Arava 20 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 10 mg, 20 mg lub 100 mg leflunomidu. Preparat zawiera laktozę.

Lek przeciwreumatyczny o właściwościach immunomodulujących i immunosupresyjnych, o działaniu antyproliferacyjnym i przeciwzapalnym z grupy DMARD = modyfikujących przebieg choroby. Wchłaniany w jelitach (82-95% dawki), szybko i prawie całkowicie jest metabolizowany (otwarcie pierścienia) w ścianie jelit i wątrobie (metabolizm pierwszego przejścia) do aktywnego metabolitu A771726 odpowiedzialnego za działanie terapeutyczne i wielu metabolitów o mniejszym znaczeniu klinicznym (w tym TFMA = 4-trifluorometyloanilina). A771726 hamuje aktywność dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Biotransformacja leflunomidu i dalszy metabolizm A771726 odbywają się w mikrosomach i cytoplazmie komórek przy udziale wielu enzymów. Enzymy z grupy cytochromu P-450 (CYP) tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu. Maksymalne stężenie we krwi A771726 osiąga po 1-24 h (po dawce jednorazowej). Ze względu na długi okres półtrwania A771726 (około 2 tyg.) zastosowanie dawki nasycającej 100 mg/dobę przez 3 doby pozwala szybko osiągnąć stan równowagi dynamicznej (bez zastosowania dawki nasycającej stan równowagi osiągany jest po około 2 miesiącach). Przy dawkach stałych 20 mg/dobę stan równowagi we krwi wynosi około 35 µg/ml; występuje ścisła zależność między efektem klinicznym, stężeniem metabolitu w osoczu i podawaną dawką dobową. Intensywnie łączy się z albuminami osocza (frakcja wolna około 0,62%) z liniową charakterystyką w zakresie dawek terapeutycznych. U pacjentów z RZS lub przewlekłym upośledzeniem czynności nerek wiązanie z białkami może być zmniejszone lub bardziej zróżnicowane. Główne metabolity wydalane w równych proporcjach z moczem i kałem: z moczem - pochodne glukuronowe leflunomidu i pochodne oksanilinowe A771726; główny metabolit wydalany z kałem to A771726. U pacjentów z niewydolnością nerek: leczonych hemodializą A771726 jest szybciej eliminowany i ma krótszy biologiczny okres półtrwania; leczonych dializą otrzewnową - parametry farmakokinetyczne jak u osób zdrowych. Brak danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z upośledzoną czynnością wątroby (ponieważ A771726 w dużym stopniu łączy się z białkami osocza, jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią należy liczyć się z zaburzeniem tych procesów w niewydolności wątroby). Brak wystarczających danych dotyczących stosowania leku u dzieci poniżej 18 rż.

Leczenie aktywnej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych (lek z grupy DMARD) oraz aktywnej postaci artropatii łuszczycowej.

