Arava 20 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 10 mg, 20 mg lub 100 mg leflunomidu. Preparat zawiera laktozę.

Leflunomide

Lek przeciwreumatyczny o właściwościach immunomodulujących i immunosupresyjnych, o działaniu antyproliferacyjnym i przeciwzapalnym z grupy DMARD = modyfikujących przebieg choroby. Wchłaniany w jelitach (82-95% dawki), szybko i prawie całkowicie jest metabolizowany (otwarcie pierścienia) w ścianie jelit i wątrobie (metabolizm pierwszego przejścia) do aktywnego metabolitu A771726 odpowiedzialnego za działanie terapeutyczne i wielu metabolitów o mniejszym znaczeniu klinicznym (w tym TFMA = 4-trifluorometyloanilina). A771726 hamuje aktywność dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Biotransformacja leflunomidu i dalszy metabolizm A771726 odbywają się w mikrosomach i cytoplazmie komórek przy udziale wielu enzymów. Enzymy z grupy cytochromu P-450 (CYP) tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu. Maksymalne stężenie we krwi A771726 osiąga po 1-24 h (po dawce jednorazowej). Ze względu na długi okres półtrwania A771726 (około 2 tyg.) zastosowanie dawki nasycającej 100 mg/dobę przez 3 doby pozwala szybko osiągnąć stan równowagi dynamicznej (bez zastosowania dawki nasycającej stan równowagi osiągany jest po około 2 miesiącach). Przy dawkach stałych 20 mg/dobę stan równowagi we krwi wynosi około 35 µg/ml; występuje ścisła zależność między efektem klinicznym, stężeniem metabolitu w osoczu i podawaną dawką dobową. Intensywnie łączy się z albuminami osocza (frakcja wolna około 0,62%) z liniową charakterystyką w zakresie dawek terapeutycznych. U pacjentów z RZS lub przewlekłym upośledzeniem czynności nerek wiązanie z białkami może być zmniejszone lub bardziej zróżnicowane. Główne metabolity wydalane w równych proporcjach z moczem i kałem: z moczem - pochodne glukuronowe leflunomidu i pochodne oksanilinowe A771726; główny metabolit wydalany z kałem to A771726. U pacjentów z niewydolnością nerek: leczonych hemodializą A771726 jest szybciej eliminowany i ma krótszy biologiczny okres półtrwania; leczonych dializą otrzewnową - parametry farmakokinetyczne jak u osób zdrowych. Brak danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z upośledzoną czynnością wątroby (ponieważ A771726 w dużym stopniu łączy się z białkami osocza, jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią należy liczyć się z zaburzeniem tych procesów w niewydolności wątroby). Brak wystarczających danych dotyczących stosowania leku u dzieci poniżej 18 rż.

Leczenie aktywnej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych (lek z grupy DMARD) oraz aktywnej postaci artropatii łuszczycowej.

