Alunbrig 180 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 90 mg lub 180 mg brygatynibu. Preparat zawiera laktozę.

Brygatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej skierowanym przeciwko ALK, rearanżacji c-ros onkogenu 1 (ROS1) i receptorowi insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1R). Brygatynib hamował autofosforylację ALK i fosforylację za pośrednictwem ALK dalszego białka sygnałowego STAT3 w badaniach in vitro oraz in vivo. Brygatynib hamował proliferację in vitro linii komórkowych charakteryzujących się ekspresją białek fuzyjnych EML4-ALK i NPM-ALK i wykazywał zależne od dawki hamowanie wzrostu ksenoprzeszczepu EML4-ALK-dodatniego NDRP u myszy. Brygatynib hamował in vitro oraz in vivo żywotność komórek z ekspresją zmutowanych postaci EML4-ALK związanych z opornością na inhibitory ALK, w tym G1202R i L1196M. Po podaniu pacjentom pojedynczej dawki doustnej brygatynibu (30-240 mg) mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T_max) wynosiła 1-4 h od podania dawki. Brygatynib w umiarkowanym stopniu (91%) wiązał się z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie nie było zależne od stężenia. W badaniach in vitro wykazano, że brygatynib jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C8 i CYP3A4 oraz, w znacznie mniejszym stopniu, przez cytochrom CYP3A5. U pacjentów otrzymujących brygatynib w dawce 180 mg raz na dobę średnia geometryczna pozornego klirensu po podaniu doustnym (CL/F) brygatynibu w stanie stacjonarnym wynosiła 8,9 l/h, a średni T_0,5 w fazie eliminacji w osoczu wynosił 24 h. Brygatynib jest wydalany głównie z kałem.

W monoterapii u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim (ALK – kinaza chłoniaka anaplastycznego) zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), nieleczonych wcześniej inhibitorem ALK. Lek jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym NDRP, leczonych wcześniej kryzotynibem.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga. Lek może powodować uszkodzenie płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania preparatu u kobiet w ciąży. Jeśli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania preparatu, należy poinformować ją o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Na podstawie dostępnych danych nie można wykluczyć potencjalnego przenikania leku do mleka ludzkiego. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności niezachodzenia w ciążę podczas leczenia, a mężczyzn o konieczności powstrzymania się od prokreacji podczas leczenia preparatem. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować niehormonalnej metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 4 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyzn mających partnerki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Brak dostępnych danych z badań prowadzonych z udziałem ludzi dotyczących wpływu na płodność. Z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u samców zwierząt wynika, że preparat może powodować zmniejszenie płodności u samców.

Doustnie. Dorośli. Zalecana dawka początkowa wynosi 90 mg raz na dobę przez pierwsze 7 dni, następnie 180 mg raz na dobę. Obecność ALK-dodatniego NDRP należy potwierdzić przed rozpoczęciem leczenia (konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w kierunku AL). Jeśli leczenie zostanie przerwane na 14 dni lub dłużej z powodów innych niż działania niepożądane, leczenie należy wznowić w dawce 90 mg raz na dobę przez 7 dni, a następnie zwiększyć dawkę do dawki wcześniej tolerowanej. Jeśli dawka zostanie pominięta lub wystąpią wymioty, nie należy podawać dodatkowej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć w planowanym czasie. Leczenie należy kontynuować dopóki obserwuje się korzyści kliniczne u pacjenta. Dostosowanie dawkowania. Przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki może być konieczne w zależności od bezpieczeństwa stosowania i tolerancji u poszczególnych pacjentów. W przypadku dawki 90 mg raz na dobę (pierwsze 7 dni), pierwszy stopień zmniejszenia dawki oznacza 60 mg raz na dobę, drugi stopień oznacza całkowite odstawienie preparatu. W przypadku dawki 180 mg raz na dobę, pierwszy stopień zmniejszenia dawki oznacza 120 mg raz na dobę, drugi stopień 90 mg raz na dobę, trzeci stopień to 60 mg raz na dobę. Lek należy całkowicie odstawić, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 60 mg raz na dobę. Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące dostosowania dawki w związku z wystąpieniem działań niepożądanych. Idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc. 1. stopień. Jeśli objawy wystąpią w ciągu pierwszych 7 dni leczenia, podawanie preparatu należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego, następnie wznowić podawanie takiej samej dawki bez zwiększania jej do dawki 180 mg raz na dobę. Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi po pierwszych 7 dniach leczenia, podawanie leku należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego, następnie wznowić podawanie takiej samej dawki. Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi ponownie, lek należy całkowicie odstawić. 2. stopień. Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi w ciągu pierwszych 7 dni leczenia, podawanie leku należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego, następnie wznowić podawanie leku w kolejnej mniejszej dawce bez zwiększania jej do dawki 180 mg raz na dobę. Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi po pierwszych 7 dniach leczenia, podawanie leku należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego. Podawanie leku należy wznowić w kolejnej mniejszej dawce. Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi ponownie, lek należy całkowicie odstawić. 3. lub 4. stopień. Lek należy całkowicie odstawić. Nadciśnienie tętnicze. 3. stopień (ciśnienie skurczowe ≥160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥100 mmHg, wskazane leczenie, stosowanie więcej niż jednego leku przeciwnadciśnieniowego lub bardziej intensywnego leczenia niż wcześniej wskazane). Podawanie preparatu należy wstrzymać do czasu zmniejszenia nadciśnienia tętniczego do ≤1. stopnia (ciśnienie skurczowe <140 mmHg i ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg), następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce. Jeśli nadciśnienie tętnicze 3. stopnia wystąpi ponownie, podawanie preparatu należy wstrzymać do czasu zmniejszenia nadciśnienia do ≤1. stopnia, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce lub całkowicie go odstawić. 4. stopień (powikłania zagrażające życiu – wskazane pilne leczenie). Podawanie leku należy wstrzymać do czasu zmniejszenia nadciśnienia tętniczego do ≤1. stopnia, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce lub całkowicie go odstawić. Jeśli nadciśnienie tętnicze 4. stopnia wystąpi ponownie, lek należy całkowicie odstawić. Bradykardia (częstość akcji serca <60 uderzeń/min). Objawowa bradykardia. Podawanie preparatu należy wstrzymać do czasu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca wynoszącej 60 uderzeń/min lub powyżej. Jeśli zidentyfikowano i odstawiono równocześnie podawany inny preparat o znanym działaniu powodującym bradykardię, lub zmieniono jego dawkę, podawanie brygatynibu należy wznowić w takiej samej dawce po nastąpieniu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca do 60 uderzeń/min lub powyżej. Jeśli nie zidentyfikowano równocześnie podawanego innego leku o znanym działaniu powodującym bradykardię, lub jeśli nie przerwano ani nie zmieniono dawki takiego równocześnie podawanego innego leku, podawanie brygatynibu należy wznowić w kolejnej mniejszej dawce po nastąpieniu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca do 60 uderzeń/min lub powyżej. Bradykardia z następstwami zagrażającymi życiu, wskazane pilne leczenie. Jeśli zidentyfikowano i odstawiono równocześnie podawany inny lek o znanym działaniu powodującym bradykardię, lub zmieniono jego dawkę, podawanie brygatynibu należy wznowić w kolejnej mniejszej dawce po nastąpieniu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca do 60 uderzeń/min lub powyżej, z częstością obserwacji zgodną ze wskazaniami klinicznymi. Jeśli nie zidentyfikowano równocześnie podawanego innego leku o znanym działaniu powodującym bradykardię, podawanie