Axitinib Accord 1 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 1 mg lub 5 mg aksytynibu. Tabletki zawierają laktozę.

Axitinib

Silny i selektywny inhibitor kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Uważa się, że receptory te biorą udział w procesie patologicznej angiogenezy, wzrostu guza i powstawania przerzutów. Wykazano, że aksytynib silnie hamuje proliferację i przeżycie komórek śródbłonka, zależne od VEGF. W naczyniach krwionośnych obcogatunkowo przeszczepionego guza aksytynib hamuje fosforylację VEGFR-2, który ulega ekspresji w miejscu docelowym in vivo, oraz powoduje opóźnienie wzrostu guza, regresję i hamowanie przerzutów w wielu eksperymentalnych modelach guzów nowotworowych. Po doustnym podaniu tabletek aksytynibu średnia bezwzględna biodostępność wynosi 58% w porównaniu z podaniem dożylnym. T_0,5 aksytynibu w osoczu wynosi od 2,5 do 6,1 h. Po podaniu aksytynibu w dawce 5 mg 2 razy na dobę, stwierdzono mniej niż 2-krotną kumulację leku, w porównaniu z podaniem pojedynczej dawki. Na podstawie krótkiego T_0,5 aksytynibu oczekuje się, że stan stacjonarny zostanie osiągnięty w ciągu 2 do 3 dni od podania początkowej dawki. C_max w osoczu są osiągane generalnie w ciągu 4 h po podaniu doustnym. Aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1. Po doustnym podaniu 5 mg radioaktywnej dawki aksytynibu, 30-60% radioaktywności stwierdzano w kale, a 23% w moczu.

Leczenie dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC), po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.

Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Aksytynibu nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego leku. Brak danych dotyczących stosowania aksytynibu u kobiet w ciąży. Biorąc pod uwagę farmakologiczne właściwości aksytynibu, lek może uszkadzać płód, jeśli jest podawany kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym na powstawanie wad płodu. Nie wiadomo, czy aksytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Aksytynibu nie należy stosować w czasie karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia i przez okres do 1 tyg. po zakończeniu leczenia aksytynibem. Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że aksytynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi.

Doustnie. Leczenie preparatem powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg 2 razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest obserwowana korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi lekami lub poprzez dostosowanie dawki. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki aksytynibu, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki. Zaleca się, aby zmiana dawki odbywała się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów tolerujących początkową dawkę aksytynibu 5 mg 2 razy na dobę, u których przez 2 kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane >stopnia 2. (tj. nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane zgodnie z kryteriami opisującymi działania niepożądane CTCAE) można zwiększyć dawkę leku do 7 mg 2 razy na dobę z wyjątkiem pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi wynosi >150/90 mmHg lub którzy otrzymują leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. Następnie, stosując te same kryteria, u pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 7 mg 2 razy na dobę, można zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 10 mg 2 razy na dobę. Dla zwiększonej dawki 7 mg dostępne są inne preparaty. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki leku. Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki aksytynibu, można ją zmniejszyć do 3 mg 2 razy na dobę, a następnie do 2 mg 2 razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie preparatu bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu do ok. połowy (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg 2 razy na dobę do 2 mg 2 razy na dobę). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem. Jeśli jednocześnie podawany silny inhibitor zostanie odstawiony, należy rozważyć powrót do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego inhibitora CYP3A4/5. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie preparatu bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne induktory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Zgłaszano, że maksymalna indukcja CYP3A4/5 po podaniu dużej dawki silnego induktora wystąpiła w ciągu 1 tyg. leczenia induktorem. Jeśli dawka aksytynibu zostanie zwiększona, należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem, i (lub) zmniejszenia dawki leku. Jeśli jednocześnie podawany silny induktor zostanie odstawiony, należy jak najszybciej powrócić do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego induktora CYP3A4/5. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z CCr <15 ml/min. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania aksytynibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Childa-Pugha). Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Childa-Pugha) (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg 2 razy na dobę do 2 mg 2 razy na dobę). Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Childa-Pugha) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci i młodzieży <18 lat. Sposób podania. Tabletki należy przyjmować doustnie 2 razy na dobę w odstępie około 12 h z jedzeniem lub bez jedzenia. Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.

