Akeega 100 mg+500 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera tosylan niraparybu jednowodny w ilości równoważnej 50 mg lub 100 mg niraparybu i 500 mg octanu abirateronu w ilości równoważnej 446 mg abirateronu. Tabletki zawierają laktozę.

Lek przeciwnowotworowy. Akeega to połączenie niraparybu, inhibitora polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP) i octanu abirateronu (prolek abirateronu), inhibitora CYP17 ukierunkowanego na dwie zależności onkogenne u pacjentów z mCRPC i mutacjami genów HRR. Niraparyb jest inhibitorem enzymów polimerazy poli (ADP-rybozy) (PARP), PARP-1 i PARP-2, które odgrywają rolę w naprawie DNA. W badaniach in vitro wykazano, że cytotoksyczność indukowana niraparybem może wiązać się z hamowaniem aktywności enzymatycznej PARP i zwiększonym tworzeniem kompleksów PARP-DNA, co prowadzi do uszkodzenia DNA, apoptozy i śmierci komórki. Octan abirateronu jest zamieniany in vivo do abirateronu, inhibitora biosyntezy androgenów. Abirateron wybiórczo hamuje aktywność enzymu CYP17 (o aktywności 17α-hydroksylazy i C17,20-liazy). Enzym ten wykazuje swoje działanie i jest niezbędny do biosyntezy androgenów w jądrach, nadnerczach i tkankach nowotworowych gruczołu krokowego. CYP17 jest katalizatorem przemiany pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu, DHEA i androstendionu, odpowiednio, w reakcji 17α-hydroksylacji i rozerwania wiązania C17,20. Hamowanie CYP17 skutkuje także zwiększonym wytwarzaniem mineralokortykoidów w nadnerczach. Rak gruczołu krokowego, który jest wrażliwy na androgeny, reaguje na leczenie zmniejszające stężenia androgenów. Terapie supresji androgenowej, takie jak leczenie analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) lub orchidektomia, zmniejszają wytwarzanie androgenów w jądrach, lecz nie wpływają na wytwarzanie androgenów w nadnerczach lub przez nowotwór. Leczenie abirateronem zmniejsza stężenie testosteronu w osoczu do wartości nieoznaczalnych (przy zastosowaniu testów komercyjnych), gdy jest stosowany z analogami LHRH (lub orchidektomią). Jednoczesne podawanie niraparybu i abirateronu nie ma wpływu na ekspozycję poszczególnych substancji. AUC i C_max są porównywalne dla niraparybu i abirateronu, gdy są podawane jako preparat złożony w podstawowej dawce (100 mg/500 mg) lub jako kombinacja poszczególnych składników, w porównaniu do odpowiednich ekspozycji w monoterapii. U pacjentów z mCRPC, w warunkach na czczo i na zmodyfikowanym czczo, po podaniu wielokrotnych dawek leku, C_max w osoczu było osiągane w ciągu mediany 3 h dla niraparybu i mediany 1,5 h dla abirateronu. W badaniu względnej biodostępności, C_max i AUC_0-72h ekspozycja na abirateron u pacjentów z mCRPC (n=67) leczonych tabletkami powlekanymi Akeega o mniejszej mocy (2 x 50 mg/500 mg) była odpowiednio, o 33% i 22% większa w porównaniu z ekspozycją u pacjentów (n=67) przyjmujących pojedyncze leki (100 mg niraparybu w kapsułkach i 4 x 250 mg octanu abirateronu w tabletkach). Zmienność międzyosobnicza (%CV) ekspozycji wynosiła odpowiednio, 80,4% i 72,9%. Ekspozycja na niraparyb była porównywalna pomiędzy tabletkami leku złożonego o mniejszej mocy i pojedynczymi produktami. Średnie T_0,5 niraparybu i abirateronu podawanych w skojarzeniu wynosiły, odpowiednio, ok. 62 h i 20 h, a pozorne CL/F niraparybu i abirateronu wynosiły, odpowiednio, 16,7 l/h i 1673 l/h, na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej u osób z mCRPC.

W skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem w leczeniu dorosłych pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (mCRPC) i mutacjami genów BRCA 1/2 (germinalną i (lub) somatyczną), u których nie jest wskazana chemioterapia.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Kobiety, które są lub mogą prawdopodobnie być w ciąży. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh). Stosowanie leku z prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane.