Nadwrażliwość na leflunomid (szczególnie chorzy, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy) lub na pozostałe składniki preparatu. Zaburzenia czynności wątroby. Ciężkie niedobory odporności (np. AIDS). Znaczne zaburzenia czynności szpiku lub znaczna anemia, leukopenia, neutropenia lub trombocytopenia wywołane przez inne czynniki niż RZS lub artropatię łuszczycową. Ciężkie zakażenia. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność nerek. Ciężka hipoproteinemia, np. w zespole nerczycowym. Kobiety w ciąży lub w wieku rozrodczym, nie stosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia i po jego zakończeniu do czasu zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu (A771726) we krwi do wartości nie większej niż 0,02 mg/l). Kobiety karmiące piersią.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę. Przypuszcza się, że aktywny metabolit A771726 może powodować ciężkie wady wrodzone płodu. Preparatu jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji zarówno podczas leczenia jak i po jego zakończeniu (do czasu zmniejszenia stężenia A771726 we krwi poniżej 0,02 mg/l). Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2-letnim okresie, jaki musi upłynąć od zakończenia leczenia do planowanego zajścia w ciążę. Po okresie oczekiwania należy wykonać 2-krotnie w odstępie 14 dni oznaczenie stężenia A771726 we krwi. Wyniki dwóch pomiarów poniżej 0,02 mg/l oznaczają brak zagrożenia teratogennego leku. Jeżeli 2-letni okres wyczekiwania nie jest akceptowany przez kobietę należy zastosować procedurę wymywania leku: po zaprzestaniu leczenia przez 11 dni podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g węgla aktywowanego 4 razy na dobę. Leki stosowane w czasie tej procedury mogą wpływać na wchłanianie estrogenów lub progestagenów, zmniejszając skuteczność doustnej antykoncepcji - zaleca się stosowanie w tym czasie alternatywnych metod antykoncepcji. Oprócz postępowania przyspieszającego eliminację leku z organizmu zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia aktywnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji wynoszący 1,5 miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę. W czasie przyjmowania leku, w przypadku wystąpienia jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę należy wykonać test ciążowy i jeśli ciąża jest potwierdzona - odstawić lek, wdrożyć procedurę wypłukiwania i przedyskutować z pacjentką kwestie ryzyka dla płodu. Leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki - kobiety karmiące nie mogą stosować leflunomidu.
Zalecenia dla mężczyzn: brak dokładnych danych o ryzyku działania toksycznego na płód przenoszonego przez męski układ rozrodczy. Mężczyźni podczas leczenia powinni stosować skuteczną antykoncepcję. Mężczyźni planujący ojcostwo powinni przerwać przyjmowanie leku i wykonać procedurę wymywania leku. We wszystkich przypadkach należy wykonać 2-krotnie w odstępie 14 dni oznaczenie stężenia A771726 we krwi: jeśli stężenie A771726 we krwi jest poniżej 0,02 mg/l i po 3 miesiącach nie zwiększa się - ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze.

Preparat powinien być przepisywany przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu chorób reumatoidalnych i stosowany wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarską. Dorośli: początkowo 100 mg raz dziennie przez 3 doby, następnie dawka podtrzymująca - w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów: 10-20 mg raz na dobę; w leczeniu artropatii łuszczycowej: 20 mg jeden raz na dobę. Działanie terapeutyczne występuje zazwyczaj po 4-6 tyg. i stan pacjenta może ulegać poprawie przez 4-6 miesięcy. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci z łagodnym upośledzeniem czynności nerek oraz chorzy w wieku powyżej 65 lat nie wymagają modyfikowania dawki. Stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podania. Preparat można przyjmować niezależnie od posiłku, tabletki należy połykać w całości, popijając odpowiednią ilością płynu.

