Accofil 30 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań i (lub) infuzji

1 ampułko-strzykawka (0,5 ml) zawiera 30 mln j. (300 µg) lub 48 mln j. (480 µg) filgrastymu (1 ml roztworu zawiera 50 mg sorbitolu - E420).

Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) - glikoproteina regulująca wytwarzanie i uwalnianie neutrofilów ze szpiku kostnego. Preparat zawiera rekombinowany, metionylowany ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (r-metHuG-CSF ), wytwarzany przez E. coli techniką rekombinacji DNA. Powoduje znaczne zwiększenie liczby neutrofilów we krwi obwodowej w ciągu 24 h po podaniu, przy niewielkim zwiększeniu liczby monocytów. Zwiększenie liczby neutrofilów zależy od dawki leku. U niektórych pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią filgrastym indukuje także, w mniejszym stopniu, zwiększenie liczby krążących granulocytów eozynochłonnych i bazofilów, w porównaniu z wartościami początkowymi. Neutrofile wytwarzane po podaniu filgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność. Po zakończeniu leczenia liczba krążących neutrofilów zmniejsza się o 50% w ciągu 1-2 dni i powraca do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 1-7 dni. Po podaniu podskórnym zalecanych dawek stężenia we krwi utrzymywały się >10 ng/ml przez 8-16 h. Kirens filgrastymu charakteryzuje się farmakokinetyką liniową po podaniu podskórnym lub dożylnym. T_0,5 w fazie eliminacji wynosi ok. 3,5 h.

Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenia częstości występowania neutropenii z gorączką u pacjentów otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi z powodu stwierdzonego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych) oraz skrócenie czasu trwania neutropenii u pacjentów poddanych leczeniu mieloablacyjnemu przed przeszczepieniem szpiku, u których występuje zwiększone ryzyko przedłużonej ciężkiej neutropenii (bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi). Mobilizacja komórek progenitorowych krwi obwodowej (PBPC). Długotrwałe podawanie w celu zwiększenia liczby neutrofili i zmniejszenia częstości i czasu trwania objawów związanych z zakażeniem u dzieci lub dorosłych pacjentów z ciężką wrodzoną, cykliczną lub idiopatyczną neutropenią z bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) ≤0,5 x 10⁹/l oraz ciężkimi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie. Leczenie przewlekłej neutropenii (ANC ≤1,0 x 10⁹l) u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV, w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń bakteryjnych, gdy nie można zastosować innych metod leczenia neutropenii.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży. Istnieją doniesienia w literaturze o przenikaniu filgrastymu przez łożysko u kobiet w ciąży. Stosowanie w okresie ciąży nie jest zalecane. Nie wiadomo, czy filgrastym/metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka. Konieczne jest podjęcie decyzji o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/wstrzymaniu leczenia filgrastymem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia matki. Preparat nie wpłynął na płodność ani zdolność reprodukcyjną samców i samic szczurów.

Leczenie filgrastymem należy stosować wyłącznie we współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym, posiadającym doświadczenie w leczeniu czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) oraz w leczeniu zaburzeń hematologicznych i wyposażonym w odpowiedni sprzęt diagnostyczny. Zabiegi mobilizacji i aferezy należy przeprowadzać we współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym, posiadającym odpowiednie doświadczenie w tej dziedzinie oraz wyposażonym w sprzęt do prawidłowego monitorowania krwiotwórczych komórek progenitorowych. Chemioterapia cytotoksyczna: 0,5 mln j. (5 µg)/kg mc./dobę. Pierwszą dawkę leku należy podać co najmniej 24 h po chemioterapii cytotoksycznej. Lek należy podawać codziennie, aż do ustąpienia spodziewanego nadiru neutrofilów i powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Po chemioterapii stosowanej w leczeniu guzów litych, chłoniaków i białaczek limfatycznych przewiduje się, że czas trwania leczenia spełniający wymienione wyżej kryteria wyniesie do 14 dni. Po indukcji i konsolidacji leczenia ostrej białaczki szpikowej czas trwania leczenia może być znacznie dłuższy (do 38 dni). U pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną, zazwyczaj 1 do 2 dni po rozpoczęciu leczenia filgrastymem występuje przemijające