W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca). Objawy przedmiotowe lub podmiotowe niewydolności serca należy okresowo monitorować w trakcie leczenia aksytynibem. Leczenie epizodów niewydolności serca może wymagać stałego lub okresowego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki leku. W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, bardzo często zgłaszano nadciśnienie tętnicze. W kontrolowanym badaniu klinicznym mediana czasu wystąpienia nadciśnienia tętniczego (skurczowe ciśnienie tętnicze krwi >150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi >100 mmHg) przypadała na pierwszy miesiąc leczenia aksytynibem. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi obserwowano już 4 dni od rozpoczęcia leczenia aksytynibem. Przed rozpoczęciem podawania aksytynibu ciśnienie tętnicze krwi powinno być właściwie kontrolowane. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i w razie potrzeby stosować standardową terapię obniżającą ciśnienie krwi. W przypadku utrzymywania się nadciśnienia tętniczego, pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, dawkę aksytynibu należy zmniejszyć. U pacjentów, u których rozwinie się ciężkie nadciśnienie tętnicze, należy czasowo odstawić aksytynib i, gdy wartości ciśnienia tętniczego ulegną normalizacji, ponownie rozpocząć jego podawanie w mniejszej dawce. Po odstawieniu aksytynibu należy monitorować pacjentów otrzymujących leki obniżające ciśnienie krwi w celu wykrycia niedociśnienia tętniczego. W przypadku ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia tętniczego oraz objawów wskazujących na zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), należy rozważyć wykonanie diagnostycznego rezonansu magnetycznego mózgu. Podczas leczenia pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy oraz bardzo rzadko - nadczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia aksytynibem należy monitorować czynność tarczycy. Niedoczynność lub nadczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby utrzymać eutyreozę. Zgłaszano tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu oraz zamknięcie tętnicy siatkówki). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku wyżej wymienionych chorób. Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których tętniczy epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 12 mies. Zgłaszano żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich oraz zamknięcie i (lub) zakrzepicę żyły siatkówki); lek należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku takich epizodów. Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których żylny epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 6 mies. W czasie leczenia aksytynibem może wystąpić zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, odzwierciedlające zwiększenie masy krwinek czerwonych. Zwiększenie masy krwinek czerwonych może zwiększać ryzyko zdarzeń zatorowych i zakrzepowych. Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie podawania leku należy monitorować stężenie hemoglobiny lub hematokryt. Jeśli stężenie hemoglobiny lub hematokryt zwiększy się powyżej prawidłowych wartości, pacjentów należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby zmniejszyć stężenie hemoglobiny lub hematokryt do akceptowalnego poziomu. W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano epizody krwotoczne. Aksytynibu nie badano u pacjentów z udokumentowanymi nieleczonymi przerzutami do mózgu lub świeżym krwawieniem z przewodu pokarmowego; leku nie należy stosować u tych pacjentów. Jeśli wystąpi krwawienie wymagające interwencji medycznej, stosowanie aksytynibu należy czasowo przerwać. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku aksyitinibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano perforację przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki. W czasie leczenia aksytynibem należy okresowo monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki. Nie prowadzono formalnych badań dotyczących wpływu aksytynibu na gojenie ran. Leczenie aksytynibem należy przerwać na co najmniej 24 h przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o ponownym włączeniu aksytynibu po operacji należy podjąć na podstawie oceny klinicznej odpowiedniego gojenia rany. W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopati (PRES). PRES jest stanem neurologicznym, który może objawiać się bólem głowy, drgawkami, letargiem, splątaniem, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia i neurologicznymi. Może wystąpić łagodne do ciężkiego nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić rezonansem magnetycznym. U pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami PRES, należy czasowo lub na stałe odstawić leczenie aksytynibem. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii aksytynibem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES, nie jest znane. W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano białkomocz, w tym stopnia 3. i 4. Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje białkomocz. U pacjentów, u których rozwinie się umiarkowany lub ciężki białkomocz, należy zmniejszyć dawkę lub okresowo przerwać leczenie aksytynibem. Jeśli u pacjenta rozwinie się zespół nerczycowy, aksytynib należy odstawić. W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano działania niepożądane dotyczące wątroby. (np. zwiększenie aktywności AlAT, AspAT oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi). Nie obserwowano jednoczesnego zwiększenia aktywności AlAT (>3 x >GGN) i bilirubiny (>2 x >GGN). W badaniu klinicznym, mającym na celu ustalenie dawkowania, jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT (12 x >GGN) i bilirubiny (2,3 x >GGN), które uważa się za związane ze stosowaniem leku toksyczne działanie na wątrobę, zaobserwowano u 1 pacjenta, który otrzymywał aksytynib w dawce początkowej 20 mg 2 razy na dobę (4 razy większą niż zalecana dawka początkowa). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia. W badaniach klinicznych aksytynibu systemowa ekspozycja na aksytynib była ok. 2-krotnie wyższa u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Childa-Pugha), w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Zaleca się zmniejszenie dawki produktu podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Childa-Pugha). Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Childa-Pugha) i nie należy go stosować u tych pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów ze względu na wiek lub rasę. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. 1 tabl. powl. zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie. Należy natychmiast skontaktować się
z lekarzem, jeżeli wystąpi którykolwiek z niżej wymienionych ciężkich działań niepożądanych
(patrz również punkt 2 „Informacje ważne przed przyjęciem leku Axitinib Accord”):

