Akynzeo 300 mg+0,5 mg kapsułki twarde

1 kaps. zawiera 300 mg netupitantu oraz 0,5 mg palonosetronu. Preparat zawiera sorbitol (E420) i sacharozę, może również zawierać śladowe ilości lecytyny pochodzącej z soi.

Netupitant jest wybiórczym antagonistą działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK₁) substancji P. Palonosetron jest antagonistą receptora 5-HT₃ o wysokim powinowactwie do tego receptora i niewielkim powinowactwie lub braku powinowactwa do innych receptorów. Preparaty stosowane w chemioterapii wywołują nudności i wymioty poprzez stymulowanie uwalniania serotoniny z komórek enterochromafinowych w jelicie cienkim. Serotonina aktywuje następnie receptory 5-HT₃ znajdujące się w dośrodkowych włóknach nerwu błędnego, co powoduje odruch wymiotny. Wykazano, że opóźnione wystąpienie wymiotów jest związane z aktywacją przez substancję P receptorów NK₁ z grupy tachykinin (występujących w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym). Wykazano, że netupitant hamuje odpowiedź zależną od substancji P oraz przenika barierę krew-mózg. Doustne podanie leku w połączeniu z deksametazonem zapobiega ostrym oraz opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o silnym i umiarkowanym działaniu wymiotnym. Szacuje się, że biodostępność netupitantu jest większa niż 60%, zaś palonosetronu wynosi ok 97%. Lek wiąże się z białkami osocza: netupitant w ponad 97% a palonosetron w ok 62%. Metabolizm leku przebiega z udziałem CYP3A4 i CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu z udziałem CYP2D6 i CYP1A2. T_0,5 netupitantu wynosi 88 h, zaś palonosetronu 37 ± 12 h.

Lek jest wskazany do stosowania u dorosłych w: zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej zawierającej cisplatynę o silnym działaniu wymiotnym; zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym działaniu wymiotnym.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża.

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży i powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia preparatem. U wszystkich kobiet przed menopauzą przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badanie wykluczające ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i w okresie do 1 mies. po zakończeniu stosowania tego leku. Nie wiadomo, czy palonosetron i netupitant przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Preparat nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Podczas leczenia preparatem oraz w okresie 1 mies. od przyjęcia ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność. Netupitant: w badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność. Palonosetron: w badaniu na zwierzętach obserwowano zwyrodnienie nabłonka kanalików nasiennych.

Doustnie. Dorośli: 1 kaps. podana ok. 1 h przed rozpoczęciem każdego cyklu chemioterapii. Zalecana doustna dawka deksametazonu powinna zostać zmniejszona o 50% podczas jednoczesnego stosowania z preparatem. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku w wieku powyżej 75 lat ze względu na długi T_0,5 substancji czynnych oraz ograniczone doświadczenie w tej grupie pacjentów. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży (dane nie są dostępne). Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron po podaniu dożylnym była zwiększona o około 28% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy unikać stosowania leku u pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek wymagających hemodializy. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Child-Pugh 5-8). Dane dotyczące stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Child-Pugh ≥9) są ograniczone. Ponieważ stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na netupitant, u tych pacjentów preparat należy stosować z zachowaniem ostrożności. Sposób podania. Kaps. należy połknąć w całości, bez otwierania, ponieważ zawiera ona 4 osobne składniki farmaceutyczne, które należy podać jednocześnie; można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.

Zaparcia. Palonosetron może wydłużać czas pasażu jelitowego, dlatego po podaniu leku należy monitorować stan pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia lub objawy podostrej niedrożności jelit. Zespół serotoninowy. Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania antagonistów receptorów 5-HT₃ zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami serotoninergicznymi (w tym z SSRI i SNRI), zaleca się odpowiednią obserwację pacjentów w kierunku wystąpienia objawów zespołu serotoninowego. Wydłużenie odstępu QT. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z preparatami wydłużającymi odstęp QT oraz u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia tego zaburzenia (dotyczy to pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono wydłużenie odstępu QT, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zastoinową niewydolność serca, bradyarytmię, zaburzenia przewodzenia oraz pacjentów przyjmujących preparaty o działaniu przeciwarytmicznym lub inne powodujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia równowagi elektrolitowej). Przed podaniem leku należy wyrównać niedobory wynikające z hipokaliemii i hipomagnezemii. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ dla tej grupy pacjentów dostępne są wyłącznie ograniczone dane. Należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustnie substancje czynne metabolizowane głównie za pośrednictwem CYP3A4 oraz o wąskim zakresie terapeutycznym. Preparaty stosowane w chemioterapii będące substratami CYP3A4. Netupitant jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na preparaty stosowane w chemioterapii, będące substratami CYP3A4, np. docetaksel. Należy monitorować pacjentów w kierunku zwiększonej toksyczności leków stosowanych w chemioterapii, będących substratami CYP3A4, w tym irynotekanu. Ponadto netupitant może wpływać na skuteczność leków, które wymagają aktywacji poprzez metabolizm za pośrednictwem CYP3A4. Substancje pomocnicze. 1 kaps. zawiera 7 mg sorbitolu (E420). Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie leków zawierających fruktozę [lub sorbitol (E420)] oraz pokarmu zawierającego fruktozę [lub sorbitol (E420)]. Sorbitol (E420) zawarty w preparacie może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną leków. 1 kaps. zawiera 20 mg sacharozy - pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować preparatu. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę twardą, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Lek może również zawierać śladowe ilości lecytyny pochodzącej z soi, dlatego należy monitorować pacjentów o znanej nadwrażliwości na orzeszki ziemne lub soję w kierunku objawów reakcji alergicznej.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane
Należy przerwać przyjmowanie leku Akynzeo i natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta
wystąpią następujące działania niepożądane - pacjent może wymagać natychmiastowego leczenia:

