Anagrelide Glenmark 0,5 mg kapsułki twarde

1 kaps. zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci chlorowodorku). Lek zawiera laktozę.

Lek przeciwnowotworowy i immunomodulujący, powoduje zależne od dawki zmniejszenie liczby płytek krwi. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Mechanizm działania nie jest znany. Anagrelid hamuje tworzenie płytek krwi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidalności. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi 70%, co wynika z danych z badania bilansu. U pacjentów na czczo, C_max w osoczu wynosi ok. 1 h. Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest następnie przekształcany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu, 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny. T_0,5 w osoczu w fazie eliminacji jest krótki (ok. 1,3 h). Średnia ilość wykrywanego 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny w moczu wynosi ok. 18-35% podanej dawki.

Zmniejszenie zwiększonej liczby płytek krwi u pacjentów zagrożonych z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują bieżącego leczenia lub, u których zwiększona liczba płytek krwi nie zmniejsza się do zadawalających wartości podczas stosowania bieżącego leczenia. Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek >60 lat lub liczba płytek krwi >1000 x 10⁹/l, lub przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.

Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr < 50 ml/min).

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie stosowania leku. Nie zaleca się stosowania w ciąży. Nie wiadomo, czy anagrelid/metabolity przenikają do mleka kobiecego - nie stosować w okresie karmienia piersią. U samców szczura anagrelid nie wpływał na płodność ani na zdolności reprodukcyjne, zaś u samic podawany w dawkach przekraczających zakres terapeutyczny zaburzał zagnieżdżanie się zarodków.

Doustnie. Dorośli. Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/dobę i należy ją podawać w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg/dawkę). Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej 1 tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 10⁹/l, najlepiej w zakresie od 150 x 10⁹/l do 400 x 10⁹/l. Tempo zwiększania dawki nie powinno przekraczać 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg. W trakcie klinicznych prac badawczo-rozwojowych stosowano dawki 10 mg/dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana. Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1-3 mg/dobę. Szczególne grupy pacjentów: Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Z tego względu nie zaleca się stosować leku u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniami czynność nerek lub z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży. Jeśli po ok. 3 mies. stosowania nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie u dzieci i młodzieży, należy rozważyć zaprzestanie leczenia. Sposób podania. Kapsułki należy połykać w całości, nie należy ich rozgniatać ani rozcieńczać ich zawartości w płynach.

Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia. Nie zaleca się stosowania anagrelidu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (>5 x GGN). Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniem czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia. Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu. Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską. W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi. Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT), nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia). Zgłaszano ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca. Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie preparatów mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia. Należy również zachować ostrożność w grupie pacjentów, u których może wystąpić większe C_max w osoczu anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2. Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc. U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe, należy go stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzeniem, bez względu na wiek pacjenta. Ponadto, ciężkie działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anagrelid należy stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają związane z nim potencjalne ryzyko. W związku z przypadkami nadciśnienia płucnego, przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem pacjentów należy obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób układu krążeniowo-oddechowego. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. Podobnie jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w okresie leczenia należy przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znany wskaźnik progresji choroby, u dzieci ma ona przebieg bardziej długotrwały i w związku z tym ryzyko przemiany w chorobę nowotworową złośliwą jest relatywnie większe niż u dorosłych. Należy regularnie kontrolować pacjentów w celu wykrycia progresji choroby, zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego. Jakiekolwiek nieprawidłowości należy natychmiastowo ocenić i zastosować odpowiednie środki, co może również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do występowania ciężkiego krwawienia. Lek zawiera laktozę, nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane:
Niezbyt często: niewydolność serca (objawy obejmują duszności, ból w klatce piersiowej, obrzęk
kończyn dolnych ze względu na gromadzenie się płynu), ciężkie zaburzenia częstości pracy serca lub
rytmu serca (częstoskurcz komorowy, częstoskurcz nadkomorowy lub migotanie przedsionków),
zapalenie trzustki powodujące silny ból brzucha i pleców, krwawe wymioty lub oddawanie krwistych
lub smolistych stolców, poważny spadek liczby krwinek, który może powodować osłabienie,
siniaczenie, krwawienia lub zakażenia (pancytopenia), nadciśnienie płucne (objawy obejmują
duszności, obrzęk nóg lub kostek, możliwe sine zabarwienie warg i skóry).

Rzadko: niewydolność nerek (oddawanie bardzo małej ilości moczu lub zatrzymanie moczu), zawał
serca.

W razie wystąpienia któregokolwiek z wyżej wymienionych działań niepożądanych, należy
niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Bardzo częste działania niepożądane: mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10
Ból głowy.