Leku nie stosuje się u kobiet, brak danych ze stosowania leku u kobiet w ciąży. Lek może potencjalnie powodować uszkodzenia płodu w oparciu o mechanizm działania obu składników oraz wyniki badań na zwierzętach z octanem abirateronu. Badania toksyczności rozwojowej i reprodukcyjnej na zwierzętach nie były prowadzone z niraparybem. Nie wiadomo czy składniki leku złożonego lub ich metabolity są wykrywalne w nasieniu. Podczas leczenia i przez 4 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku: wymagane jest stosowanie prezerwatywy, jeśli pacjent podejmuje aktywność seksualną z kobietą w ciąży; w przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą w wieku rozrodczym, konieczne jest stosowanie prezerwatywy jednocześnie z inną skuteczną metodą antykoncepcyjną. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie ma danych klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania leku. W badaniach na zwierzętach płodność samców była zmniejszona podczas stosowania niraparybu lub octanu abirateronu, ale skutki te były odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

Doustnie. Leczenie preparatem z prednizonem lub prednizolonem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu raka gruczołu krokowego. Przed rozpoczęciem terapii lekiem należy ustalić dodatni status BRCA za pomocą zwalidowanej metody badawczej. Zalecana dawka początkowa wynosi 200 mg/1000 mg (2 tabl. zawierające 100 mg niraparybu/500 mg octanu abirateronu), jako pojedyncza dawka dobowa podawana w przybliżeniu o tej samej porze każdego dnia. Tabl. 50 mg/500 mg jest dostępna w celu zmniejszenia dawki. Kastracja medyczna za pomocą analogu hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) powinna być kontynuowana podczas leczenia u pacjentów nie poddanych kastracji chirurgicznej. Dawkowanie prednizonu lub prednizolonu. Lek stosuje się w skojarzeniu z 10 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę. Czas trwania terapii. Należy leczyć pacjentów do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki leku, prednizonu lub prednizolonu, należy ją przyjąć jak najszybciej tego samego dnia i powrócić do normalnego schematu dawkowania następnego dnia. Nie wolno przyjmować dodatkowych tabletek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Niehematologiczne działania niepożądane. U pacjentów, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane stopnia ≥3, należy przerwać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Nie należy wznawiać leczenia preparatem, dopóki objawy toksyczności nie zmniejszą się do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego. Hematologiczne działania niepożądane. U pacjentów, u których wystąpi toksyczność hematologiczna stopnia ≥3 lub nieakceptowalna, podawanie leku należy raczej wstrzymać, niż odstawiać go całkowicie i rozważyć leczenie wspomagające. Lek należy całkowicie odstawić, jeśli toksyczność hematologiczna nie powróciła do akceptowalnego poziomu w ciągu 28 dni od wstrzymania podawania. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku trombocytopenii i neutropenii. Stopień 1: bez zmian, rozważyć cotygodniowe monitorowanie. Stopień 2: monitorowanie co najmniej raz w tygodniu i rozważenie wstrzymania stosowania leku do czasu powrotu do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego. Podczas przerwy w leczeniu preparatem lekarz może rozważyć podanie octanu abirateronu i prednizonu lub prednizolonu w celu utrzymania dawki dobowej octanu abirateronu. Należy wznowić stosowanie leku z zaleceniem cotygodniowego monitorowania przez 28 dni po ponownym rozpoczęciu podawania. Stopień ≥3: wstrzymać stosowanie leku i monitorować co najmniej raz w tygodniu, aż płytki krwi i neutrofile powrócą do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego. Podczas przerwy w leczeniu preparatem lekarz może rozważyć podanie octanu abirateronu i prednizonu lub prednizolonu w celu utrzymania dawki dobowej octanu abirateronu. Następnie wznowić stosowanie leku lub, jeśli to uzasadnione, zastosować 2 tabl. o mniejszej mocy (50 mg/500 mg). Zaleca się cotygodniową kontrolę morfologii krwi przez 28 dni po wznowieniu dawkowania lub rozpoczęciu stosowania dawki o mniejszej mocy (2 tabl. 50 mg/500 mg). W przypadku rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy, należy zapoznać się z poniższym akapitem „Zalecana obserwacja” w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących czynności wątroby. Drugie wystąpienie ≥stopnia 3: wstrzymać stosowanie leku i monitorować co najmniej raz w tygodniu, aż płytki krwi i (lub) neutrofile powrócą do stopnia 1. Dalsze leczenie należy rozpocząć od 2 tabl. o mniejszej mocy (50 mg/500 