leku należy całkowicie przerwać. W przypadku nawrotu preparat należy całkowicie odstawić. Zwiększenie aktywności CPK 3. lub 4. stopnia (>5,0 x GGN) w połączeniu z bólem lub osłabieniem mięśni stopnia ≥2. Podawanie preparatu należy wstrzymać do czasu powrotu zwiększonej aktywności CPK do ≤1. stopnia (≤2,5 x GGN) lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce. Jeśli zwiększenie aktywności CPK 3. lub 4. stopnia wystąpi ponownie w połączeniu z bólem lub osłabieniem mięśni stopnia ≥2, podawanie preparatu należy wstrzymać do czasu powrotu zwiększonej aktywności CPK do ≤1. stopnia (≤2,5 x GGN) lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce. Zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy 3. stopnia (>2,0 x GGN). Podawanie preparatu należy wstrzymać do czasu powrotu aktywności do ≤1. stopnia (≤1,5 x GGN) lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce. Jeśli zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy 3. stopnia wystąpi ponownie, podawanie preparatu należy wstrzymać do czasu poprawy aktywności do ≤1. stopnia (≤1,5 x GGN) lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce. Zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy 4. stopnia (>5,0 x GGN). Podawanie preparatu należy wstrzymać do czasu powrotu aktywności lipazy lub amylazy do ≤1. stopnia (≤1,5 x GGN), a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce. Hepatotoksyczność. Zwiększenie aktywności do ≥3. stopnia (>5,0 x GGN) AlAT lub AspAT ze stężeniem bilirubiny wynoszącym ≤2 x GGN. Podawanie preparatu należy wstrzymać do czasu poprawy do stanu początkowego lub do aktywności enzymów wątrobowych ≤3 x GGN, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce. Zwiększenie aktywności ≥2. stopnia (>3 x GGN) AlAT lub AspAT z jednoczesnym zwiększeniem stężenia całkowitej bilirubiny >2 x GGN przy braku cholestazy lub hemolizy. Lek należy całkowicie odstawić. Hiperglikemia. 3. stopień (ponad 250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) lub większy. Jeśli nie można osiągnąć dostatecznej kontroli glikemii za pomocą optymalnego leczenia farmakologicznego, podawanie preparatu należy wstrzymać do czasu osiągnięcia dostatecznej kontroli glikemii. Po uzyskaniu poprawy podawanie można wznowić w kolejnej mniejszej dawce lub całkowicie go odstawić. Zaburzenia widzenia. 2. lub 3. stopień. Podawanie preparatu należy wstrzymać do czasu powrotu do 1. stopnia lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce. 4. stopień. Lek należy całkowicie odstawić. Inne działania niepożądane. 3. stopień. Podawanie preparatu należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce. Jeśli zaburzenia widzenia 3. stopnia wystąpią ponownie, podawanie preparatu należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce lub całkowicie go odstawić. 4. stopień. Podawanie preparatu należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce. Jeśli zaburzenia widzenia 4. stopnia wystąpią ponownie, podawanie preparatu należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce lub całkowicie go odstawić. Szczególne grupy pacjentów. Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w wieku 65 lat i starszych sugerują, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania u pacjentów w wieku >85 lat. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 60 mg raz na dobę przez pierwszych 7 dni, a następnie podawanie dawki 120 mg raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 60 mg raz na dobę przez pierwszych 7 dni, a następnie podawanie dawki 90 mg raz na dobę. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy objąć ścisłą obserwacją w celu wykrycia nowych lub nasilenia się dotychczasowych objawów ze strony układu oddechowego, które mogą wskazywać na idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc /niezakaźne zapalenie płuc (np. duszność, kaszel itp.), w szczególności w pierwszym tygodniu leczenia. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości i popijać wodą. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków. Grejpfruty lub sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężenia brygatynibu w osoczu i dlatego należy unikać ich spożywania.

Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia nowych lub nasilenia się dotychczasowych objawów ze strony układu oddechowego (np. duszność, kaszel itp.), w szczególności w pierwszym tygodniu leczenia.  Jeśli podejrzewa się niezakaźne zapalenie płuc, należy wstrzymać podawanie preparatu i ocenić pacjenta w zakresie innych przyczyn objawów (np. zator tętnicy płucnej, progresja nowotworu i zakaźne zapalenie płuc). Dawkę należy odpowiednio dostosować. Zwiększony odsetek działań niepożądanych dotyczących płuc wiązał się albo z zaawansowanym wiekiem pacjenta, albo z krótszą przerwą (mniej niż 7 dni) pomiędzy przyjęciem ostatniej dawki kryzotynibu a przyjęciem pierwszej dawki brygatynibu. U pacjentów leczonych preparatem występowało nadciśnienie tętnicze. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi. Częstość pracy serca należy kontrolować częściej u pacjentów, którzy jednocześnie muszą przyjmować lek o znanym działaniu powodującym bradykardię. W przypadku ciężkiego nadciśnienia tętniczego (≥3. stopnia), należy wstrzymać podawanie brygatynibu do czasu powrotu nadciśnienia tętniczego do 1. stopnia lub do stanu początkowego. Dawkę należy odpowiednio dostosować. Jeśli pojawi się bradykardia objawowa, należy wstrzymać podawanie preparatu i ocenić jednoczesne podawanie leków o znanym działaniu powodującym bradykardię. Po uzyskaniu powrotu dawkę należy odpowiednio dostosować. W przypadku bradykardii zagrażającej życiu, jeśli nie stwierdzono, że przyczyną jest inny, jednocześnie podawany lek, lub w przypadku nawrotu bradykardii należy przerwać leczenie brygatynibem. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów dotyczących zaburzenia widzenia. W przypadku wystąpienia nowych lub nasilenia się ciężkich objawów dotyczących wzroku należy rozważyć badanie okulistyczne i zmniejszenie dawki leku. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszelkich nieoczekiwanych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia. Podczas leczenia należy regularnie kontrolować aktywność CPK. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności CPK oraz ewentualnego współwystępowania bólu lub osłabienia mięśni, leczenie preparatem należy wstrzymać i odpowiednio dostosować dawkę. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować aktywność lipazy i amylazy. W zależności od nasilenia nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, leczenie preparatem należy wstrzymać i odpowiednio dostosować dawkę. Czynność wątroby, w tym aktywność AspAT, AlAT i stężenie bilirubiny całkowitej, należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia preparatem, a następnie co 2 tyg. przez pierwsze 3 mies. leczenia. Następnie należy regularnie prowadzić monitorowanie. W zależności od nasilenia nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, leczenie należy wstrzymać i odpowiednio dostosować dawkę. Stężenie glukozy w surowicy na czczo należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia preparatem, a następnie okresowo je kontrolować. W razie konieczności należy rozpocząć podawanie lub dostosować dawkę leków hipoglikemizujących. Jeśli za pomocą optymalnego leczenia farmakologicznego nie można osiągnąć odpowiedniej kontroli hiperglikemii, podawanie brygatynibu należy wstrzymać do czasu osiągnięcia odpowiedniej kontroli glikemii. Po uzyskaniu poprawy podawanie preparatu można wznowić w mniejszej dawce lub całkowicie go odstawić. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, dawkę brygatynibu należy zmniejszyć ze 180 mg do 90 mg lub z 90 mg do 60 mg. Po odstawieniu silnego inhibitora CYP3A należy wznowić podawanie preparatu w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora CYP3A. Należy unikać jednoczesnego stosowania z lekami silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leków umiarkowanie indukujących CYP3A, dawkę leku można zwiększać o 30 mg co 7 dni w stosunku do dotychczas tolerowanej dawki, maksymalnie do dwukrotnej dawki brygatynibu, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania leku umiarkowanie indukującego CYP3A. Po odstawieniu leku umiarkowanie indukującego CYP3A należy wznowić podawanie brygatynibu w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania leku umiarkowanie indukującego CYP3A. U pacjentów leczonych preparatem występowała nadwrażliwość na światło. Pacjentom należy zalecić, aby unikali długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne w trakcie przyjmowania leku i przez co najmniej 5 dni po przerwaniu leczenia. Należy poinstruować pacjentów, aby podczas przebywania na zewnątrz nosili nakrycie głowy i odzież chroniącą skórę oraz stosowali krem z filtrem przeciwsłonecznym chroniącym przed szerokim spektrum promieniowania UVA/UVB i balsam do ust (SPF ≥30), w celu ochrony przed potencjalnymi oparzeniami słonecznymi. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości na światło (≥3. stopnia) należy wstrzymać stosowanie brygatynibu do czasu poprawy do stanu przed rozpoczęciem stosowania leku; dawkę należy odpowiednio dostosować. Preparat zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy niezwłocznie powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z
poniższych ciężkich działań niepożądanych:

Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- Wysokie ciśnienie krwi
  Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią bóle głowy, zawroty głowy, niewyraźne
  widzenie, ból w klatce piersiowej lub duszność.
- Zaburzenia widzenia
  Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek zaburzenia widzenia, takie
  jak widzenie błysków światła, niewyraźne widzenie lub nadwrażliwość na światło.
  Lekarz może przerwać leczenie lekiem Alunbrig i skierować pacjenta do okulisty.
- Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi w badaniach - może wskazywać
  na uszkodzenie mięśni, np. serca. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli wystąpią jakiekolwiek
  niewyjaśnione bóle, tkliwość lub osłabienie mięśni.
- Zwiększona aktywność amylazy lub lipazy we krwi w badaniach - może wskazywać na
  zapalenie trzustki.
  Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta występuje ból w górnej części brzucha, w tym ból
  brzucha, który nasila się po jedzeniu i może promieniować na plecy, zmniejszenie masy ciała
  lub nudności.
- Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych we krwi (aminotransferaza
  asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa) w badaniach - może wskazywać na
  uszkodzenie komórek wątroby. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta występuje ból po
  prawej stronie brzucha, zażółcenie skóry lub białek oczu, lub ciemne zabarwienie moczu.
- Zwiększone stężenie cukru we krwi
  Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent odczuwa silne pragnienie, musi oddawać mocz
  częściej niż zwykle, odczuwa silny apetyt, nudności, jest osłabiony, zmęczony lub
  zdezorientowany.

Często (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- Zapalenie płuc
  Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek nowe lub nasilą się
  problemy z płucami lub oddychaniem, w tym ból w klatce piersiowej, kaszel i gorączka,
  zwłaszcza w ciągu pierwszego tygodnia przyjmowania leku Alunbrig, ponieważ mogą to być
  objawy poważnych problemów z płucami.
- Wolne bicie serca
  Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta występuje ból lub dyskomfort w klatce
  piersiowej, zmiany rytmu bicia serca, zawroty głowy, uczucie pustki w głowie lub omdlenia.
- Nadwrażliwość na światło słoneczne
  Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpi jakakolwiek reakcja skórna.
  Patrz również punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Niezbyt często (mogą występować nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów)
- zapalenie trzustki, które może powodować ciężki i uporczywy ból brzucha, z nudnościami
  i wymiotami lub bez nudności i wymiotów.

Inne możliwe działania niepożądane to:
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z następujących
działań niepożądanych

Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- zakażenia płuc (zapalenie płuc);
- objawy podobne do przeziębienia (zakażenie górnych dróg oddechowych);
- zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość) w wynikach badań krwi;
- zmniejszona liczba białych krwinek, zwanych neutrofilami i limfocytami, w badaniach krwi;
- wydłużenie czasu krzepnięcia krwi wykazane za pomocą testu czasu częściowej tromboplastyny
  po aktywacji;
- wyniki badań krwi mogą wykazywać zwiększone stężenie we krwi:
  - insuliny,
  - wapnia;
-wyniki badań krwi mogą wykazywać zmniejszone stężenie we krwi:
  - fosforu,
  - magnezu,
  - sodu,
  - potasu;
- zmniejszony apetyt;
- ból głowy;
- objawy, takie jak drętwienie, mrowienie, uczucie kłucia, osłabienie lub ból dłoni lub stóp
  (neuropatia obwodowa);
- zawroty głowy;
- kaszel;
- duszność;
- biegunka;
- nudności;
- wymioty;
- ból brzucha;
- zaparcia;
- zapalenie jamy ustnej i warg;
- zwiększona aktywność enzymu fosfatazy alkalicznej w wynikach badań krwi - może świadczyć
  o nieprawidłowym działaniu lub uszkodzeniu narządów;
- wysypka;
- świąd skóry;
- ból mięśni lub stawów (włącznie ze skurczami mięśni);
- zwiększone stężenie kreatyniny w wynikach badań krwi - może wskazywać na zmniejszoną
  czynność nerek;
- zmęczenie;
- obrzęk tkanek spowodowany nadmiarem płynu;
- gorączka.

