawanie leku powinno być możliwie optymalnie ujednolicone w relacji do spożycia pokarmów.

Odnotowano częste występowanie zawrotów głowy w stopniu łagodnym do umiarkowanego. Najczęściej występują one w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Po wprowadzeniu dawki początkowej zaobserwowano zmiany częstości tętna i wartości ciśnienia krwi, niezbędne jest więc zachowanie ostrożności w okresie początkowego ustalania dawki. Zaobserwowano przypadki omdleń. Nie zaleca się stosowania preparatu u pacjentów z poważnymi chorobami układu krążenia. Jednak po zastosowaniu dawek do 18 rozpyleń 2 razy na dobę u zdrowych ochotników, nie stwierdzono żadnych klinicznie znamiennych zmian czasu trwania odstępów QTc, PR czy QRS, czy też zmian częstości akcji serca lub wartości ciśnienia krwi. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z padaczką lub nawracającymi drgawkami w wywiadzie. Podczas leczenia odnotowano objawy psychiczne, takie jak niepokój, omamy, zmiany nastroju oraz myśli paranoidalne. Są one najprawdopodobniej wynikiem przejściowych objawów ze strony OUN, zazwyczaj o przebiegu łagodnym do umiarkowanego i są dobrze tolerowane. Można oczekiwać ich ustąpienia po obniżeniu dawek lub po zaprzestaniu leczenia. Odnotowano także dezorientację (lub stan splątania), halucynacje i urojenia lub przejściowe reakcje psychotyczne, a w kilku przypadkach nie można było wykluczyć związku przyczynowego pomiędzy stosowaniem leku a myślami samobójczymi. W każdym takim przypadku należy zaprzestać stosowania preparatu i monitorować pacjenta aż do całkowitego ustąpienia objawów. Istnieje zwiększone ryzyko upadków u pacjentów, u których spastyczność uległa zmniejszeniu, a których siła mięśniowa jest niewystarczająca do utrzymania postawy lub chodu. Oprócz zwiększonego ryzyka upadków, reakcje niepożądane ze strony OUN wywołane przez lek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, mogą mieć potencjalny wpływ na takie aspekty bezpieczeństwa osobistego, jak przygotowywanie posiłków czy gorących napojów. Choć teoretycznie istnieje ryzyko działania addytywnego ze środkami zmniejszającymi napięcie mięśni, takimi jak baklofen czy benzodiazepiny, zwiększające ryzyko upadków, to nie zostało to zaobserwowane w badaniach klinicznych, jednak należy ostrzec pacjentów przed taką możliwością. Pacjenci z nadużywaniem środków odurzających w wywiadzie mogą wykazywać także większe skłonności do nadużywania preparatu. Nagłe zaprzestanie długotrwałej terapii preparatem nie spowodowało wystąpienia objawów odstawienia o jednoznacznym profilu lub skali czasowej, a prawdopodobne skutki występujące u niektórych pacjentów ograniczone są do przejściowych zaburzeń snu, zaburzeń stanu emocjonalnego lub apetytu. Nie zaobserwowano zwiększania dawki dobowej podczas długotrwałego stosowania, a poziomy „intoksykacji“ odnotowane przez pacjentów pozostają niskie. Z powyższych powodów uzależnienie od preparatu jest mało prawdopodobne. Odnotowano działania niepożądane, które mogą mieć związek ze sposobem podawania leku. Reakcje w miejscu zastosowania polegały głównie na wystąpieniu lekkiego do umiarkowanego pieczenia w momencie zastosowania. Częste reakcje w miejscu zastosowania obejmują ból w miejscu zastosowania, ból i dyskomfort w obrębie jamy ustnej, zaburzenia smaku, owrzodzenia jamy ustnej oraz zespół piekących ust. Zaobserwowano dwa możliwe przypadki leukoplakii, jednak żaden nie został potwierdzony histologicznie, przypadek trzeci był niepowiązany. Biorąc powyższe pod uwagę pacjentom, którzy zaobserwowali dyskomfort lub owrzodzenie w miejscu zastosowania preparatu, zaleca się zmianę miejsca zastosowania w obrębie jamy ustnej, nie powinni też oni kontynuować rozpylania aerozolu na bolesną lub zmienioną zapalnie błonę śluzową. Przy długotrwałym podawaniu leku zaleca się także regularne oględziny błony śluzowej jamy ustnej. W przypadku zaobserwowania zmian chorobowych bądź uporczywej bolesności należy zaprzestać stosowania leku aż do całkowitego ustąpienia objawów. 100 µl aerozolu zawiera do 40 mg alkoholu etylowego, co odpowiada 50% objętości etanolu, czyli ok. 480 mg na maksymalną dawkę dobową (dla osoby dorosłej ważącej 70 kg), co odpowiada około 10 ml piwa lub 5 ml wina. Niewielka ilość alkoholu w tym preparacie nie spowoduje żadnych zauważalnych skutków. Lek zawiera 52 mg glikolu propylenowego w 100 µl aerozolu.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeśli wystąpi którykolwiek z następujących poważnych działań niepożądanych, należy przerwać
stosowanie leku i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do szpitala, ponieważ
pacjent powinien być obserwowany do momentu ustąpienia objawów:
- widzenia lub słyszenia rzeczy, których nie ma (halucynacji).
- wiary w rzeczy, które nie są prawdziwe.
- poczucia, że inni ludzie są wrogo nastawieni.
- myśli o samobójstwie.
- uczucia depresji lub dezorientacji.
- uczucia wzmożonego podekscytowania lub oderwania od rzeczywistości.