Nie zaleca się równoczesnego podawania innych leków z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdy A771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura może być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Reakcje dotyczące wątroby. Znane są bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie, występujące podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Przypadki, o których mowa miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano pacjentom inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Bardzo istotne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz z taką samą częstością, jak kontrole morfologii (co 2 tygodnie), należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii i następnie w odstępach 8-tygodniowych. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 razy większa niż GGN należy rozważyć zmniejszenie dawki leku z 20 mg do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym. Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od GGN lub jest więcej niż 3 razy większa od GGN należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie podwyższone. Ciężka hipoproteinemia lub zaburzenie czynności wątroby stanowi przeciwwskazanie do stosowania leku. Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania leku, a następnie co 8 tygodni musi być przeprowadzone równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem składu morfologicznego krwi, w tym oznaczenia całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeżeli takie zaburzenia wystąpią należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania leku i innych stosowanych równocześnie preparatów o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami. Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych leków jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi lekami należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne). Jednoczesne podawanie teriflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu. Zamiana na inny lek. Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny lek z tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury - wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany leku. Podobnie stosowane niedawno leczenie preparatami działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwych zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie leku. Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. Reakcje skórne. W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Znane są doniesienia o bardzo rzadko występujących przypadkach zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS) u pacjentów leczonych leflunomidem. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w wyżej opisane ciężkie reakcje, wymaga przerwania podawania preparatu oraz innych leków mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach istotna jest całkowita eliminacja leku z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu. Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania (opisana poniżej). W przypadku przerwania leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. Zakażenia. Wiadomo, że leki o właściwościach immunosupresyjnych – jak leflunomid, mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania (opisana poniżej). Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu-gamma, jeśli stosowne. Przepisującym lek przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Reakcje dotyczące układu oddechowego. Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko o przypadkach nadciśnienia płucnego. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie terapii mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia. Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia leku i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego. Neuropatia obwodowa. Odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej u pacjentów przyjmujących lek. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania leku. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów objawy były trwałe. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego lek rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie i przeprowadzenie procedury wymywania leku. Zapalenie okrężnicy. U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Ciśnienie krwi. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem u pacjenta należy kontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać w trakcie leczenia. Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn). Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni także stosować skuteczną antykoncepcję. Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt. By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Procedura wymywania. Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania leku wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych. Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę, u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy, nie powinno się stosować tego leku.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Powiadom niezwłocznie lekarza i przerwij stosowanie leku Arava gdy:
- wystąpi osłabienie, łagodne bóle i zawroty głowy lub problemy z oddychaniem, które mogą
  oznaczać wystąpienie poważnej reakcji alergicznej,
- pojawi się wysypka skórna lub owrzodzenie jamy ustnej, co może być początkiem
  poważnych objawów chorobowych (np. zespół Stevens-Johnson, toksyczne martwicze
  oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz
  objawami ogólnymi - DRESS - ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms),
  patrz punkt 2.

Powiadom niezwłocznie lekarza w przypadku gdy:
- wystąpią objawy takie jak bladość, uczucie zmęczenia, zwiększona skłonność do zakażeń
  lub siniaków, co może być sygnałem występowania zaburzeń w obrazie krwi,
- wystąpią objawy takie jak uczucie zmęczenia, bóle brzucha lub żółtaczka (wystąpienie
  żółtego zabarwienia skóry lub oczu), które mogą prowadzić do zgonu,
- wystąpią objawy infekcji takie jak gorączka, ból gardła lub kaszel, ponieważ lek ten może
  zwiększać ryzyko pojawienia się poważnych infekcji, które mogą zagrażać życiu,
- wystąpi kaszel lub problemy z oddychaniem mogące wskazywać na chorobę płuc (chorobę
  śródmiąższową płuc lub nadciśnienie płucne),
- wystąpią nietypowe mrowienia, osłabienie lub ból w rękach lub stopach, które mogą świadczyć
  o problemach z nerwami (neuropatia obwodowa).

Często (mogą dotyczyć 1 na 10 pacjentów)
- niewielkie zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia),
- łagodne reakcje alergiczne,
- utrata łaknienia, zmniejszenie masy ciała (zwykle nieznaczne),
- osłabienie (astenia),
- bóle i zawroty głowy,
- nietypowe wrażenia czuciowe takie jak mrowienie (parestezja),
- łagodny wzrost ciśnienia tętniczego,
- zapalenie okrężnicy,
- biegunka,
- nudności, wymioty,
- zapalenie jamy ustnej lub owrzodzenie jamy ustnej,
- bóle brzucha,
- wzrost niektórych parametrów czynności wątroby,
- zwiększone wypadanie włosów,
- wyprysk, suchość skóry, rumień i świąd skóry,
- zapalenie ścięgna (ból spowodowany zapaleniem błony otaczającej ścięgna zwykle w okolicy
  stóp i rąk),
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (kinaza kreatynowa),
- problemy z nerwami ramion lub nóg (neuropatia obwodowa).

Niezbyt często (mogą dotyczyć 1 na 100 pacjentów)
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) i zmniejszenie liczby płytek krwi
  (trombocytopenia),
- zmniejszenie stężenia potasu we krwi,
- niepokój,
- zaburzenia smaku,
- pokrzywka (wysypka pokrzywkowa),
- zerwanie ścięgna,
- zwiększenie stężenia lipidów we krwi (cholesterol, triglicerydy),
- zmniejszenie stężenia fosforanów.