zwiększenie liczby neutrofili. Jednak aby uzyskać trwałą reakcję kliniczną, nie należy przerywać podawania filgrastymu przed ustąpieniem przewidywanego nadiru i powrotem liczby neutrofili do wartości prawidłowych. Przedwczesne przerwanie leczenia filgrastymem przed osiągnięciem spodziewanego nadiru neutrofili nie jest zalecane. Pacjenci otrzymujący leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczepienie szpiku: początkowo 1 mln j. (10 µg)/kg mc./dobę. Pierwszą dawkę filgrastymu należy podawać co najmniej 24 h po chemioterapii cytotoksycznej i co najmniej 24 h po infuzji szpiku kostnego. Po ustąpieniu nadiru neutrofili dobową dawkę filgrastymu należy dostosować od zmian bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC), tj. jeśli ANC wynosi >1,0 x 10⁹/l przez 3 kolejne dni - dawkę leku zmniejsza się do 0,5 mln j. (5 µg)/kg mc./dobę; jeśli ANC dalej przekracza 1,0 x 10⁹/l przez 3 kolejne dni - lek należy odstawić. Jeżeli podczas leczenia ANC zmniejszy się do <1,0 x 10⁹, należy ponownie zwiększyć dawkę leku zgodnie z powyższym schematem. Mobilizacja PBPC u pacjentów poddanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu przed przeszczepieniem autologicznych komórek PBPC: w monoterapii 1 mln j. (10 µg)/kg mc./dobę przez 5-7 kolejnych dni. Często wystarczające jest przeprowadzenie jednej lub dwóch leukaferez w 5. i 6. dniu podawania leku. W szczególnych przypadkach może być konieczne przeprowadzenie dodatkowych leukaferez. Podawanie filgrastymu należy kontynuować aż do ostatniej leukaferezy. Natomiast po chemioterapii mielosupresyjnej zalecana dawka filgrastymu wynosi 0,5 mln j. (5 µg)/kg mc./dobę podawana codziennie od 1. dnia po zakończeniu chemioterapii do przeminięcia spodziewanego nadiru neutrofilów i powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Leukaferezy powinny być przeprowadzane w czasie zwiększenia ANC od <0,5 x 10⁹/l do >5,0 x 10⁹/l. U pacjentów, którzy nie byli w przeszłości poddani intensywnej chemioterapii, często wystarcza przeprowadzenie jednej leukaferezy; w pozostałych przypadkach zaleca się przeprowadzenie dodatkowych leukaferez. Mobilizacja PBPC u zdrowych dawców przed alogenicznym przeszczepieniem PBPC: 1 mln j. (10 µg)/kg mc./dobę przez 4-5 kolejnych dni. Przeprowadzanie leukaferez należy rozpocząć 5. dnia i kontynuować, jeśli to konieczne, do dnia 6. tak, aby pobrać 4 x 10⁶ komórek CD34⁺/kg mc. biorcy. Ciężka przewlekła neutropenia (SCN): neutropenia wrodzona - 1,2 mln j.m. (12 µg)/kg mc./dobę w dawce pojedynczej lub dawkach podzielonych; neutropenia idiopatyczna lub cykliczna - początkowo 0,5 mln j. (5 µg)/kg mc./dobę w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Preparat należy podawać codziennie, aż zwiększy się liczba neutrofilów i utrzyma na poziomie >1,5 x 10⁹/l. Po uzyskaniu odpowiedzi na leczenie należy ustalić minimalną skuteczną dawkę, wystarczającą do utrzymania tej liczby neutrofilów. W celu utrzymania odpowiedniej liczby neutrofilów konieczne jest długotrwałe codzienne podawanie leku. Po 1-2 tyg. dawkę początkową można podwoić lub zmniejszyć o połowę w zależności od odpowiedzi chorego. Następnie dawkę leku można indywidualnie modyfikować co 1-2 tyg. tak, aby utrzymać przeciętną liczbę neutrofilów w zakresie 1,5 x 10⁹-10 x 10⁹/l. Szybsze zwiększenie dawek należy rozważyć u pacjentów z ciężkimi zakażeniami. W badaniach klinicznych u 97% pacjentów z reakcją na leczenie pełna odpowiedź wystąpiła po zastosowaniu dawek ≤2,4 mln j. (24 µg)/kg mc./dobę. Nie ustalono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania filgrastymu w dawkach >2,4 mln j. (24 µg)/kg mc./dobę u chorych z SCN. Pacjenci zakażeni wirusem HIV. W celu odwrócenia neutropenii - zalecaną dawką początkową jest 0,1 mln j. (1 µg)/kg mc./dobę podawane codziennie, która może być stopniowo zwiększana do wartości maksymalnej 0,4 mln j. (4 µg)/kg mc./dobę do momentu uzyskania i utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów (ANC >2,0 x 10⁹/l). w badaniach klinicznych u ponad 90% pacjentów uzyskano odpowiedź na leczenie tymi dawkami, a odwrócenie neutropenii nastąpiło średnio po 2 dniach. U niewielkiej liczby pacjentów (<10%) w celu odwrócenia neutropenii konieczne było podanie dawek do 1 mln j. (10 µg)/kg mc./dobę. W celu utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów - po odwróceniu neutropenii należy ustalić minimalną dawkę skuteczną pozwalającą na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów; zaleca się dostosowanie dawki początkowej i podawanie co 2. dobę dawki 30 mln j. (300 µg)/dobę. Może być konieczne dalsze dostosowanie dawki w zależności od bezwzględnej liczby neutrofili w celu utrzymania liczby neutrofili >2,0 x 10⁹/l. W badaniach klinicznych konieczne było podawanie 30 mln j. (300 µg)/dobę przez 1-7 dni w tyg. przy medianie częstości podawania leku wynoszącej 3 dni w tyg. Może być konieczne długotrwałe podawanie leku. Szczególne grupy pacjentów. U dzieci i młodzieży z SCN i nowotworem złośliwym - dawkowanie jak u dorosłych otrzymujących mielosupresyjną chemioterapię cytotoksyczną. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Nie przeprowadzono specjalnych badań z udziałem pacjentów w podeszłym wieku i dlatego nie można podać specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania u tych pacjentów. Sposób podania. Chemioterapia lekami cytotoksycznymi. Filgrastym można podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym lub alternatywnie codziennie w 30-minutowej infuzji dożylnej po uprzednim rozcieńczeniu roztworem 5% glukozy. W randomizowanych badaniach klinicznych stosowano podawaną podskórnie dawkę wynoszącą 23 mln j. (230 µg)/m² pc./dobę lub raczej 4-8,4 µg /kg mc./dobę. Pacjenci otrzymujący leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczepienie szpiku. Filgrastym można podawać w 30-minutowej lub 24-godzinnej infuzji dożylnej lub w ciągłej 24-godzinnej infuzji podskórnej. Filgrastym należy rozcieńczyć w 20 ml 5% roztworu glukozy. Pacjenci poddawani mobilizacji PBPC. Dawka filgrastymu może być podawana codziennie w postaci pojedynczego wstrzyknięcia podskórnego lub w postaci 24-godzinnej ciągłej infuzji podskórnej. W przypadku infuzji filgrastym należy rozcieńczyć w 20 ml roztworu glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%). Pacjenci z SCN. Filgrastym należy podawać podskórnie w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych, podawać codziennie. Pacjenci z zakażeniem wirusem HIV. Filgrastym podaje się podskórnie.

U pacjentów leczonych filgrastymem obserwowano nadwrażliwość, łącznie z reakcjami anafilaktycznymi. W przypadku wystąpienia istotnych reakcji nadwrażliwości, leczenie filgrastymem należy trwale zakończyć. fligrastymu nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na filgrastym i pegfilgrastym. Po podawaniu G-CSF zgłaszano występowanie działań niepożądanych w obrębie płuc, zwłaszcza śródmiąższową chorobę płuc. Pacjenci z naciekami w płucach lub zapaleniem płuc w niedalekiej przeszłości mogą być w grupie większego ryzyka. Wystąpienie takich objawów płucnych, jak kaszel, gorączka i duszność wraz z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach w płucach i pogorszeniem czynności płuc mogą świadczyć o rozwijającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS); należy przerwać leczenie filgrastymem i wdrożyć odpowiednie leczenie. U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym zgłaszano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek, które na ogół ustępowało po zmniejszeniu dawki filgrastymu i pegfilgrastymu lub po zaprzestaniu ich podawania; zaleca się monitorowanie wyników badania moczu. Po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów obserwowano wystąpienie zespołu nieszczelności naczyń włosowatych (charakteryzujące się hipoalbuminemią, obrzękiem i hemokoncentracją - zwiększeniem liczby erytrocytów), które może zagrażać życiu, jeśli jego leczenie jest opóźnione. Pacjenci, u których wystąpiły objawy zespołu nieszczelności naczyń włosowatych, powinni być poddani uważnej obserwacji i standardowemu leczeniu objawowemu, które może się wiązać również z koniecznością intensywnej terapii. Po zastosowaniu filgrastymu obserwowano na ogół przebiegające bezobjawowo przypadki powiększenia oraz pęknięcia śledziony (z przypadkami śmiertelnymi); należy uważnie monitorować wielkość śledziony (np. w badaniu fizykalnym, USG). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u zdrowych ochotników i (lub) pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub w górnej części barku. Zmniejszenie dawki filgrastymu powodowało spowolnienie lub zatrzymanie dalszego powiększania śledziony u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, a u 3% pacjentów konieczne było wykonanie splenektomii. Specjalne środki ostrożności u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML). G-CSF może pobudzać wzrost komórek szpikowych in vitro i podobne działania obserwuje się in vitro w przypadku niektórych komórek pozaszpikowych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności filgrastymu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową - lek nie jest wskazany do stosowania w leczeniu tych chorób. Należy zwrócić szczególną uwagę na zróżnicowanie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od przemiany blastycznej w ostrej białaczce szpikowej. Ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z wtórną AML, podczas podawania filgrastymu należy zachować ostrożność. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności filgrastymu u pacjentów w wieku <55 lat z ostrą białaczką szpikową de novo i dobrze rokującymi zmianami cytogenetycznymi [t (8; 21), t (15; 17), i inv (16)]. U pacjentów otrzymujących filgrastym zgłaszano przypadki małopłytkowości; należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi, szczególnie podczas pierwszych kilku tygodni leczenia filgrastymem. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki filgrastymu u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, u których rozwinęła się małopłytkowość (liczba płytek krwi <100 x 10⁹/l). Biorąc pod uwagę ryzyko związane z ciężką leukocytozą, podczas leczenia filgrastymem należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów będzie większa niż 50 x 10⁹/l po wystąpieniu przewidywanego nadiru, należy natychmiast przerwać podawanie filgrastymu. Jednak w okresie podawania filgrastymu w celu mobilizacji PBPC, należy przerwać podawanie filgrastymu lub zmniejszyć jego dawkę, jeśli liczba leukocytów będzie większa niż >70 x 10⁹/L. Tak jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość działania immunogennego. Szybkość wytwarzania przeciwciał przeciwko filgrastymowi jest na ogół mała. Występują przeciwciała wiążące czego należy oczekiwać dla wszystkich substancji biologicznych; obecnie nie kojarzy się ich jednak z aktywnością neutralizującą. Po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi zgłaszano zapalenie aorty (z objawami obejmującymi: gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografii komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF. U pacjentów z cechą sierpowatokrwinkowości lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano występowanie przełomów sierpowatokrwinkowych, prowadzących w niektórych przypadkach do zgonu. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania filgrastymu pacjentom z cechą sierpowatokrwinkowości lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową. U pacjentów ze współistniejącymi chorobami kości o typie osteoporozy otrzymujących ciągłe leczenie filgrastymem przez ponad 6 mies. może być wskazane kontrolowanie gęstości kości. Specjalne środki ostrożności u pacjentów z nowotworami złośliwymi. Filgrastymu nie należy stosować w celu zwiększenia dawki chemioterapii lekami cytotoksycznymi poza ustalone schematy dawkowania. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących chemioterapię w dużych dawkach, ponieważ nie wykazano, by takie postępowanie dało lepsze wyniki leczenia nowotworu, a zwiększenie dawki chemioterapeutyków może prowadzić do nasilenia działań toksycznych, w tym dotyczących serca, płuc, układu nerwowego i skóry. Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości wywołanych stosowaniem chemioterapii substancjami o działaniu mielosupresyjnym. Ze względu na możliwość zwiększenia dawki chemioterapii (np. otrzymywania pełnych dawek zgodnie z zaleconym schematem dawkowania) u pacjenta może zwiększać się ryzyko trombocytopenii i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas monoterapii lub leczenia skojarzonego lekami chemioterapeutycznymi, o których wiadomo, że wywołują ciężką małopłytkowość. Wykazano, że zastosowanie komórek progenitorowych krwi obwodowej zmobilizowanych filgrastymem zmniejsza nasilenie i czas trwania trombocytopenii po chemioterapii mielosupresyjnej lub mieloablacyjnej. Po wprowadzeniu leku do obrotu zanotowano, że zespół mielodysplastyczny (MDS) i ostra białaczka szpikowa (AML) były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu, alternatywnego leku zawierającego G-CSF, w połączeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią u pacjentów z rakiem piersi i płuc. Nie zaobserwowano podobnego związku między filgrastymem a MDS/AML. Niemniej jednak pacjentów z rakiem piersi i pacjentów z rakiem płuc należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS/AML. Nie zbadano działania filgrastymu u pacjentów ze znacznie zmniejszoną liczbą mieloidalnych