mg). Cotygodniowe monitorowanie jest zalecane przez 28 dni po wznowieniu leczenia preparatem o mniejszej mocy. Podczas rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy (2 tabl. 50 mg/500 mg) należy zapoznać się z poniższym akapitem „Zalecana obserwacja” w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących czynności wątroby. Jeśli pacjent otrzymywał już tabletki o mniejszej mocy (50 mg/500 mg), należy rozważyć przerwanie leczenia. Trzecie wystąpienie ≥stopnia 3: należy trwale odstawić leczenie. Dalsze podawanie leku można wznowić tylko wtedy, gdy toksyczność spowodowana trombocytopenią i neutropenią zmniejszy się do stopnia 1. lub ustąpi do poziomu wyjściowego. Leczenie można wznowić stosując mniejszą moc leku 50 mg/500 mg (2 tabl.). W przypadku niedokrwistości stopnia ≥3 należy przerwać podawanie leku i zastosować leczenie wspomagające do czasu powrotu do stopnia ≤2. Należy rozważyć zmniejszenie dawki (2 tabl. 50 mg/500 mg), jeśli niedokrwistość utrzymuje się na podstawie oceny klinicznej. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku anemii. Stopień 1: bez zmian, rozważyć cotygodniowe monitorowanie. Stopień 2: co najmniej cotygodniowe monitorowanie przez 28 dni, jeśli niedokrwistość wyjściowa miała stopień ≤1. Stopień ≥3: wstrzymać stosowanie leku (podczas przerwy w leczeniu preparatem lekarz może rozważyć podanie octanu abirateronu i prednizonu lub prednizolonu w celu utrzymania dawki dobowej octanu abirateronu) i zapewnić leczenie wspomagające z monitorowaniem co najmniej raz w tygodniu do czasu powrotu do stopnia ≤2. Należy rozważyć zmniejszenie dawki [2 tabl. o mniejszej mocy (50 mg/500 mg)], jeśli niedokrwistość utrzymuje się na podstawie oceny klinicznej. W przypadku rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy, należy zapoznać się z poniższym akapitem „Zalecana obserwacja” w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących czynności wątroby. Drugie wystąpienie ≥stopnia 3: wstrzymać podawanie leku, zapewnić leczenie wspomagające i monitorować co najmniej raz w tygodniu do czasu powrotu do stopnia ≤2. Dalsze leczenie należy rozpocząć od 2 tabl. o mniejszej mocy (50 mg/500 mg). Cotygodniowe monitorowanie jest zalecane przez 28 dni po wznowieniu leczenia preparatem o mniejszej mocy. W przypadku rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy, należy zapoznać się z poniższym akapitem „Zalecana obserwacja” w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących czynności wątroby. Jeśli pacjent otrzymywał już tabletki o mniejszej mocy (50 mg/500 mg), należy rozważyć przerwanie leczenia. Hepatotoksyczność. U pacjentów, u których wystąpi hepatotoksyczność ≥stopnia 3 (zwiększenie aktywności AlAT lub zwiększenie aktywności AspAT ponad 5-krotnie powyżej GGN), należy przerwać leczenie preparatem i dokładnie monitorować czynność wątroby. Ponowne rozpoczęcie leczenia może nastąpić tylko po przywróceniu wyników badań czynności wątroby do wartości wyjściowych pacjenta i przy zmniejszeniu dawki do 1 tabl. leku o zwykłej mocy (co odpowiada 100 mg niraparybu/500 mg octanu abirateronu). U pacjentów poddawanych ponownemu leczeniu należy monitorować aktywność aminotransferaz w surowicy co najmniej co 2 tyg. przez 3 mies., a następnie co miesiąc. W przypadku nawrotu hepatotoksyczności po zastosowaniu zmniejszonej dawki 100 mg/500 mg na dobę (1 tabl.), należy przerwać leczenie preparatem. Jeśli u pacjentów podczas stosowania leku wystąpi ciężka hepatotoksyczność (AlAT lub AspAT 20 razy większe od GGN), leczenie należy całkowicie odstawić. Należy całkowicie odstawić lek u pacjentów, u których wystąpi jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 x GGN i bilirubiny całkowitej powyżej 2 x GGN, przy braku niedrożności dróg żółciowych lub innych przyczyn odpowiedzialnych za jednoczesne zwiększenie tych wartości. Zalecana obserwacja. Badanie pełnej morfologii krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia, co tydzień przez pierwszy miesiąc, co 2 tyg. przez następne 2 mies., a następnie monitorować co miesiąc przez pierwszy rok, a potem co drugi miesiąc przez pozostały okres leczenia, w celu monitorowania istotnych klinicznie zmian jakiegokolwiek parametru hematologicznego. Należy oceniać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg. przez pierwsze 3 mies. leczenia, następnie co miesiąc przez pierwszy rok, a następnie co drugi miesiąc przez cały okres leczenia. Podczas rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy (2 tabl.) po przerwaniu dawkowania, należy monitorować czynność wątroby co 2 tyg. przez 6 tyg. ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na abirateron, przed wznowieniem regularnego monitorowania. Potas w surowicy powinien być monitorowany co miesiąc przez pierwszy rok, a następnie co drugi miesiąc przez cały okres leczenia. Kontrola ciśnienia krwi powinna odbywać się co tydzień przez pierwsze 2 mies., co miesiąc przez pierwszy rok, a następnie co drugi miesiąc przez cały okres leczenia. U pacjentów z istniejącą wcześniej hipokaliemią lub u tych, u których hipokaliemia rozwinie się podczas leczenia preparatem, należy rozważyć utrzymanie stężenia potasu na poziomie ≥4,0 mM. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, chociaż należy prowadzić ścisłe monitorowanie zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa przy umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek, ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na niraparyb. Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową chorobą nerek poddawanych hemodializie, lek a może być stosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek tylko wtedy, gdy korzyść przeważa nad potencjalnym ryzykiem, a pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod kątem czynności nerek i działań niepożądanych. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh). Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności stosowania wielokrotnych dawek leku podczas podawania pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C wg Child-Pugh). Nie można przewidzieć dostosowania dawki. Należy ostrożnie ocenić stosowanie leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyść powinna wyraźnie przewyższać możliwe ryzyko. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie istnieje odpowiednie zastosowanie leku w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podania. Tabletki należy przyjmować jako pojedynczą dawkę raz na dobę. Lek należy przyjmować na pusty żołądek co najmniej 1 h przed lub 2 h po posiłku. W celu uzyskania optymalnego wchłaniania, tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, nie wolno ich łamać, kruszyć ani żuć. Kobiety, które są lub mogą zajść w ciążę powinny nosić rękawiczki podczas pracy z tabletkami.

Hematologiczne działania niepożądane. U pacjentów leczonych preparatem zgłaszano hematologiczne działania niepożądane (małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenia). Badanie pełnej morfologii krwi co tydzień przez pierwszy miesiąc, co 2 tyg. przez następne 2 mies., a następnie comiesięczne monitorowanie przez pierwszy rok, a potem co drugi miesiąc przez resztę leczenia jest zalecane w celu monitorowania, czy podczas leczenia nie występują klinicznie istotne zmiany jakiegokolwiek parametru hematologicznego. W zależności od indywidualnych wartości laboratoryjnych, uzasadnione może być cotygodniowe monitorowanie przez drugi miesiąc. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka, uporczywa toksyczność hematologiczna, w tym pancytopenia, która nie ustąpi w ciągu 28 dni od przerwania leczenia, należy trwale odstawić lek. Ze względu na ryzyko małopłytkowości, inne leki, o których wiadomo, że zmniejszają liczbę płytek krwi, należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących leku. Podczas rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy (2 tabl.) po przerwaniu dawkowania z powodu hematologicznych działań niepożądanych, należy monitorować czynność wątroby co dwa tygodnie przez 6 tyg. ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na abirateron, przed wznowieniem regularnego monitorowania. Lek może powodować nadciśnienie tętnicze, a istniejące wcześniej nadciśnienie powinno być odpowiednio kontrolowane przed rozpoczęciem leczenia preparatem. Ciśnienie krwi należy kontrolować co najmniej raz w tygodniu przez 2 mies., następnie monitorować co miesiąc przez pierwszy rok, a następnie co drugi miesiąc podczas leczenia preparatem. Lek może powodować hipokaliemię i zastój płynów jako następstwa zwiększenia stężeń mineralokortykoidów, wynikającego z hamowania CYP17. Jednoczesne podawanie kortykosteroidu hamuje wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co skutkuje zmniejszeniem częstości i nasilenia tych działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których stan schorzeń współistniejących może ulec pogorszeniu w wyniku hipokaliemii (np. u stosujących glikozydy nasercowe) lub zastoju płynów (np. u pacjentów z niewydolnością serca, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niedawno przebytym zawałem serca lub arytmią komorową oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek). U pacjentów z hipokaliemią, podczas leczenia preparatem, stwierdzano wydłużenie odstępu QT. Należy korygować i kontrolować hipokaliemię i zastój płynów. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca (np. niewydolność serca w wywiadzie lub zdarzenia sercowe, takie jak choroba niedokrwienna serca) należy leczyć niewydolność serca i zoptymalizować czynność serca. Należy co 2 tyg. przez 3 mies., a następnie co miesiąc, monitorować zastój płynów (przyrost masy ciała, obrzęki obwodowe) i inne objawy przedmiotowe i podmiotowe zastoinowej niewydolności serca i korygować nieprawidłowości. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących lek należy zoptymalizować zarządzanie czynnikami ryzyka chorób serca (w tym nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii i cukrzycy), a pacjentów tych należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby serca. Octan abirateronu zwiększa stężenie mineralokortykoidów i niesie ze sobą ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Nadmiar mineralokortykoidów może powodować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów. Wcześniejsza ekspozycja na terapię deprywacji androgenów (ADT), jak również zaawansowany wiek, stanowią dodatkowe ryzyko zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Z badania MAGNITUDE wykluczono pacjentów z klinicznie istotną chorobą serca, na którą składały się: zawał serca, tętnicze i żylne zdarzenia zakrzepowe w ciągu ostatnich 6 mies., ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca klasy II do IV wg NYHA lub wartość frakcji wyrzutowej serca <50%. Pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie należy poddać optymalizacji klinicznej i wdrożyć odpowiednie postępowanie w przypadku wystąpienia objawów. Jeśli wystąpi istotne klinicznie pogorszenie czynności serca, należy rozważyć odstawienie leku. Ciężkie zakażenia, w tym zakażenia COVID-19 ze skutkiem śmiertelnym, częściej występowały u pacjentów leczonych preparatem. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia. Ciężkie zakażenia mogą wystąpić przy braku neutropenii i (lub) leukopenii. Pacjenci z wcześniejszym występowaniem zatorowości płucnej (PE) lub zakrzepicy żylnej w wywiadzie mogą być bardziej narażeni na kolejne wystąpienie. Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych PE. Jeśli wystąpią kliniczne cechy PE, należy niezwłocznie ocenić pacjentów, a następnie zastosować odpowiednie leczenie. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) jest rzadkim, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, które może przebiegać z szybko narastającymi objawami, takimi jak: napady drgawek, bóle głowy, zmieniony stan psychiczny, zaburzenia widzenia lub ślepota korowa, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez. Rozpoznanie zespołu PRES wymaga potwierdzenia za pomocą badań obrazowych mózgu, najlepiej rezonansu magnetycznego (MRI). Pojawiły się doniesienia o wystąpieniu zespołu PRES u pacjentek otrzymujących 300 mg niraparybu (składnik leku) jako monoterapię w populacji chorych na raka jajnika. W badaniu, wśród pacjentów z rakiem prostaty leczonych 200 mg niraparybu, nie odnotowano przypadków zespołu PRES. W przypadku wystąpienia zespołu PRES należy całkowicie odstawić leczenie preparatem i wdrożyć odpowiednie leczenie. Hepatotoksyczność została uznana za istotne zidentyfikowane ryzyko dla octanu abirateronu, składnika leku. Pacjenci z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja NCI) oraz pacjenci z klasą B i C w skali Child Turcotte-Pugh zostali wykluczeni z badań nad lekiem złożonym. We wszystkich badaniach klinicznych dotyczących skojarzenia leków ryzyko hepatotoksyczności zostało ograniczone poprzez wykluczenie pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub istotnymi nieprawidłowościami w testach czynnościowych wątroby (bilirubina całkowita w surowicy >x 1,5 GGN lub bilirubina bezpośrednia >1 x GGN oraz AspAT lub AlAT >3 x GGN). Niezbyt często stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, prowadzące do przerwania lub całkowitego odstawienia leczenia. Należy oceniać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg. przez pierwsze 3 mies. leczenia, następnie co miesiąc przez pierwszy rok, a następnie co drugi miesiąc przez cały okres leczenia. Podczas rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy (2 tabl.) po przerwaniu dawkowania, należy monitorować czynność wątroby co 2 tyg. przez 6 tyg. ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na abirateron, przed wznowieniem regularnego monitorowania. Jeśli kliniczne objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazują na hepatotoksyczność, należy natychmiast dokonać pomiaru aktywności aminotransferaz w surowicy. Wystąpienie podwyższonej aktywności aminotransferaz u pacjentów leczonych preparatem powinno niezwłocznie skutkować przerwaniem leczenia. Jeśli kiedykolwiek aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się ponad 5-krotnie powyżej GGN, należy przerwać leczenie preparatem i szczegółowo monitorować czynność wątroby. Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce można tylko po powrocie testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych. Należy trwale odstawić leczenie u pacjentów ze zwiększeniem aktywności AlAT lub AspAT >20 x GGN. Należy trwale odstawić leczenie u pacjentów, u których wystąpi jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT >3 x GGN i bilirubiny całkowitej >2 x GGN przy braku niedrożności dróg żółciowych lub innych przyczyn odpowiedzialnych za jednoczesne zwiększenie aktywności. W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona >20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas terapii, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać ponownie terapii. Pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby nie włączono do badań klinicznych; dlatego nie ma danych potwierdzających celowość zastosowania leku w tej populacji. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh lub jakiekolwiek zwiększenie aktywności AspAT i stężenia bilirubiny całkowitej >1,5 x – 3 x GGN) zwiększają ogólnoustrojową ekspozycję na abirateron i niraparyb. Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności dawek wielokrotnych leku stosowanego u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy ostrożnie ocenić stosowanie leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyść wyraźnie powinna przewyższać możliwe ryzyko. Nie należy stosować leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zgłaszano przypadki hipoglikemii po podaniu octanu abirateronu (składnika leku) z prednizonem lub prednizolonem pacjentom z istniejącą wcześniej cukrzycą, otrzymującym pioglitazon lub repaglinid (metabolizowane przy udziale CYP2C8); dlatego u pacjentów z cukrzycą należy monitorować stężenie cukru we krwi. Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa (MDS/AML), w tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym, zgłaszano w badaniach dotyczących raka jajnika u pacjentek, które otrzymywały 300 mg niraparybu (składnik leku). W badaniu MAGNITUDE nie obserwowano przypadków MDS/AML u pacjentów leczonych 200 mg niraparybu i 1000 mg octanu abirateronu z prednizonem lub prednizolonem. W przypadku podejrzenia MDS/AML lub przedłużającej się toksyczności hematologicznej, która nie ustąpiła po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki, pacjent powinien zostać skierowany do hematologa w celu dalszej oceny. W przypadku potwierdzenia MDS i (lub) AML, leczenie preparatem należy trwale odstawić, a pacjent powinien być poddany odpowiedniemu leczeniu. Odstawianie kortykosteroidów i zabezpieczenie sytuacji stresogennych. Zaleca się zachowanie ostrożności i obserwację w kierunku występowania objawów niedoczynności nadnerczy, gdy pacjentom odstawia się prednizon lub prednizolon. Jeśli stosowanie leku jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, pacjentów należy obserwować w kierunku występowania objawów nadmiaru mineralokortykoidów. Jeśli pacjenci stosujący prednizon lub prednizolon mogą być narażeni na wyjątkowy stres, może być wskazane zwiększenie dawki kortykosteroidów przed, w trakcie i po sytuacji stresogennej. U mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami może wystąpić zmniejszenie gęstości kości. Stosowanie octanu abirateronu w skojarzeniu z glikokortykoidami może nasilić to działanie. Zwiększona liczba złamań i śmiertelność w połączeniu z dichlorkiem radu (Ra) 223. Leczenie preparatem i prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z terapią Ra-223 jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko złamań i tendencję do zwiększonej śmiertelności wśród bezobjawowych lub łagodnie objawowych pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, co zaobserwowano w badaniach klinicznych octanu abirateronu. Zaleca się, aby kolejna terapia Ra-223 nie była rozpoczynana co najmniej 5 dni po ostatnim podaniu leku w skojarzeniu z prednizonem/prednizolonem. Stosowanie glikokortykoidów może nasilać hiperglikemię, dlatego należy często badać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą. Wpływ na mięśnie szkieletowe. U pacjentów leczonych preparatem nie zgłaszano przypadków miopatii i rabdomiolizy. W badaniach monoterapii octanem abirateronu, większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia, a po odstawieniu octanu abirateronu rabdomioliza ustąpiła. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie lekami związanymi z występowaniem miopatii/rabdomiolizy. Interakcje. Ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na abirateron należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że nie istnieje alternatywne leczenie. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