Rzadko (mogą dotyczyć 1 na 1000 pacjentów)
- zwiększenie liczby eozynofilów we krwi nazywane eozynofilia (eosinophilia), łagodne
  zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia) oraz zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów
  krwinek (pancytopenia),
- poważny wzrost ciśnienia tętniczego,
- zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc),
- poważne zwiększenie niektórych parametrów czynności wątroby, mogących prowadzić do
  ciężkich zaburzeń czynności wątroby takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka,
- ciężkie infekcje zwane posocznicą, zagrażające życiu,
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (dehydrogenaza mleczanowa).

Bardzo rzadko (mogą dotyczyć mniej niż 1 na 10 000 pacjentów)
- zmniejszenie ilości białych krwinek (agranulocytoza),
- ciężkie i potencjalnie groźne reakcje alergiczne,
- zapalenie naczyń krwionośnych (vasculitis, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry),
- zaburzenia w obrębie nerwów kończyn górnych i dolnych (neuropatia obwodowa),
- zapalenie trzustki (pancreatitis),
- poważne nieprawidłowości w niektórych parametrach czynności wątroby, mogące prowadzić do
  ciężkich uszkodzeń wątroby lub martwicy, które mogą zakończyć się zgonem,
- ciężkie, czasem zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne
  martwicze oddzielenie się naskórka, rumień wielopostaciowy).

Inne działania niepożądane takie jak niewydolności nerek, zmniejszenie poziomu kwasu moczowego
we krwi, nadciśnienie płucne, niepłodność u mężczyzn (przemijająca po zaprzestaniu leczenia lekiem
Arava) postać skórna tocznia rumieniowatego (charakteryzująca się wysypką/rumieniem na obszarach
skóry, które są eksponowane na światło), łuszczyca (nowo zdiagnozowana lub nasilenie objawów),
DRESS i owrzodzenie skóry (okrągła, otwarta rana w skórze, przez którą widoczne są tkanki
podskórne), mogą także pojawiać się z nieznaną częstością występowania.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie łączyć z innymi lekami o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym (np. metotreksat); podanie tego typu leków w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem grozi nasileniem objawów niepożądanych. Ostrożnie stosować z lekami innymi niż NLPZ metabolizowanymi przez CYP2C9 (fenytoina, warfaryna, tolbutamid, fenprokumon). Można dołączyć leki NLPZ i/lub kortykosteroidy do terapii leflunomidem; nie zaobserwowano interakcji farmakologicznej przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu (w dawkach 10-25 mg/tydzień) u pacjentów z RZS. Po podaniu leflunomidu pacjentom otrzymującym rifampicynę stwierdzono wzrost stężenia A771726 o ok. 40%; w badaniach in vivo nie stwierdzono interakcji z cymetydyną. Jednoczesne stosowanie z trójfazowym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym 30 µg etynyloestradiolu nie wykazało zmian skuteczności środka antykoncepcyjnego ani farmakokinetyki A771726. Brak danych o skuteczności i bezpieczeństwie szczepień podczas leczenia leflunomidem - nie zaleca się szczepień szczepionkami zawierającymi żywe szczepy. Planując szczepienia żywymi szczepami już po odstawieniu leku należy uwzględnić długi okres biologicznego półtrwania leflunomidu. Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. Podczas leczenia nie podawać chorym cholestyraminy lub węgla aktywowanego ponieważ dochodzi do szybkiego zmniejszenia stężenia A771726 we krwi. Zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do obniżenia skuteczności tych produktów. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. W przypadku jednoczesnego stosowania rosuwastatyny i A771726, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych. Podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.

Sanofi Sp. z o.o.
ul. Marcina Kasprzaka 6
01-211 Warszawa
22-280-00-00
www.sanofi.pl