Bardzo rzadkie działania niepożądane: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 osób
- ciężka reakcja alergiczna - objawy obejmują pokrzywkę, wysypkę skórną, świąd, trudności
  w oddychaniu lub przełykaniu, opuchnięcie jamy ustnej, twarzy, ust, języka lub gardła oraz
  niekiedy spadek ciśnienia krwi.

Inne działania niepożądane
Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, jeśli wystąpi którekolwiek z poniższych
działań niepożądanych:

Częste działania niepożądane: (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- ból głowy,
- zaparcia,
- uczucie zmęczenia.

Niezbyt częste działania niepożądane: (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób)
- wypadanie włosów,
- brak energii (uczucie osłabienia),
- zmniejszony apetyt,
- wysokie ciśnienie tętnicze,
- wypukła, swędząca wysypka na skórze (pokrzywka),
- problemy dotyczące mięśnia sercowego (kardiomiopatia),
- uczucie wirowania, zawroty głowy, problemy ze snem (bezsenność),
- problemy z żołądkiem obejmujące dyskomfort w żołądku, uczucie wzdęcia, nudności, ból,
  niestrawność, czkawkę, wiatry, biegunkę,
- duża aktywność pewnych enzymów, w tym fosfatazy alkalicznej i aminotransferaz
  wątrobowych we krwi (widoczna w badaniu krwi),
- duże stężenie kreatyniny - wskaźnik oceniający czynność nerek (widoczne w badaniu krwi),
- zaburzenia widoczne na elektrokardiogramie (EKG) (nazywane „wydłużeniem odstępu QT oraz
  PR”, „zaburzeniami przewodzenia”, „częstoskurczem” i „blokiem przedsionkowo-komorowym
  pierwszego stopnia”),
- mała liczba neutrofili - rodzaju białych krwinek, które zwalczają zakażenia (widoczna
  w badaniu krwi),
- duża liczba białych krwinek (widoczna w badaniu krwi).