Nadwrażliwość na leflunomid (szczególnie chorzy, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy) lub na pozostałe składniki preparatu. Zaburzenia czynności wątroby. Ciężkie niedobory odporności (np. AIDS). Znaczne zaburzenia czynności szpiku lub znaczna anemia, leukopenia, neutropenia lub trombocytopenia wywołane przez inne czynniki niż RZS lub artropatię łuszczycową. Ciężkie zakażenia. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność nerek. Ciężka hipoproteinemia, np. w zespole nerczycowym. Kobiety w ciąży lub w wieku rozrodczym, nie stosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia i po jego zakończeniu do czasu zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu (A771726) we krwi do wartości nie większej niż 0,02 mg/l). Kobiety karmiące piersią.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę. Przypuszcza się, że aktywny metabolit A771726 może powodować ciężkie wady wrodzone płodu. Preparatu jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji zarówno podczas leczenia jak i po jego zakończeniu (do czasu zmniejszenia stężenia A771726 we krwi poniżej 0,02 mg/l). Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2-letnim okresie, jaki musi upłynąć od zakończenia leczenia do planowanego zajścia w ciążę. Po okresie oczekiwania należy wykonać 2-krotnie w odstępie 14 dni oznaczenie stężenia A771726 we krwi. Wyniki dwóch pomiarów poniżej 0,02 mg/l oznaczają brak zagrożenia teratogennego leku. Jeżeli 2-letni okres wyczekiwania nie jest akceptowany przez kobietę należy zastosować procedurę wymywania leku: po zaprzestaniu leczenia przez 11 dni podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g węgla aktywowanego 4 razy na dobę. Leki stosowane w czasie tej procedury mogą wpływać na wchłanianie estrogenów lub progestagenów, zmniejszając skuteczność doustnej antykoncepcji - zaleca się stosowanie w tym czasie alternatywnych metod antykoncepcji. Oprócz postępowania przyspieszającego eliminację leku z organizmu zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia aktywnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni, a także okres karencji wynoszący 1,5 miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę. W czasie przyjmowania leku, w przypadku wystąpienia jakichkolwiek przesłanek wskazujących na ciążę należy wykonać test ciążowy i jeśli ciąża jest potwierdzona - odstawić lek, wdrożyć procedurę wypłukiwania i przedyskutować z pacjentką kwestie ryzyka dla płodu. Leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki - kobiety karmiące nie mogą stosować leflunomidu.
Zalecenia dla mężczyzn: brak dokładnych danych o ryzyku działania toksycznego na płód przenoszonego przez męski układ rozrodczy. Mężczyźni podczas leczenia powinni stosować skuteczną antykoncepcję. Mężczyźni planujący ojcostwo powinni przerwać przyjmowanie leku i wykonać procedurę wymywania leku. We wszystkich przypadkach należy wykonać 2-krotnie w odstępie 14 dni oznaczenie stężenia A771726 we krwi: jeśli stężenie A771726 we krwi jest poniżej 0,02 mg/l i po 3 miesiącach nie zwiększa się - ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze.

Preparat powinien być przepisywany przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu chorób reumatoidalnych i stosowany wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarską. Dorośli: początkowo 100 mg raz dziennie przez 3 doby, następnie dawka podtrzymująca - w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów: 10-20 mg raz na dobę; w leczeniu artropatii łuszczycowej: 20 mg jeden raz na dobę. Działanie terapeutyczne występuje zazwyczaj po 4-6 tyg. i stan pacjenta może ulegać poprawie przez 4-6 miesięcy. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci z łagodnym upośledzeniem czynności nerek oraz chorzy w wieku powyżej 65 lat nie wymagają modyfikowania dawki. Stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podania. Preparat można przyjmować niezależnie od posiłku, tabletki należy połykać w całości, popijając odpowiednią ilością płynu.

