Arsenic trioxide Accord 1 mg/ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 ml preparatu zawiera 1 mg trójtlenku arsenu.

Mechanizm działania preparatu nie został jeszcze całkowicie poznany. Trójtlenek arsenu powoduje zmiany morfologiczne i fragmentację DNA charakterystyczne dla apoptozy w ludzkich komórkach białaczki promielocytowej NB4 in vitro. Ponadto powoduje uszkodzenie lub degradację białka syntezy białaczki promielocytowej/receptora alfa kwasu retinowego (PML/RAR-alfa). Nieorganiczna, liofilizowana postać trójtlenku arsenu po umieszczeniu w roztworze natychmiast hydrolizuje do kwasu arsenawego (As^III). As^III jest aktywną farmakologicznie formą trójtlenku arsenu. Zmniejszenie maksymalnego stężenia As^III w osoczu następuje dwufazowo i charakteryzuje się początkową szybką fazą dystrybucji, po której następuje wolniejsza faza końcowego wydalania. Duża objętość dystrybucji (>400 l) wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek, z nieistotnym stopniem wiązania białka. Arsen jest magazynowany głównie w wątrobie, nerkach, sercu; w mniejszej ilości w płucach, włosach i paznokciach. Metabolizm trójtlenku arsenu obejmuje utlenianie (do As^V), jak również metylację (do MMA^V i DMA^V). Lek jest wydalany z moczem, w postaci niezmienionej oraz w postaci metylowanych metabolitów. Średni T_0,5 końcowego wydalania As^III wynosi 10-14 h, dla metabolitów MMA^V i DMA^V wynosi odpowiednio 32 h i 70 h. Klirens osoczowy leku nie zmienia się u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek; u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest 40% mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Nie obserwowano żadnej wyraźnej tendencji zwiększania się ekspozycji organizmu na As^III, As^V, MMA^V lub DMA^V wraz ze zwiększaniem upośledzenia czynności wątroby.

Trójtlenek arsenu jest wskazany do indukcji remisji i konsolidacji u dorosłych pacjentów z: nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką promielocytową (ang. APL) z niskim lub pośrednim ryzykiem (liczba białych krwinek ≤10 x 10³ /µl) jednocześnie z kwasem all-trans-retynowym (ang. ATRA); nawracającą/oporną na leczenie ostrą białaczką promielocytową (APL) - wcześniejsze leczenie powinno obejmować stosowanie retynoidu i chemioterapii, charakteryzującą się translokacją t (15; 17) i (lub) obecnością genu PML/RAR-alfa. Nie badano współczynnika odpowiedzi innych podtypów ostrych białaczek pochodzenia szpikowego na trójtlenek arsenu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W badaniach na zwierzętach wykazano, że trójtlenek arsenu ma działanie embriotoksyczne i teratogenne. Nie prowadzono badań z udziałem kobiet w okresie ciąży. Jeśli preparat jest stosowany podczas ciąży, lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku, musi być poinformowana o potencjalnym szkodliwym działaniu na płód. Podczas leczenia preparatem mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję. Arsen jest wydzielany do mleka kobiecego - przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii preparatem należy przerwać karmienie piersią.

Dożylnie. Dorośli. Preparat należy podawać pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu ostrych białaczek, ściśle przestrzegając procedur monitorowania pacjenta. Zaleca się stosowanie takich samych dawek u dorosłych i u osób w podeszłym wieku. Nowo zdiagnozowana ostra białaczka promielocytowa (APL) z niskim lub pośrednim ryzykiem. Schemat leczenia indukującego remisję: lek podaje się we wlewie dożylnym w stałej dawce 0,15 mg/kg mc./dobę codziennie, aż do osiągnięcia remisji. Jeśli nie uzyskano remisji aż do 60. dnia leczenia, należy przerwać podawanie leku. Schemat leczenia konsolidującego: 0,15 mg/kg mc./dobę, przez 5 dni w tyg. Leczenie należy kontynuować przez 4 tyg., a następnie należy je przerwać na 4 tyg. Łącznie należy podać 4 cykle. Nawracająca/oporna na leczenie ostra białaczka promielocytowa (APL). Schemat leczenia indukującego remisję: lek podaje się we wlewie dożylnym w stałej dawce 0,15 mg/kg mc./dobę codziennie, aż do osiągnięcia całkowitej remisji (<5% blastów obecnych w komórkowym szpiku kostnym bez śladów obecności komórek białaczkowych). Jeśli nie uzyskano całkowitej remisji aż do 50. dnia leczenia, należy przerwać podawanie leku. Schemat leczenia konsolidującego: leczenie należy rozpocząć 3-4 tyg. po zakończeniu leczenia indukującego. Lek podaje się dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, 25 dawek przez 5 dni w tyg. z 2-dniową przerwą, powtarzanych przez 5 tyg. Dostosowanie dawki. Leczenie preparatem należy tymczasowo przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się stopień toksyczności 3, związany z leczeniem preparatem lub wyższy wg CTC. Pacjenci, u których wystąpiły reakcje uważane za związane ze stosowaniem preparatu, mogą podjąć ponownie leczenie dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności lub powrotu nieprawidłowości, które spowodowały przerwę, do stanu wyjściowego. W takich przypadkach leczenie należy wznowić stosując 50% wcześniejszej dawki dobowej. Jeżeli toksyczność nie występuje ponownie w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia przy zmniejszonej dawce, można ponownie zwiększyć dobową dawkę do 100% dawki początkowej. Pacjenci, u których ponownie wystąpiła toksyczność, muszą być wykluczeni z leczenia. Szczególne grupy pacjentów. Ze względu na brak danych dotyczących stosowania we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku do 17 lat. Istnieją ograniczone dane u dzieci w wieku od 5 do 16 lat, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 5 lat. Sposób podawania. Lek podawać we wlewie dożylnym przez 1-2 h. W przypadku zaobserwowania reakcji naczynioruchowych czas trwania infuzji można wydłużyć do 4 h. Nie jest konieczne zakładanie cewnika do żyły centralnej. Pacjenci muszą być hospitalizowani podczas rozpoczęcia leczenia w związku z objawami choroby oraz w celu zapewnienia odpowiedniego monitorowania. Przed podaniem, preparat należy rozcieńczyć w 5% roztworze glukozy do wstrzyknięć lub 0,9% roztworze NaCl do wstrzyknięć. Lek nie zawiera środków konserwujących, dlatego z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast.