Bardzo często: zakażenie dróg moczowych, niedokrwistość, trombocytopenia, neutropenia, leukopenia, limfopenia, zmniejszenie apetytu, hipokaliemia, hiperglikemia, bezsenność, zawroty głowy, nadciśnienie tętnicze, duszność, zaparcia, nudności, wymioty, ból brzucha (obejmuje ból w górnej części brzucha, ból w dolnej części brzucha), ból pleców, bóle stawów, zmęczenie, osłabienie, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Często: zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie jamy nosowej i gardła, hipertriglicerydemia, depresja, lęk, ból głowy, zaburzenia poznawcze, tachykardia, kołotanie serca, migotanie przedsionków, niewydolność serca, zawał serca, dusznica bolesna (obejmuje chorobę wieńcową, ostry zespół wieńcowy), kaszel, zatorowość płucna, zapalenie płuc, dyspepsja, biegunka, wzdęcie brzucha, zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach, niewydolność wątroby (obejmuje cytolizę wątrobową, hepatotoksyczność, niewydolność wątroby), wysypka (obejmuje wysypkę, rumień, zapalenie skóry, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę świądową), bóle mięśniowe, hematuria, obrzęk obwodowy, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, złamania (obejmuje osteoporozę i złamania związane z osteoporozą). Niezbyt często: posocznica moczowa, zapalenie spojówek, stan splątania, zaburzenia smaku, wydłużenie odstępu QT, krwotok z nosa, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, nadwrażliwość na światło, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy. Częstość nieznana: pancytopenia, nadwrażliwość (w tym anafilaksja), niedoczynność nadnerczy (monoterapia abirateronem), upośledzenie funkcji poznawczych (monoterapia niraparybem), zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), przełom nadciśnieniowy, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (monoterapia abirateronem), miopatia (monoterapia abirateronem), rabdomioliza (monoterapia abirateronem).

Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających interakcje preparatu złozonego; interakcje, które zostały zidentyfikowane w badaniach z poszczególnymi składnikami leku (niraparyb lub octan abirateronu) określają interakcje, które mogą wystąpić w przypadku leku Akeega. Induktory i inhibitory CYP3A4. Abirateron jest substratem CYP3A4. Podczas terapii preparatem należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]), chyba że nie istnieje alternatywne leczenie. Substraty CYP2D6. Abirateron jest inhibitorem CYP2D6. W badaniu klinicznym określającym wpływ octanu abirateronu w skojarzeniu z prednizonem (AAP) na pojedynczą dawkę dekstrometorfanu będącego substratem CYP2D6, całkowite narażenie na dekstrometorfan (AUC) zwiększyło się około 2,9 razy. AUC₂₄ dekstrorfanu, czynnego metabolitu dekstrometorfanu, zwiększyło się o ok. 33%. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym metabolizowanych przez CYP2D6. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2D6 to m. in.: metoprolol, propranolol, dezypramina, wenlafaksyna, haloperydol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon i tramadol. Substraty CYP2C8. Abirateron jest inhibitorem CYP2C8. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów toksyczności związanych z substratem CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym w przypadku jednoczesnego stosowania z preparatem złożonym ze względu na składnik octan abirateronu. Przykładami leków metabolizowanych przez CYP2C8 są pioglitazon i repaglinid. Nie badano stosowania leku jednocześnie ze szczepionkami lub środkami immunosupresyjnymi. Ze względu na ograniczone dane, należy zachować ostrożność, jeśli lek jest stosowany jednocześnie z żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami, środkami immunosupresyjnymi lub z innymi lekami cytotoksycznymi. Ponieważ terapia supresji androgenowej może powodować wydłużenie odstępu QT, należy zachować ostrożność podczas stosowania leku z preparatami, które mogą wydłużać odstęp QT, lub takimi, które mogą wywoływać częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes, np.: leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. Spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie swoistego antygenu gruczołu krokowego (PSA); nie zaleca się skojarzonego stosowania.

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
ul. Iłżecka 24
02-135 Warszawa
22-237-60-00
[email protected]
www.janssen.com/poland/