Decyzję o rozpoczęciu leczenia leflunomidem należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Nie stosować u pacjentów poniżej 18 rż., ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w tej grupie wiekowej nie było badane. Nie zaleca się równoczesnego podawania innych preparatów z grupy DMARD o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym (np. metotreksat). Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne) w związku z długim okresem półtrwania czynnego metabolitu A771726 (do 4 tygodni). Pacjenci, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia lub trombocytopenia, zaburzenia czynności szpiku - mają zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych w trakcie leczenia leflunomidem. Jeżeli pojawią się tego typu zaburzenia należy rozważyć zastosowanie procedury wymywania leku. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie terapii należy monitorować morfologię krwi i aktywność transaminaz - gdy aktywność AlAT jest 2 do 3 razy wyższa od górnej granicy normy, należy rozważyć zmniejszenie dawki, monitorować enzymy wątrobowe; jeśli aktywność AlAT utrzymuje się 2 x powyżej normy lub przekroczyła 3 x normę - należy odstawić lek i zastosować procedurę wymywania. Zaleca się ostrożność przy równoczesnym stosowaniu preparatu z lekami innymi niż NLPZ, metabolizowanymi przez CYP2C9 (np. fenytoina, warfaryna, fenprokumon, tolbutamid). Zamiana leflunomidu na inny lek z grupy DMARD bez zastosowania poprzedzającej procedury wymywania może zwiększać ryzyko działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany leków. Wystąpienie: wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej, zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych które budzą obawę przekształcenia się w zespół Stevensa-Johnsona lub martwicę toksyczno-rozpływną naskórka, ciężkiego nie poddającego się leczeniu zakażenia, objawów ze strony układu oddechowego (kaszel, duszność), ciężkich zaburzeń hematologicznych w tym pancytopenii - wymagają przerwania podawania leku i rozważenia zastosowania procedury wymywania leflunomidu. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć zaprzestanie stosowania i procedurę wymywania leflunomidu. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. Wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć przeprowadzenie procedury wymywania produktu. U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni zażywać leku. Nie należy spożywać alkoholu w trakcie leczenia.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Powiadom niezwłocznie lekarza i przerwij stosowanie leku Arava gdy:
- wystąpi osłabienie, łagodne bóle i zawroty głowy lub problemy z oddychaniem, które mogą
  oznaczać wystąpienie poważnej reakcji alergicznej,
- pojawi się wysypka skórna lub owrzodzenie jamy ustnej, co może być początkiem
  poważnych objawów chorobowych (np. zespół Stevens-Johnson, toksyczne martwicze
  oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz
  objawami ogólnymi - DRESS - ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms),
  patrz punkt 2.

Powiadom niezwłocznie lekarza w przypadku gdy:
- wystąpią objawy takie jak bladość, uczucie zmęczenia, zwiększona skłonność do zakażeń
  lub siniaków, co może być sygnałem występowania zaburzeń w obrazie krwi,
- wystąpią objawy takie jak uczucie zmęczenia, bóle brzucha lub żółtaczka (wystąpienie
  żółtego zabarwienia skóry lub oczu), które mogą prowadzić do zgonu,
- wystąpią objawy infekcji takie jak gorączka, ból gardła lub kaszel, ponieważ lek ten może
  zwiększać ryzyko pojawienia się poważnych infekcji, które mogą zagrażać życiu,
- wystąpi kaszel lub problemy z oddychaniem mogące wskazywać na chorobę płuc (chorobę
  śródmiąższową płuc lub nadciśnienie płucne),
- wystąpią nietypowe mrowienia, osłabienie lub ból w rękach lub stopach, które mogą świadczyć
  o problemach z nerwami (neuropatia obwodowa).

Często (mogą dotyczyć 1 na 10 pacjentów)
- niewielkie zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia),
- łagodne reakcje alergiczne,
- utrata łaknienia, zmniejszenie masy ciała (zwykle nieznaczne),
- osłabienie (astenia),
- bóle i zawroty głowy,
- nietypowe wrażenia czuciowe takie jak mrowienie (parestezja),
- łagodny wzrost ciśnienia tętniczego,
- zapalenie okrężnicy,
- biegunka,
- nudności, wymioty,
- zapalenie jamy ustnej lub owrzodzenie jamy ustnej,
- bóle brzucha,
- wzrost niektórych parametrów czynności wątroby,
- zwiększone wypadanie włosów,
- wyprysk, suchość skóry, rumień i świąd skóry,
- zapalenie ścięgna (ból spowodowany zapaleniem błony otaczającej ścięgna zwykle w okolicy
  stóp i rąk),
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (kinaza kreatynowa),
- problemy z nerwami ramion lub nóg (neuropatia obwodowa).

Niezbyt często (mogą dotyczyć 1 na 100 pacjentów)
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) i zmniejszenie liczby płytek krwi
  (trombocytopenia),
- zmniejszenie stężenia potasu we krwi,
- niepokój,
- zaburzenia smaku,
- pokrzywka (wysypka pokrzywkowa),
- zerwanie ścięgna,
- zwiększenie stężenia lipidów we krwi (cholesterol, triglicerydy),
- zmniejszenie stężenia fosforanów.