Rzadkie działania niepożądane: (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 osób)
- ból pleców, ból stawów,
- uczucie gorąca, zaczerwienienie twarzy i innych okolic skóry (napadowe zaczerwienienie
  skóry),
- swędząca wysypka skórna,
- uczucie senności,
- problemy ze snem,
- dzwonienie w uszach,
- wymioty,
- niskie ciśnienie tętnicze,
- ból w klatce piersiowej (niepochodzący od serca),
- drętwienie, zamazane widzenie,
- nagłe załamanie nerwowe, zmiany nastroju,
- zakażenie i zapalenie pęcherza moczowego,
- żylaki odbytu (hemoroidy),
- zapalenie spojówek (rodzaj zapalenia oka),
- małe stężenie potasu (widoczne w badaniu krwi),
- zmiany (lub zaburzenia) rytmu serca,
- zaburzenia zastawki serca (niedomykalność zastawki mitralnej),
- obłożony język, trudności w przełykaniu, suchość w jamie ustnej, odbijanie, nietypowy smak w
  ustach po przyjęciu leku,
- zmniejszony przepływ krwi przez mięsień sercowy (niedokrwienie mięśnia sercowego),
- duża aktywność fosfokinazy kreatynowej/fosfokinazy kreatynowej MB - która wskazuje na
  nagłe zmniejszenie przepływu krwi przez mięsień sercowy (widoczna w badaniu krwi),
- duże stężenie troponiny - które wskazuje na zaburzenia mięśnia sercowego (widoczne
  w badaniu krwi),
- duże stężenie barwnika bilirubiny - które wskazuje na zaburzenia czynności wątroby (widoczne
  w badaniu krwi),
- duże stężenie mioglobiny – które wskazuje na uraz mięśni (widoczne w badaniu krwi),
- duże stężenie mocznika we krwi – które wskazuje na zaburzenia czynności nerek (widoczne
  w badaniu krwi),
- duża liczba limfocytów - rodzaju białych krwinek, które wspierają organizm w walce
  z chorobami (widoczna w badaniu krwi),
- mała liczba białych krwinek (widoczna w badaniu krwi),
- nieprawidłowe wyniki EKG (elektrokardiogramu) (nazywane „obniżeniem odcinka ST”,
  „nieprawidłowościami dotyczącymi odcinka ST-T”, „blokiem prawej/lewej odnogi pęczka
  przedsionkowo-komorowego” oraz „blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia”).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Podczas jednoczesnego stosowania leku z innym inhibitorem CYP3A4 stężenie netupitantu w osoczu może być zwiększone, zaś podczas jednoczesnego stosowania leku z preparatami indukującymi aktywność CYP3A4 stężenie netupitantu w osoczu może być zmniejszone (co może powodować zmniejszenie skuteczności). Stężenie w osoczu leków metabolizowanych za pośrednictwem CYP3A4 może być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu preparatu. Palonosetron nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów cytochromu P450 w stopniu istotnym klinicznie. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy podawanymi doustnie netupitantem i palonosetronem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 300 mg netupitantu z deksametazonem (schemat dawkowania: 20 mg dnia 1, następnie 8 mg dwa razy na dobę w dniach 2-4) istotnie zwiększało ekspozycję na deksametazon w sposób zależny od czasu i dawki. Podczas jednoczesnego stosowania z deksametazonem, profil farmakokinetyczny netupitantu nie zmieniał się. Doustna dawka deksametazonu powinna zostać zmniejszona o około 50% podczas jednoczesnego stosowania z preparatem. Podczas jednoczesnego stosowania z preparatem, ekspozycja na docetaksel i etopozyd była zwiększona o odpowiednio 37% i 21%. Podczas jednoczesnego stosowania netupitantu i cyklofosfamidu nie obserwowano jednoznacznego wpływu. Lek podawany jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi nie zmieniał ich skuteczności, nie obserwowano też istotnych zmian w farmakokinetyce netupitantu i palonosetronu. Jednoczesne stosowanie netupitantu z erytromycyną oraz midazolamem powodowało zwiększenie ekspozycji odpowiednio 1,3 i 2,4-krotnie (uznano, że nie ma to znaczenia klinicznego). Jednoczesne podawanie midazolamu lub erytromycyny nie miało wpływu na profil farmakokinetyczny netupitantu. W przypadku jednoczesnego stosowania midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych za pośrednictwem CYP3A4 (alprazolam, midazolam) wraz z preparatem, należy wziąć pod uwagę potencjalne zwiększenie stężenia tych substancji w osoczu. Istnieje ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego w następstwie jednoczesnego stosowania antagonistów receptora 5-HT₃ oraz innych leków serotoninergicznych (w tym SSRI oraz SNRI). Netupitant jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie z preparatami będącymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 może wpływać na stężenie netupitantu w osoczu - należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) i unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną). Ponadto preparat należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustnie substancje czynne o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie za pośrednictwem CYP3A4, takie jak cyklosporyna, takrolimus, sirolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna. Nie wydaje się prawdopodobne, aby lek wchodził w interakcje z preparatami będącymi substratami glikoproteiny p (P-gp). Po podaniu netupitantu z digoksyną nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce digoksyny (znany substrat P-gp), ale dane z badań in vitro wykazały, że netupitant jest inhibitorem P-gp. Nie jest wykluczone, że efekt ten może być bardziej wyraźny, a przez to istotny klinicznie u pacjentów chorych na raka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania netupitantu z digoksyną lub innymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran, czy kolchicyna. Nie wydaje się prawdopodobne, aby netupitant oraz jego metabolity powodowały hamowanie transportera pompy lekowej BCRP. Dane z badań in vitro wykazały, że netupitant hamuje UGT2B7, należy zachować ostrożność podczas stosowania netupitantu w połączeniu z podawanymi doustnie substratami tego enzymu (np. zydowudyną, kwasem walproinowym, morfiną). Dane z badań in vitro wskazują, że netupitant hamuje transporter pompy lekowej BCRP, znaczenie kliniczne tego działania nie zostało określone.

Angelini Pharma Polska Sp. z o.o.
al. Jerozolimskie 181 B
02-222 Warszawa
22-702-82-00
[email protected]
www.angelinipharma.pl