Wystąpienie poniżej podanych działań niepożądanych jest bardziej prawdopodobne na początku
terapii. W większości przypadków działania niepożądane są dosyć łagodne i na ogół ustępują w ciągu
kilku dni.
- Jeśli wystąpią jakiekolwiek z poniższych działań niepożądanych, należy stosować mniejszą
  liczbę rozpyleń lub przerwać stosowanie leku Sativex, aż do czasu powrotu normalnego
  samopoczucia.
- Kiedy zacznie się ponownie stosować lek, należy wrócić do liczby rozpyleń, przy której
  nie odczuwało się działań niepożądanych.
- Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane należy powiedzieć o tym lekarzowi
  lub farmaceucie. Dotyczy to również wszelkich możliwych objawów niepożądanych
  niewymienionych w tej ulotce.

Bardzo często (u więcej niż 1 osoby na 10)
- Zawroty głowy lub zmęczenie.

Często (u mniej niż 1 osoby na 10)
- Zaburzenia pamięci lub koncentracji.
- Senność lub lekkie zawroty głowy.
- Niewyraźne widzenie.
- Trudności z mową.
- Nadmierny lub osłabiony apetyt.
- Zmiany smaku lub suchość w ustach.
- Zaparcia lub biegunka.
- Nudności lub wymioty.
- Zaburzenia w obrębie jamy ustnej, włącznie z pieczeniem, bólem lub owrzodzeniem.
- Brak energii lub poczucie osłabienia lub ogólne złe samopoczucie.
- Poczucie nienormalności lub upojenia alkoholowego.
- Utrata równowagi lub upadki.

Niezbyt często (u mniej niż 1 osoby na 100)
- Omdlenia.
- Zmiany tętna, rytmu serca lub ciśnienia krwi.
- Ból gardła lub podrażnienie gardła.
- Ból brzucha.
- Zmiana zabarwienia w jamie ustnej lub zmiana zabarwienia zębów.
- Podrażnienie w miejscu rozpylania leku Sativex.
- Zaczerwienienie i opuchlizna w jamie ustnej lub łuszczenie się nabłonka od strony wewnętrznej
  jamy ustnej. Nie należy rozpylać aerozolu na te obszary.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych -
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona
internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

Działania niepożądane można także zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