- epizody niewydolności serca. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli u pacjenta występuje
  nadmierne zmęczenie, obrzęk brzucha, nóg lub kostek, duszność lub uwypuklenie żył szyjnych.

- zakrzepy krwi w żyłach i tętnicach (rodzaje naczyń krwionośnych), w tym udar mózgu,
  zawał serca, zator lub zakrzepica. Należy natychmiast uzyskać pomoc medyczną
  i skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeżeli w trakcie przyjmowania leku wystąpią takie
  objawy, jak ból lub ucisk w klatce piersiowej, ból ramion, pleców, karku lub szczęki, duszność,
  drętwienie lub osłabienie jednej strony ciała, utrudniona mowa, ból głowy, zaburzenia widzenia
  lub zawroty głowy.

- krwawienie. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeżeli u pacjenta
  wystąpi którykolwiek z następujących objawów lub wystąpi ciężkie krwawienie w trakcie
  stosowania leku Axitinib Accord: czarne smołowate stolce, wykrztuszanie krwi lub krwawa
  plwocina albo zmiany świadomości.

- przedziurawienie żołądka lub jelita, albo powstanie przetoki (nieprawidłowego połączenia
  jednej jamy ciała z drugą jamą ciała lub skórą). Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli
  u pacjenta występuje ciężki ból brzucha.

- ciężkie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (przełom nadciśnieniowy). Należy powiedzieć
  lekarzowi, jeżeli u pacjenta występuje bardzo wysokie ciśnienie tętnicze krwi, ciężki ból głowy
  lub ciężki ból w klatce piersiowej.

- odwracalny obrzęk mózgu (zespół tylnej odwracalnej encefalopatii). Należy natychmiast
  uzyskać pomoc medyczną i skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeżeli u pacjenta
  wystąpią takie objawy, jak ból głowy, dezorientacja, drgawki lub zaburzenia widzenia
  z wysokim ciśnieniem tętniczym krwi lub bez wysokiego ciśnienia tętniczego krwi.