Częste działania niepożądane: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10
Zawroty głowy, zmęczenie, szybki rytm serca, nieregularne lub silne uderzenia serca (kołatanie serca),
nudności, biegunka, ból żołądka, wzdęcia, wymioty, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych
(niedokrwistość), zatrzymanie płynów w organizmie lub wysypka.

Niezbyt częste działania niepożądane: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100
Osłabienie lub złe samopoczucie, wysokie ciśnienie krwi, nieregularny rytm serca, omdlenia, dreszcze
lub gorączka, niestrawność, utrata apetytu, zaparcie, siniaki, krwawienia, obrzęk, zmniejszenie masy
ciała, bóle mięśniowe, bóle stawowe, ból pleców, ograniczone czucie lub utrata czucia albo uczucie
drętwienia, szczególnie w skórze, nieprawidłowe czucie lub wrażenie drętwienia lub mrowienia,
bezsenność, depresja, dezorientacja, nerwowość, suchość w jamie ustnej, zaniki pamięci, duszność,
krwawienie z nosa, ciężkie zakażenie płuc z gorączką, dusznościami, kaszlem i odkrztuszaniem
plwociny, wypadanie włosów, swędzenie lub odbarwienie skóry, impotencja, ból w klatce piersiowej,
zmniejszenie liczby płytek krwi zwiększające ryzyko wystąpienia krwawień lub siniaczenia
(małopłytkowość), gromadzenie się płynu wokół płuc oraz zwiększona aktywność enzymów
wątrobowych. Lekarz może zlecić wykonanie badania krwi, które może wykazać zwiększenie
aktywności enzymów wątrobowych.

Rzadkie działania niepożądane: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 1 000
Krwawienie z dziąseł, zwiększenie masy ciała, silny ból w klatce piersiowej (dusznica bolesna),
choroba mięśnia sercowego (objawy obejmują zmęczenie, ból w klatce piersiowej i kołatanie serca),
powiększenie serca, nagromadzenie płynu wokół serca, bolesny skurcz naczyń krwionośnych serca (w
stanie spoczynku, zazwyczaj w nocy lub wcześnie rano) (dławica Prinzmetala), zaburzenia
koordynacji ruchowej, trudności z mówieniem, suchość skóry, migrena, zaburzenia widzenia lub
podwójne widzenie, szumy uszne, zawroty głowy przy wstawaniu (zwłaszcza z pozycji siedzącej lub
leżącej), nasilona potrzeba oddawania moczu w nocy, ból, objawy grypopodobne, senność,
rozszerzenie naczyń krwionośnych, zapalenie jelita grubego (objawy obejmują biegunkę, zwykle
zawierającą krew i śluz, ból żołądka, gorączkę), zapalenie żołądka (objawy obejmują ból, mdłości,
wymioty), występowanie w płucach regionów o zmienionej gęstości, zwiększone stężenie kreatyniny
w badaniach krwi, co może być objawem zaburzeń czynności nerek.

Zgłaszano również następujące objawy niepożądane, ale ich częstość występowania jest nieznana:
- Potencjalnie zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca (torsade de pointes);
- Zapalenie wątroby objawiające się mdłościami, wymiotami, świądem, zażółceniem skóry i
  białkówek oczu oraz zmianą barwy stolca i moczu (żółtaczka);
- Zapalenie płuc (objawy obejmują gorączkę, kaszel, trudności z oddychaniem, świszczący
  oddech; choroba może prowadzić do zbliznowacenie tkanki płucnej) (alergiczne zapalenie
  pęcherzyków płucnych, w tym śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc);
- Zapalenie nerek (kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek);
- Udar (patrz punkt 2).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa; tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Badania reakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Aktywność CYP1A2 jest hamowana przez kilka leków, w tym fluwoksaminę i enoksacynę, takie leki mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Substancje indukujące CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać ekspozycję na anagrelid. Nie określono wpływu tego faktu na profil bezpieczeństwa i skuteczności anagrelidu. W związku z tym zaleca się kliniczne i biologiczne monitorowanie pacjentów, którzy przyjmują równocześnie induktory CYP1A2. Jeżeli jest to konieczne, należy dostosować dawkę anagrelidu. Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi preparatami wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III i może nasilać działanie preparatów o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe: milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny. W dawkach zalecanych w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych preparatów, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. Wykazano, że jednoczesne wielokrotne podawanie anagrelidu w dawce 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego w dawce 75 mg raz na dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z NS, którym równocześnie podawano kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły poważne krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków. Lek może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. Pokarm nie wpływa istotnie klinicznie na biodostępność anagrelidu.

Glenmark Pharmaceuticals Sp. z o.o.
ul. Dziekońskiego 3
00-728 Warszawa
22-351-25-00