komórek progenitorowych. Filgrastym działa głównie na prekursory neutrofili, powodując zwiększenie liczby neutrofili. Dlatego u pacjentów ze zmniejszoną liczbą prekursorów neutrofili reakcja na leczenie może być słabsza (np. u pacjentów otrzymujących intensywną radioterapię lub chemioterapię, lub u pacjentów z naciekami nowotworowymi szpiku). U pacjentów otrzymujących chemioterapię w dużych dawkach przed przeszczepem zgłaszano niekiedy zaburzenia naczyń, w tym chorobę zarostową żył i zaburzenia objętości płynów. Zgłaszano przypadki wystąpienia choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD) i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym przeszczepie szpiku kostnego. Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na leczenie czynnikiem wzrostu było związane z przemijającymi nieprawidłowymi wynikami obrazowania kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników badań obrazowych kości. Specjalne środki ostrożności u pacjentów poddawanych mobilizacji PBPC. Brak prospektywnych, randomizowanych badań porównujących dwie zalecane metody mobilizacji (filgrastym w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią lekami mielosupresyjnymi) w tej samej populacji pacjentów. Stopień zróżnicowania pomiędzy poszczególnymi pacjentami oraz pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych komórek CD34⁺ utrudnia bezpośrednie porównanie wyników różnych badań. Z tego względu trudno jest zalecić optymalną metodę. Wybór metody mobilizacji należy rozważyć w kontekście ogólnych celów leczenia dla danego pacjenta. U pacjentów, którzy wcześniej przebyli bardzo intensywne leczenie mielosupresyjne, może nie występować wystarczająca mobilizacja komórek PBPC, umożliwiająca uzyskanie zalecanej minimalnej liczby komórek (≥2,0 x 10⁶ komórek CD34⁺/kg) lub przyspieszenia regeneracji płytek krwi w tym samym stopniu. Niektóre leki cytotoksyczne wykazują szczególne działanie toksyczne na pulę krwiotwórczych komórek progenitorowych i mogą negatywnie wpływać na mobilizacje komórek progenitorowych. Leki, takie jak melfalan, karmustyna (BCNU) i karboplatyna, podawane przez dłuższy czas przed próbami mobilizacji komórek progenitorowych, mogą zmniejszać liczbę tych komórek. Wykazano jednak, że podawanie melfalanu, karboplatyny lub karmustyny (BCNU) razem z filgrastymem powoduje skuteczną mobilizację komórek progenitorowych. Jeśli przewiduje się przeszczep PBPC zaleca się, by zabieg mobilizacji komórek macierzystych planować na wczesnym etapie leczenia pacjenta. U tych pacjentów należy zwrócić szczególną uwagę na liczbę mobilizowanych komórek progenitorowych przed zastosowaniem chemioterapii w dużych dawkach. Jeśli liczba komórek progenitorowych jest niewystarczająca, zgodnie z podanymi wyżej kryteriami, należy rozważyć alternatywne metody leczenia bez udziału komórek progenitorowych. Podczas oceny liczby pobranych komórek progenitorowych u pacjentów leczonych filgrastymem należy zwrócić szczególną uwagę na metodę oceny ilościowej. Wyniki analizy liczby komórek CD34⁺ metodą cytometrii przepływowej różnią się w zależności od dokładności zastosowanej metody liczenia komórek i zalecenia dotyczące liczby komórek ustalone na podstawie wyników badań uzyskanych w innych laboratoriach należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Analiza statystyczna związku pomiędzy liczbą przeszczepionych komórek CD34⁺ a szybkością regeneracji płytek krwi po chemioterapii w dużych dawkach wskazuje na istnienie złożonej, lecz ciągłej zależności. Zalecenie minimalnej liczby ≥2,0 x 10⁶ komórek CD34⁺/kg zostało sformułowane na podstawie opublikowanych wyników doświadczeń opisujących zadowalającą odnowę hematologiczną. Uzyskanie większej liczby komórek niż to minimum wydaje się korelować z szybszą regeneracją, a mniejszej liczby - z wolniejszą regeneracją. Specjalne środki ostrożności u zdrowych dawców poddanych mobilizacji komórek progenitorowych krwi obwodowej. Mobilizacja PBPC nie zapewnia bezpośrednich korzyści klinicznych dla zdrowych dawców i należy ją rozważyć wyłącznie w przypadku alogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Mobilizację PBPC należy rozważyć wyłącznie u dawców, którzy spełniają prawidłowe kliniczne i laboratoryjne kryteria dla dawców komórek macierzystych ze szczególnym uwzględnieniem wyników badań hematologicznych i chorób zakaźnych. Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności filgrastymu u zdrowych dawców w wieku <16 lat lub >60 lat. U 35% badanych pacjentów obserwowano przemijającą małopłytkowość (płytki krwi <100 x 10⁹/l) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy. Wśród tych pacjentów zgłoszono dwa przypadki, w których liczba płytek krwi wyniosła <50 x 10⁹/l, co przypisywano zabiegowi leukaferezy. Jeśli konieczne jest wykonanie więcej niż jednego zabiegu leukaferezy, należy zwrócić szczególną uwagę na dawców z liczbą płytek krwi <100 x 10⁹/l przed wykonaniem leukaferezy; w zasadzie leukaferezy nie należy przeprowadzać, jeśli liczba płytek krwi wynosi <75 x 10⁹/l. Leukaferezy nie należy wykonywać u dawców, którzy przyjmują leki przeciwzakrzepowe ani u osób, u których stwierdzono zaburzenia hemostazy. Dawców otrzymujących G-CSF w celu mobilizacji PBPC należy kontrolować do czasu powrotu do normy parametrów hematologicznych. Specjalne środki ostrożności u biorców allogenicznych PBPC zmobilizowanych filgrastymem. Obecnie dostępne dane wskazują, że interakcje immunologiczne pomiędzy allogenicznym przeszczepem PBPC a biorcą mogą mieć związek ze zwiększonym - w porównaniu do przeszczepu szpiku kostnego - ryzykiem ostrej i przewlekłej choroby "przeszczep przeciwko gospodarzowi" GvHD. Filgrastymu nie należy podawać pacjentom z ciężką wrodzoną neutropenią, u których rozwinie się białaczka lub którzy wykazują oznaki rozwoju białaczki. Występują również inne zmiany dotyczące komórek krwi, w tym niedokrwistość i przemijające zwiększenie liczby komórek progenitorowych mieloidalnych, co powoduje konieczność ścisłej kontroli liczby komórek. Przekształcenie w białaczkę lub zespół mielodysplastyczny. Należy zachować szczególną ostrożność podczas diagnozowania ciężkich przewlekłych neutropenii, różnicując je od innych zaburzeń układu krwiotwórczego, takich jak niedokrwistość aplastyczna, mielodysplazja i białaczka szpikowa. Przed leczeniem należy wykonać pełną morfologię krwi z rozmazem i określeniem liczby płytek oraz mielogram i badanie kariotypu. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z SCN leczonych filgrastymem odnotowano niewielką częstość występowania (ok. 3%) zespołów mielodysplastycznych (MDS) lub białaczki. Obserwacja ta dotyczyła wyłącznie pacjentów z wrodzoną neutropenią. MDS i białaczki są naturalnym powikłaniem choroby podstawowej, a ich związek z leczeniem filgrastymem jest niepewny. W podgrupie ok. 12% pacjentów z prawidłowym wynikiem badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia, powtórne rutynowe badanie wykazało nieprawidłowości, w tym monosomię 7. Jeśli u pacjentów z SCN badania wykażą nieprawidłowości cytogenetyczne, należy dokonać uważnej oceny ryzyka względem korzyści związanych z kontynuowaniem leczenia filgrastymem; podawanie filgrastymu należy przerwać, jeśli wystąpi MDS lub białaczka. Obecnie nie jest jasne, czy długotrwałe leczenie pacjentów z SCN predysponuje do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych, przejścia w MDS lub białaczkę. Zaleca się regularne morfologiczne i cytogenetyczne badania szpiku kostnego (co ok. 12 mies.). Należy wykluczyć takie przyczyny przemijającej neutropenii, jak zakażenia wirusowe. U niewielkiej liczby pacjentów występował krwiomocz i (lub) białkomocz; należy regularnie wykonywać badanie moczu. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u noworodków i pacjentów z neutropenią autoimmunologiczną. Specjalne środki ostrożności u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Należy ściśle kontrolować ANC, zwłaszcza podczas kilku pierwszych tygodni leczenia filgrastymem. U niektórych pacjentów następuje bardzo szybka reakcja na leczenie, ze znacznym zwiększeniem liczby neutrofili po podaniu początkowej dawki filgrastymu. Zaleca się, by przez pierwsze 2-3 dni podawania filgrastymu codziennie oznaczać ANC. W późniejszym okresie zaleca się, by ANC było oznaczane co najmniej 2 razy w tyg. przez pierwsze 2 tyg., a następnie raz w tygodniu lub raz na 2 tyg. w okresie leczenie podtrzymującego. Podczas stosowania przerywanych dawek wynoszących 30 mln j. (300 µg) filgrastymu/dobę mogą z czasem wystąpić znaczne wahania ANC. Aby stwierdzić wartości minimalne lub nadir ANC u danego pacjenta, zaleca się pobieranie krwi do badań bezpośrednio przed podaniem zaplanowanej dawki filgrastymu. Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia trombocytopenii i niedokrwistości wywołanych przyjmowaniem leków mielosupresyjnych. Ze względu na możliwość podawania większych dawek lub większej liczby tych leków podczas leczenia filgrastymem u pacjenta może zwiększać się ryzyko małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie morfologii krwi. Neutropenia może być spowodowana naciekaniem szpiku przez zakażenia oportunistyczne, takie jak zakażenia wywołane przez Mycobacterium avium complex lub przez nowotwory złośliwe, takie jak chłoniaki. U pacjentów z zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny, oprócz podawania filgrastymu w leczeniu neutropenii należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia choroby podstawowej. Nie określono w dobrym stopniu wpływu filgrastymu na neutropenię wywołaną zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny. Substancje pomocnicze. Lek zawiera sorbitol (50 mg/ml) - nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI). Niemowlęta i małe dzieci (<2. rż.) mogą jeszcze nie mieć zdiagnozowanej dziedzicznej nietolerancji fruktozy (HFI). Leki (zawierające sorbitol/fruktozę) podawane dożylnie mogą zagrażać życiu i powinny być przeciwwskazane w tej populacji, chyba że istnieje wyjątkowa potrzeba kliniczna lub brak jest dostępnej alternatywy leczenia. Przed podaniem tego leku od każdego pacjenta powinna być zebrana szczegółowa historia dotycząca symptomów HFI. Osłonka na igłę w ampułko-strzykawce zawiera suchą, naturalną gumę (pochodną lateksu), która może powodować ciężkie reakcje alergiczne. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, tzn. uznaje się go za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy niezwłocznie poinformować lekarza podczas leczenia:
- jeśli u pacjenta wystąpi reakcja alergiczna, w tym osłabienie, spadek ciśnienia krwi, trudności z
  oddychaniem, obrzęk twarzy (anafilaksja), wysypka skórna, swędząca wysypka (pokrzywka),
  obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła (obrzęk naczynioruchowy) i zadyszka
  (duszność);
- jeśli u pacjenta wystąpi kaszel, gorączka i trudności z oddychaniem (duszność), ponieważ mogą
  to być objawy zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS);
- jeśli u pacjenta dojdzie do uszkodzenia nerek (kłębuszkowe zapalenie nerek). U pacjentów
  otrzymujących filgrastym obserwowano uszkodzenie nerek. Pacjent powinien nastychmiast
  skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia opuchlizny twarzy lub kostek, krwi w
  moczu lub moczu o brązowym zabarwieniu lub jeśli zaobserwuje, że oddaje mniej moczu niż
  zwykle;
- jeśli u pacjenta wystąpi ból w lewej górnej części brzucha, ból pod lewym żebrem lub ból w
  górnej części ramienia, ponieważ może to być problem ze śledzioną [powiększenie śledziony
  (splenomegalia) lub pęknięcie śledziony];
- jeśli pacjent jest leczony z powodu ciężkiej przewlekłej neutropenii i występuje u niego krew w
  moczu (krwiomocz). Lekarz może zlecić regularne badania moczu, jeśli u pacjenta wystąpi takie
  działanie niepożądane lub jeśli w moczu pacjenta będzie stwierdzone białko (białkomocz);
- jeśli u pacjenta wystąpi jedno lub kilka z następujących działań niepożądanych: opuchlizna lub
  obrzęk, które mogą być związane z zatrzymywaniem wody, trudności w oddychaniu, opuchlizna
  jamy brzusznej i uczucie pełności oraz ogólne uczucie zmęczenia. Te objawy zazwyczaj
  rozwijają się w szybkim tempie.

Mogą to być objawy występującego zaburzenia zwanego zespołem nieszczelności naczyń
włosowatych, powodującego przeciekanie krwi z małych naczyń krwionośnych do ciała i
wymagającego pilnej pomocy medycznej.

- jeśli u pacjenta wystąpią łącznie którekolwiek z następujących objawów:
- gorączka lub dreszcze albo uczucie zimna, przyspieszona częstość bicia serca, splątanie lub
  dezorientacja, duszność, bardzo nasilony ból lub dyskomfort, lepka lub spocona skóra.

Mogą to być objawy choroby o nazwie sepsa (inne nazwy: posocznica, zatrucie krwi). Jest to ciężkie
zakażenie z ogólnoustrojową reakcją zapalną, które może zagrażać życiu i wymaga pilnej pomocy
lekarskiej.

Częstym działaniem niepożądanym obserwowanym podczas stosowania leku Accofil jest ból mięśni
lub kości (ból mięśniowo-szkieletowy), który można złagodzić przyjmując standardowe leki
przeciwbólowe. U pacjentów poddawanych przeszczepowi komórek macierzystych lub szpiku
kostnego może wystąpić choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD) - jest to reakcja
komórek dawcy przeciwko pacjentowi otrzymującemu przeszczep. Objawami są: wysypka na
wewnętrznych częściach dłoni lub podeszwach stóp oraz owrzodzenie i otwarte rany w jamie ustnej,
jelitach, wątrobie, na skórze lub oczach, w płucach, pochwie i stawach.