Inne działania niepożądane leku Axitinib Accord mogą obejmować:
Bardzo częste: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób
- wysokie ciśnienie tętnicze krwi lub zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi
- biegunka, nudności lub wymioty, ból żołądka, niestrawność, ból jamy ustnej, języka lub gardła,
  zaparcia
- duszność, kaszel, chrypka
- brak energii, uczucie osłabienia lub zmęczenia
- niedoczynność gruczołu tarczycy (może być wykryta w badaniu krwi)
- zaczerwienienie i obrzęk palców dłoni lub stóp (zespół ręka-stopa), wysypka skórna, suchość
  skóry
- ból stawów, ból dłoni lub stóp
- utrata apetytu
- białko w moczu (może być wykryte w badaniu krwi)
- utrata masy ciała
- ból głowy, zaburzenia smaku lub utrata smaku

Częste: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób
- odwodnienie (utrata płynów ciała)
- niewydolność nerek
- wzdęcie z oddawaniem gazów, hemoroidy, krwawienie z dziąseł, krwawienie z odbytu, uczucie
  palenia lub pieczenia w jamie ustnej
- nadczynność gruczołu tarczycy (może być wykryta w badaniu krwi) 
- ból gardła lub nosa oraz podrażnienie gardła
- ból mięśni
- krwawienie z nosa
- świąd skóry, zaczerwienienie skóry, wypadanie włosów
- dzwonienie w uszach (szumy uszne)
- zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (może być wykryte w badaniu krwi)
- zmniejszenie liczby płytek krwi (komórek, które biorą udział w krzepnięciu krwi) (może być
  wykryte w badaniu krwi)
- obecność czerwonych krwinek w moczu (może być wykryta w badaniu moczu)
- zmiany stężenia różnych substancji i (lub) enzymów we krwi (mogą być wykryte w badaniu
  krwi)
- zwiększenie liczby czerwonych krwinek (może być wykryte w badaniu krwi)
- obrzęk brzucha, nóg lub kostek, uwypuklenie żył szyjnych, nadmierne zmęczenie, duszność
  (objawy epizodów niewydolności serca)
- przetoka (nieprawidłowe połączenie jednej jamy ciała z drugą jamą ciała lub skórą)
- zawroty głowy
- zapalenie pęcherzyka żółciowego

Niezbyt częste: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób
- zmniejszenie liczby białych krwinek (może być wykryte w badaniu krwi)

Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych
- powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub przerwanie ściany naczynia
  krwionośnego (tętniak i rozwarstwienie tętnicy)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce.
Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania”
wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić
więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Z danych in vitro wynika, że aksytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i transferazę urydyno-difosfo-glukuronową (UGT) 1A1. Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4/5, podawany w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni, zwiększał średnie pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) 2-krotnie, a C_max 1,5-krotnie, po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, erytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem i telitromycyną) może zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Grejpfrut może także zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie leków bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu. CYP1A2 i CYP2C19 odpowiadają za poboczne szlaki metabolizmu aksytynibu (<10%). Nie badano wpływu silnych inhibitorów tych izoenzymów na farmakokinetykę aksytynibu. U pacjentów przyjmujących silne inhibitory tych izoenzymów należy zachować ostrożność z powodu ryzyka wzrostu stężeń aksytynibu w osoczu. Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4/5, podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 9 dni, zmniejszała średnie AUC o 79%, a C_max o 71% po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem oraz dziurawcem zwyczajnym Hypericum perforatum) może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie leków bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu. Badania in vitro wskazywały, że aksytynib nie hamuje CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 lub UGT1A1 przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. Badania in vitro wskazywały, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP1A2. Dlatego jednoczesne podawanie aksytynibu z substratami CYP1A2 może powodować wzrost stężeń substratów CYP1A2 w osoczu (np. teofiliny). Badania in vitro wskazywały także, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP2C8. Jednakże, jednoczesne podawanie aksytynibu z paklitakselem, znanym substratem CYP2C8, nie powoduje zwiększenia stężeń paklitakselu w osoczu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, co wskazuje na brak klinicznego hamowania CYP2C8. Badania in vitro w ludzkich hepatocytach wskazywały także, że aksytynib nie indukuje CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zmniejszać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych substratów CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5 in vivo. Badania in vitro wskazywały, że aksytynib hamuje glikoproteinę-P. Jednakże, nie oczekuje się, że aksytynib będzie hamował glikoproteinę-P przy terapeutycznych stężeniach w osoczu. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zwiększać w osoczu stężenia digoksyny lub innych substratów glikoproteiny-P in vivo.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]