Pacjenci z APL z niestabilnymi objawami klinicznymi są szczególnie zagrożeni i konieczne jest u nich częstsze monitorowanie stężeń elektrolitów i glikemii oraz częstsze wykonywanie badań laboratoryjnych czynności układu krwiotwórczego, wątroby, nerek i krzepnięcia. U 27% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL leczonych trójtlenkiem arsenu występowały objawy podobne do zespołu zwanego kwas retynowy – ostra białaczka promielocytowa (RA-APL) lub zespół różnicowania APL, charakteryzujący się gorączką, dusznością, przyrostem masy ciała, naciekami płucnymi z obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu wraz z leukocytozą lub bez leukocytozy. Zespół ten może prowadzić do śmierci. Przy pojawieniu się pierwszych objawów sugerujących występowanie zespołu należy tymczasowo przerwać leczenie preparatem i natychmiast rozpocząć podawanie dużej dawki steroidów (10 mg deksametazonu dożylnie 2 razy na dobę) niezależnie od liczby leukocytów i kontynuować przez przynajmniej 3 dni lub dłużej aż do zmniejszenia nasilenia objawów podmiotowych i przedmiotowych. Zaleca się jednoczesne stosowanie diuretyków, jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Po ustąpieniu objawów można ponownie rozpocząć leczenie stosując przez pierwsze 7 dni 50% wcześniej podawanej dawki. Następnie, jeśli nie doszło do pogorszenia uprzednio obserwowanej toksyczności, można rozpocząć stosowanie pełnej dawki. W przypadku nawrotu objawów, dawkę należy zmniejszyć do uprzednio stosowanej. Aby zapobiec wystąpieniu zespołu różnicowania APL podczas leczenia indukującego, od 1. dnia stosowania preparatu do zakończenia leczenia indukującego pacjentom z APL można podawać prednizon (0,5 mg/kg mc. na dobę podczas leczenia indukującego). Zaleca się, aby nie dodawać chemioterapii do leczenia steroidami. Szczególną ostrożność zachować u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QTc lub czynnikami ryzyka torsade de pointes (powinni oni być monitorowani w sposób ciągły za pomocą EKG). Wcześniejsze leczenie antracyklinami może zwiększać ryzyko wydłużenia QT. Ryzyko wystąpienia torsade de pointes wiąże się z zakresem wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem leków wydłużających odstęp QT, torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużonym odstępem QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nieoszczędzających potasu, amfoterycyny B lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokalemii lub hipomagnezemii. W przypadku, gdy QTc jest >500 ms przed rozważeniem zastosowania preparatu, należy podjąć działania korygujące i za pomocą serii badań EKG ponownie ocenić QTc. Podczas leczenia preparatem należy utrzymywać stężenie potasu >4 mEq/l, a stężenie magnezu >1,8 mg/dl. Należy ponownie ocenić pacjentów, u których bezwzględna wartość odstępu QT >500 ms i podjąć natychmiastowe działanie w celu skorygowania jednocześnie występujących czynników ryzyka, oceniając korzyści oraz ryzyko związane z kontynuacją lub przerwaniem leczenia preparatem. Jeśli wystąpi omdlenie, pojawi się szybkie lub nieregularne bicie serca, pacjent musi być hospitalizowany i monitorowany w sposób ciągły. Należy ocenić stężenie elektrolitów w surowicy i tymczasowo - aż do spadku odstępu QTc <460 ms, skorygowania nieprawidłowych poziomów elektrolitów, niewystępowania omdleń i nieregularnego rytmu serca - przerwać leczenie preparatem. Stosowanie leku należy przerwać w momencie, gdy odnotuje się 3. lub większy stopień hepatotoksyczności. Jak tylko stężenie bilirubiny i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i/lub fosfatazy alkalicznej zmniejszy się do wartości 4-krotnie poniżej górnej granicy normy, należy ponownie rozpocząć leczenie, stosując przez pierwsze 7 dni 50% poprzedniej dawki dobowej. Następnie, w przypadku braku pogorszenia wcześniej obserwowanej toksyczności, należy stosować pełną dawkę. Jeśli hepatotoksyczność wystąpi ponownie, konieczne jest trwałe przerwanie stosowania preparatu. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadku wystąpienia hiperleukocytozy nie zaleca się stosowania dodatkowej chemioterapii, gdyż leki stosowane do zmniejszenia liczby białych krwinek często nasilają toksyczność związaną z leukocytozą; zalecanym podejściem jest obserwacja, a interwencję stosuje się jedynie w wybranych przypadkach. Pacjentom z nowo zdiagnozowaną lub nawracającą/oporną na leczenie APL, u których wystąpiła leukocytoza po rozpoczęciu leczenia, należy podać hydroksymocznik. Leczenie hydroksymocznikiem należy kontynuować, stosując ustaloną dawkę umożliwiającą utrzymanie liczby białych krwinek na poziomie ≤10 x 10³/μl. Następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę. Trójtlenek arsenu jest rakotwórczy dla człowieka. Pacjentów należy monitorować pod kątem rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania preparatu u dzieci; bezpieczeństwo i skuteczność leku u dzieci w wieku <5 lat nie były badane.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce, jeśli u pacjenta wystąpią następujące
działania niepożądane, mogą one bowiem być objawem ciężkiego stanu zwanego „zespołem
różnicowania”, który może być śmiertelny:
- skrócenie oddechu
- kaszel
- ból w klatce piersiowej
- gorączka

Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce, jeśli u pacjenta wystąpią następujące
działania niepożądane, które mogą one być objawem reakcji alergicznej:
- skrócenie oddechu
- gorączka
- nagłe zwiększenie masy ciała
- zatrzymanie wody w organizmie
- omdlenia
- kołatanie serca (silne uderzenia serca wyczuwalne w klatce piersiowej).

Podczas leczenia lekiem Arsenic trioxide Accord mogą wystąpić niektóre z następujących działań
niepożądanych:

Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- zmęczenie (osłabienie), ból, gorączka, ból głowy
- nudności, wymioty, biegunka
- zawroty głowy, ból mięśni, drętwienie lub mrowienie
- wysypka lub świąd
- zwiększone stężenie cukru we krwi, obrzęk (spowodowany nadmiarem płynów w organizmie)
- skrócenie oddechu, przyspieszone bicie serca, nieprawidłowy zapis EKG pracy serca
- zmniejszone stężenie potasu lub magnezu we krwi, nieprawidłowe wyniki badań czynności
  wątroby, w tym obecność nadmiaru bilirubiny lub gammaglutamylotransferazy we krwi

Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- zmniejszenie liczby komórek krwi (płytek krwi, czerwonych i (lub) białych komórek
  krwi)zwiększona liczba białych krwinek
- dreszcze, zwiększenie masy ciała
- gorączka w wyniku zakażenia i małej liczby białych krwinek, półpasiec
- ból w klatce piersiowej, krwawienia w płucach, niedotlenienie tkanek (niskie stężenie tlenu)
  zbieranie się płynów wokół serca lub płuc, niedociśnienie, nieprawidłowy rytm bicia serca
- ból mięśni, stawów lub kości, zapalenie naczyń krwionośnych
- zwiększone stężenie sodu lub magnezu, substancje ketonowe we krwi i moczu (kwasica
  ketonowa), nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek, niewydolność nerek
- ból brzucha
- rumień, obrzęk twarzy, nieostre widzenie

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- zapalenie płuc, zakażenie krwi
- zapalenie płuc obejmujące ból w klatce piersiowej i duszność, niewydolność serca
- odwodnienie, splątanie
- choroba mózgu (encefalopatia, encefalopatia Wernickego) z różnymi objawami,
  w tym trudności z poruszaniem rękami i nogami, zaburzenia mowy i splątanie.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie przeprowadzono formalnej oceny interakcji farmakokinetycznych pomiędzy trójtlenkiem arsenu a innymi preparatami. Zaleca się ostrożność podczas podawania preparatu z innymi lekami, które powodują wydłużenie odstępu QT/QTc, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid), leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna), leki przeciwdepresyjne (np. amitryptylina), antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna i astemizol), niektóre antybiotyki chinolonowe (np. sparfloksacyna) i inne leki, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QT (np. cyzapryd) lub leki powodujące wystąpienie hipokalemii lub hipomagnezemii. Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu może wystąpić toksyczne działanie na wątrobę, należy go stosować ostrożnie jednocześnie z innymi preparatami o potwierdzonym działaniu hepatotoksycznym. Wpływ preparatu na skuteczność innych leków przeciwbiałaczkowych nie jest znany.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]