U zdrowych dawców komórek macierzystych może wystąpićzwiększenie liczby białych krwinek
(leukocytoza) i zmniejszenie liczby płytek krwi, z czym wiąże się osłabienie zdolności krwi do
krzepnięcia (małopłytkowość). Będzie to kontrolowane przez lekarza.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- wymioty
- nudności
- nietypowe wypadanie lub przerzedzenie włosów (łysienie)
- zmęczenie
- bolesność i obrzęk błony śluzowej wyściełającej przewód pokarmowy od jamy ustnej do odbytu
  (zapalenie błony śluzowej)
- zmniejszenie liczby płytek krwi, co zmniejsza zdolność krwi do krzepnięcia (małopłytkowość)
- zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość)
- gorączka
- ból głowy
- biegunka

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób):
- zapalenie płuc (zapalenie oskrzeli)
- zakażenie górnych dróg oddechowych
- zakażenie układu moczowego
- zmniejszenie apetytu
- zaburzenia snu (bezsenność)
- zawroty głowy
- zmniejszenie czucia, szczególnie skórnego (niedoczulica)
- mrowienie lub drętwienie rąk lub stóp (parestezje)
- niskie ciśnienie tętnicze krwi (niedociśnienie)
- podwyższone ciśnienie tętnicze krwi (nadciśnienie tętnicze)
- kaszel
- odkrztuszanie krwi (krwioplucie)
- ból w jamie ustnej i gardle
- krwotoki z nosa
- zaparcia
- ból w jamie ustnej
- powiększenie wątroby (hepatomegalia)
- wysypka
- zaczerwienienie skóry (rumień)
- bolesne skurcze mięśni
- ból podczas oddawania moczu (dyzuria)
- ból w klatce piersiowej
- ból
- uogólnione osłabienie (astenia)
- ogólnie złe samopoczucie
- obrzęk rąk i stóp (obrzęki obwodowe)
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi
- zmiany parametrów biochemicznych krwi
- reakcja poprzetoczeniowa

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób):
- podwyższona liczba krwinek białych we krwi (leukocytoza)
- reakcja alergiczna (nadwrażliwość)
- odrzucenie przeszczepionego szpiku kostnego (choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi”)
- wysoka zawartość kwasu moczowego we krwi, co może wywoływać dnę (hiperurykemia)
  (zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi)
- uszkodzenie wątroby spowodowane zablokowaniem małych żył w wątrobie (choroba zarostowa
  żył)
- zaburzenia czynności płuc powodujące duszność (niewydolność oddechowa)
- obrzęk i (lub) płyn w płucach (obrzęk płuc)
- zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc)
- nieprawidłowe wyniki badań RTG płuc (nacieki w płucach)
- krwawienie z płuc (krwotok płucny)
- brak wchłaniania tlenu w płucach (niedotlenienie
- wysypka skórna z grudkami (wysypka plamisto-grudkowa)
- choroba, w przebiegu której zmniejsza się gęstość kości, przez co stają się one mniej
  wytrzymałe, bardziej kruche i podatniejsze na złamania (osteoporoza)
- reakcja w miejscu wstrzyknięcia

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób):
- zapalenie aorty (duże naczynie krwionośne transportujące krew z serca do reszty organizmu),
  patrz punkt 2
- nasilone bóle w kościach, klatce piersiowej, jelitach lub stawach (niedokrwistość
  sierpowatokrwinkowa z przełomem)
- nagła zagrażająca życiu reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna)
- ból i obrzęk stawów podobny do dny (dna rzekoma)
- zaburzenia regulacji gospodarki wodnej organizmu mogące objawiać się obrzękami (zaburzenia
  wolemii)
- zapalenie naczyń krwionośnych w skórze
- śliwkowei barwy, wypukłe, bolesne zmiany na kończynach, a niekiedy na twarzy i szyi z
  towarzyszącą gorączką (zespół Sweeta)
- nasilenie objawów reumatoidalnego zapalenia stawów
- nietypowe zmiany w moczu
- obniżenie gęstości kości

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie określono ostatecznie bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności filgrastymu podawanego w tym samym dniu co chemioterapia cytotoksyczna o działaniu mielosupresyjnym. Biorąc pod uwagę wrażliwość szybko dzielących się komórek mieloidalnych na chemioterapię cytotoksyczną o działaniu mielosupresyjnym, nie zaleca się stosowania filgrastymu w okresie od 24 h przed rozpoczęciem i do 24 h po zakończeniu chemioterapii. Wstępne dane pochodzące od niewielkiej liczby pacjentów leczonych jednocześnie filgrastymem i 5-fluorouracylem wskazują, że może dojść do nasilenia neutropenii. Dotychczas nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących możliwych interakcji z innymi krwiotwórczymi czynnikami wzrostu i cytokinami. Lit sprzyja uwalnianiu neutrofili i dlatego może nasilać działanie filgrastymu. Chociaż nie przeprowadzono jeszcze formalnych badań nad tą interakcją, brak dowodów na jej szkodliwość.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]