Rzadko (mogą dotyczyć 1 na 1000 pacjentów)
- zwiększenie liczby eozynofilów we krwi nazywane eozynofilia (eosinophilia), łagodne
  zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia) oraz zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów
  krwinek (pancytopenia),
- poważny wzrost ciśnienia tętniczego,
- zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc),
- poważne zwiększenie niektórych parametrów czynności wątroby, mogących prowadzić do
  ciężkich zaburzeń czynności wątroby takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka,
- ciężkie infekcje zwane posocznicą, zagrażające życiu,
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (dehydrogenaza mleczanowa).

Bardzo rzadko (mogą dotyczyć mniej niż 1 na 10 000 pacjentów)
- zmniejszenie ilości białych krwinek (agranulocytoza),
- ciężkie i potencjalnie groźne reakcje alergiczne,
- zapalenie naczyń krwionośnych (vasculitis, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry),
- zaburzenia w obrębie nerwów kończyn górnych i dolnych (neuropatia obwodowa),
- zapalenie trzustki (pancreatitis),
- poważne nieprawidłowości w niektórych parametrach czynności wątroby, mogące prowadzić do
  ciężkich uszkodzeń wątroby lub martwicy, które mogą zakończyć się zgonem,
- ciężkie, czasem zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne
  martwicze oddzielenie się naskórka, rumień wielopostaciowy).

Inne działania niepożądane takie jak niewydolności nerek, zmniejszenie poziomu kwasu moczowego
we krwi, nadciśnienie płucne, niepłodność u mężczyzn (przemijająca po zaprzestaniu leczenia lekiem
Arava) postać skórna tocznia rumieniowatego (charakteryzująca się wysypką/rumieniem na obszarach
skóry, które są eksponowane na światło), łuszczyca (nowo zdiagnozowana lub nasilenie objawów),
DRESS i owrzodzenie skóry (okrągła, otwarta rana w skórze, przez którą widoczne są tkanki
podskórne), mogą także pojawiać się z nieznaną częstością występowania.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie łączyć z innymi lekami o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym (np. metotreksat); podanie tego typu leków w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem grozi nasileniem objawów niepożądanych. Ostrożnie stosować z lekami innymi niż NLPZ metabolizowanymi przez CYP2C9 (fenytoina, warfaryna, tolbutamid, fenprokumon). Można dołączyć leki NLPZ i/lub kortykosteroidy do terapii leflunomidem; nie zaobserwowano interakcji farmakologicznej przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu (w dawkach 10-25 mg/tydzień) u pacjentów z RZS. Po podaniu leflunomidu pacjentom otrzymującym rifampicynę stwierdzono wzrost stężenia A771726 o ok. 40%; w badaniach in vivo nie stwierdzono interakcji z cymetydyną. Jednoczesne stosowanie z trójfazowym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym 30 µg etynyloestradiolu nie wykazało zmian skuteczności środka antykoncepcyjnego ani farmakokinetyki A771726. Brak danych o skuteczności i bezpieczeństwie szczepień podczas leczenia leflunomidem - nie zaleca się szczepień szczepionkami zawierającymi żywe szczepy. Planując szczepienia żywymi szczepami już po odstawieniu leku należy uwzględnić długi okres biologicznego półtrwania leflunomidu. Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. Podczas leczenia nie podawać chorym cholestyraminy lub węgla aktywowanego ponieważ dochodzi do szybkiego zmniejszenia stężenia A771726 we krwi. Zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do obniżenia skuteczności tych produktów. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. W przypadku jednoczesnego stosowania rosuwastatyny i A771726, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych. Podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.

Sanofi Sp. z o.o.
ul. Marcina Kasprzaka 6
01-211 Warszawa
22-280-00-00
www.sanofi.pl