W warunkach in vitro lek jest odwracalnym inhibitorem CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C9 i 2C19 w stężeniach znacznie przekraczających te, które można uzyskać klinicznie. Badania in vitro wykazały również, że lek w klinicznie istotnych stężeniach mógł wykazywać zależne od czasu działanie hamujące CYP3A4. Oczekuje się, że tempo inaktywacji enzymu CYP3A4 będzie szybkie. Jednoczesne stosowanie preparatu z innymi substratami CYP3A4 może powodować zwiększenie stężenia w osoczu podawanego jednocześnie leku. Zaleca się przegląd schematu dawkowania takiego leku. Dane z badań in vitro, dotyczące indukcji CYP, wskazywały, że stężenia THC i CBD w osoczu wynikające z klinicznych dawek preparatu mogą być wystarczające do spowodowania indukcji CYP1A2, 2B6 i CYP3A4 na poziomie mRNA. Jednoczesne podawanie preparatu Sativex z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy cytochromu P-450 może przyspieszyć metabolizm i zmniejszyć aktywność tych innych leków, takich jak kumaryny, statyny, beta-blokery i kortykosteroidy. W przypadku jednoczesnego podawania wrażliwych substratów CYP z preparatem Sativex zaleca się dokonanie przeglądu ich schematów dawkowania. W badaniu in vitro stwierdzono, że preparat hamuje enzymy UGT: UGT1A9 i UGT2B7. Należy zachować ostrożność, przepisując preparat z lekami, które są metabolizowane przez którykolwiek z tych enzymów UGT (np. propofol i niektóre leki przeciwwirusowe). Pacjenci z genetycznymi zaburzeniami glukuronidacji (np. Choroba Gilberta) mogą wykazywać zwiększone stężenie bilirubiny w surowicy i muszą być leczeni preparatem z ostrożnością. Delta-9-tetrahydrokannabinol (THC) i kannabidiol (CBD) metabolizowane są przy udziale systemu enzymatycznego cytochromu P 450. Jednoczesne leczenie inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało zwiększenie wartości C_max i AUC_THC (odpowiednio 1,2 i 1,8-krotny), jego głównego metabolitu (odpowiednio 3- i 3,6-krotny) i CBD (odpowiednio 2- i 2-krotny). Z tego względu, w przypadku równoczesnego włączenia lub odstawienia leków będących inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazolu, ritonawiru, klarytromycyny) konieczne może być ustalenie nowej dawki. Jednoczesne leczenie preparatem Sativex (4 rozpylenia) razem z flukonazolem działającym hamująco na enzym CYP2C9 (kaps. 200 mg) powodowało zwiększenie średniego C_max THC o 22% i średniego AUC o 32%. Ekspozycja na metabolit 11-OH-THC również wzrosła w przybliżeniu 2,1- i 2,5-krotnie odpowiednio w odniesieniu do wartości C_max i AUC, co wskazuje, że flukonazol może hamować jego późniejszy metabolizm. Wartość C_max CBD także wzrosła o ok. 40%, ale nie odnotowano istotnej zmiany w wartości AUC. Nie stwierdzono ponadto istotnej zmiany w ekspozycji na 7-OH-CBD, choć wykazano wzrost stężenia mniej istotnego krążącego metabolitu CBD, 6-OH CBD (maksymalnie 2,2-krotny na podstawie wartości C_max i AUC). Kliniczne znaczenie tej interakcji nie zostało w pełni poznane, jednak należy zachować ostrożność, podając Sativex jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP2C9, ponieważ może to prowadzić do wzrostu ekspozycji na THC, CBD i ich metabolity. Po leczeniu ryfampicyną, induktorem CYP3A4 zaobserwowano obniżenie wartości C_max i AUC THC (odpowiednio o 40% i 20%) oraz jego głównego metabolitu (odpowiednio o 85% i 87%) i CBD (odpowiednio o 50% i 60%). Z tego względu, jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania leków będących silnymi induktorami tego enzymu (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, dziurawca zwyczajnego). W przypadku uznania za konieczne, zaleca się ostrożne zwiększanie dawki, szczególnie w ciągu 2 tyg. po odstawieniu induktora. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leków o właściwościach nasennych, uspokajających oraz o potencjalnym działaniu uspokajającym ze względu na efekt addytywny na działanie uspokajające oraz zmniejszające napięcie mięśni. Pomimo, iż nie odnotowano większej liczby występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów stosujących już wcześniej leki przeciwspastyczne oraz Sativex, należy zachować ostrożność podczas łącznego stosowania, ze względu na możliwość obniżenia napięcia i siły mięśni prowadzącego do większego ryzyka upadków. Preparat może wchodzić w interakcje z alkoholem, wpływając na koordynację, koncentrację oraz zdolność szybkiego reagowania. Podczas stosowania preparatu należy unikać picia napojów alkoholowych, szczególnie na początku terapii lub w przypadku zmiany dawki. Należy poinformować pacjentów, że picie alkoholu podczas stosowania preparatu może wywołać efekt addytywny na OUN, co może zwiększyć ryzyko upadków. Preparat indukuje enzymy i transportery metabolizujące leki in vitro; dlatego może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Almirall Sp. z o.o.
ul. Pileckiego 63
02-781 Warszawa
22-330-02-57
[email protected]