Często (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- mała liczba płytek krwi w badaniach krwi, co może zwiększać ryzyko krwawień i wybroczyn;
- zaburzenia snu (bezsenność);
- zaburzenia pamięci;
- zmiana odczuwania smaku;
- nieprawidłowa czynność elektryczna serca (wydłużony odstęp QT w badaniu EKG);
- szybkie bicie serca (tachykardia);
- kołatanie serca;
- suchość w jamie ustnej;
- niestrawność;
- wzdęcie z oddawaniem gazów;
- zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej w wynikach badań krwi - może
  wskazywać na uszkodzenie tkanki;
- zwiększone stężenie bilirubiny w wynikach badań krwi;
- suchość skóry;
- ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej;
- ból ramion i nóg;
- sztywność mięśni i stawów;
- ból w klatce piersiowej i dyskomfort;
- ból;
- zwiększone stężenie cholesterolu w wynikach badań krwi;
- zmniejszenie masy ciała.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Leki mogące zwiększyć stężenie brygatynibu w osoczu. Należy unikać podawania brygatynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A, w tym m.in. niektórymi lekami przeciwwirusowymi (np. indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir), antybiotykami makrolidowymi (np. klarytromycyna, telitromycyna, troleandomycyna), lekami przeciwgrzybiczymi (np. ketokonazol, worykonazol) i nefazodonem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, dawkę brygatynibu należy zmniejszyć o około 50% (tj. ze 180 mg do 90 mg lub z 90 mg do 60 mg). Po odstawieniu silnego inhibitora CYP3A należy wznowić podawanie preparatu w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora cytochromu CYP3A. Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A (np. diltiazem i werapamil) mogą zwiększać wartość AUC brygatynibu o około 40%. Nie jest konieczne dostosowanie dawki brygatynibu, jednak pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją. Grejpfruty lub sok grejpfrutowy mogą również zwiększać stężenie brygatynibu w osoczu i dlatego należy unikać ich spożywania. W badaniach in vitro wykazano, że brygatynib jest substratem cytochromu CYP2C8. Nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP2C8. Brygatynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) w badaniach in vitro. Nie jest jednak konieczne dostosowywanie dawki preparatu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami P-gp i BCRP. Leki mogące zmniejszyć stężenie brygatynibu w osoczu. Należy unikać stosowania silnych leków indukujących cytochrom CYP3A, w tym m.in. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny, ryfabutyny, fenobarbitalu i ziela dziurawca, w skojarzeniu z brygatynibem. Umiarkowane leki indukujące cytochrom CYP3A mogą zmniejszać wartość AUC brygatynibu o ok. 50%, jak ustalono na podstawie symulacji w fizjologicznym modelu farmakokinetycznym. Należy unikać stosowania umiarkowanych leków indukujących cytochrom CYP3A, w tym m.in. efawirenzu, modafinilu, bozentanu, etrawiryny i nafcyliny, w skojarzeniu z brygatynibem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leków umiarkowanie indukujących CYP3A, dawkę brygatynibu można zwiększać o 30 mg co 7 dni w stosunku do dotychczas tolerowanej dawki leku, maksymalnie do dwukrotnej dawki brygatynibu, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania leku umiarkowanie indukującego CYP3A. Po odstawieniu leku umiarkowanie indukującego CYP3A należy wznowić podawanie leku w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania leku umiarkowanie indukującego CYP3A. Leki, których stężenie w osoczu może być zmniejszone przez brygatynib. U pacjentów z nowotworem jednoczesne, wielokrotne podawanie dawek 180 mg brygatynibu na dobę z pojedynczą dawką doustną 3 mg midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A, powodowało zmniejszenie wartości C_max midazolamu o 16%, AUC 0-INF o 26% i AUC 0-last o 30% w porównaniu do podawania samego midazolamu w dawce doustnej 3 mg. Brygatynib zmniejsza stężenia w osoczu jednocześnie podawanych leków, które są metabolizowane głównie przez cytochrom CYP3A. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania z substratami cytochromu CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl, fentanyl, chinidyna, cyklosporyna, syrolimus, takrolimus). Lek może również indukować inne enzymy i transportery (np. CYP2C, P-gp) za pośrednictwem tego samego mechanizmu, który odpowiada za indukowanie cytochromu CYP3A (np. aktywacja receptora X pregnanu). Podawanie brygatynibu w skojarzeniu z substratami P-gp (np. digoksyna, dabigatran, kolchicyna, prawastatyna), BCRP (np. metotreksat, rozuwastatyna, sulfasalazyna), transporterem kationów organicznych 1 (OCT1), transporterami usuwania wielu leków i toksyn 1 (MATE1) i 2K (MATE2K) może zwiększać ich stężenia w osoczu - pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją.

Takeda Pharma Sp. z o.o.
ul. Prosta 68
00-838 Warszawa
22-608-13-00
[email protected]
www.takeda.com/pl-pl