Ayvakyt 25 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 25 mg, 50 mg, 100 mg lub 200 mg awaprytynibu.

Awaprytynib to inhibitor kinazy typu 1, który w warunkach in vitro wykazywał aktywność biochemiczną wobec produktów mutacji D842V genu dla PDGFRA oraz D816V dla genu KIT związanych z opornością na imatynib, sunitynib i regorafenib przy połowie maksymalnych stężeń hamujących (inhibitory concentration, IC50) wynoszących odpowiednio 0,24 nM i 0,27 nM oraz silniejsze działanie wobec klinicznie istotnych produktów mutacji w eksonie 11 genu KIT, eksonach 11/17 genu KIT i w eksonie 17 genu KIT niż wobec enzymu kodowanego przez gen KIT typu dzikiego. W testach komórkowych awaprytynib hamował autofosforylację produktów mutacji D816V dla genu KIT oraz D842V dla genu PDGFRA przy wartościach IC50 wynoszących odpowiednio 4 nM i 30 nM. W testach komórkowych awaprytynib hamował proliferację w liniach komórkowych produktów mutacji genu KIT, w tym w linii komórkowej mastocytomy mysiej i linii komórkowej ludzkiej białaczki mastocytowej. Awaprytynib wykazywał również działanie hamujące wzrost w modelu ksenograftowym mysiej mastocytomy z mutacją w eksonie 17 genu KIT. Stan stacjonarny osiągnięto po 15 dniach podawania awaprytynibu raz na dobę. Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST (dawka 300 mg raz na dobę). Po podaniu pojedynczej dawki i po wielokrotnym zastosowaniu dawek awaprytynibu ekspozycja ogólnoustrojowa na awaprytynib była proporcjonalna do dawki w ich zakresie wynoszącym od 30 mg do 400 mg raz na dobę u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST. Średnia geometryczna C_max w stanie stacjonarnym i AUC_0-tau awaprytynibu podawanego w dawce 300 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 813 ng/ml (52%) i 15400 h*ng/ml (48%). Średnia geometryczna wskaźnika kumulacji po podaniu wielokrotnym wynosiła od 3,1 do 4,6. Zaawansowana mastocytoza układowa (dawka 200 mg raz na dobę). C_max w stanie stacjonarnym i AUC awaprytynibu były proporcjonalne do dawki w ich zakresie wynoszącym od 30 mg do 400 mg raz na dobę u pacjentów z AdvSM. Średnia geometryczna C_max w stanie stacjonarnym i AUC_0-24 awaprytynibu stosowanego w dawce 200 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 377 ng/ml (62%) i 6600 h*ng/ml (54%). Średnia geometryczna wskaźnika kumulacji po podaniu wielokrotnym (30–400 mg) wynosiła od 2,6 do 5,8. Indolentna mastocytoza układowa (dawka 25 mg raz na dobę). C_max i AUC awaprytynibu zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 25 mg do 100 mg raz na dobę u pacjentów z ISM. Średnia geometryczna C_max w stanie stacjonarnym i AUC_0-24 awaprytynibu stosowanego w dawce 25 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 70,2 ng/ml (47,8%) i 1330 h*ng/ml (49,5%). Średnia geometryczna wskaźnika kumulacji po podaniu wielokrotnym wynosiła 3,59. Po podaniu pojedynczych dawek doustnych awaprytynibu wynoszących od 25 mg do 400 mg mediana czasu do osiągnięcia T_max wynosiła 2-4 h po podaniu dawki. Nie określono całkowitej biodostępności. Populacyjna szacunkowa średnia dostępność biologiczna po doustnym podaniu awaprytynibu u pacjentów z GIST i AdvSM jest niższa odpowiednio o 16% i 47% w porównaniu z pacjentami z ISM. Awaprytynib wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 98,8% in vitro, a wiązanie nie jest zależne od stężenia. W badaniach in vitro wykazano, że metabolizm tlenowy awaprytynibu odbywa się głównie przy udziale CYP3A4 i CYP3A5 oraz w mniejszym stopniu przy udziale CYP2C9. Po podaniu dawek pojedynczych leku pacjentom z GIST, AdvSM i ISM średni T_0,5 awaprytynibu w osoczu wynosił odpowiednio 32-57 h, 20-39 h oraz 38-45 h. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej ok. 310 mg (ok. 100 μCi) [14C] awaprytynibu zdrowym uczestnikom 70% dawki radioaktywnej uzyskiwano ze stolca, a 18% z moczu. Awaprytynib w stanie niezmienionym stanowił 11% i 0,23% podanej dawki radioaktywnej wydalanej odpowiednio ze stolcem i z moczem.

Nieresekcyjny albo przerzutowy nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego (GIST). W monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z GIST z mutacją D842V w genie kodującym receptor alfa płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFRA). Zaawansowana mastocytoza układowa (AdvSM). W monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z agresywną mastocytozą układową (ASM), mastocytozą układową z towarzyszącym nowotworem hematologicznym (SM-AHN) lub białaczką mastocytową (MCL) po co najmniej jednej terapii ogólnoustrojowej. Indolentna mastocytoza układowa (ISM). W leczeniu dorosłych pacjentów z ISM z objawami o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, niedostatecznie kontrolowanymi leczeniem objawowym.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Brak danych dotyczących stosowania awaprytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Lek nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W przypadku stosowania leku w okresie ciąży albo w przypadku zajścia w ciążę przez pacjentkę w trakcie przyjmowania awaprytynibu należy powiadomić pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Nie wiadomo, czy awaprytynib/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia awaprytynibem i przez 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Kobiety w okresie rozrodczym należy poinformować, że awaprytynib może być przyczyną uszkodzenia płodu. Przed rozpoczęciem leczenia awaprytynibem u kobiet w okresie rozrodczym należy sprawdzić, czy są one w ciąży. Kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki leku. Pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki leku. Należy zalecić pacjentkom, aby w przypadku zajścia w ciążę albo podejrzenia ciąży w trakcie przyjmowania awaprytynibu natychmiast skontaktowały się z lekarzem. Wyniki badań nieklinicznych na zwierzętach wskazują, że leczenie awaprytynibem może mieć szkodliwy wpływ na płodność u mężczyzn i kobiet.

Doustnie. Leczenie powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których wskazany jest awaprytynib. Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST: dawka początkowa awaprytynibu wynosi 300 mg, raz na dobę na czczo. Leczenie należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Dobór pacjentów w celu leczenia nieresekcyjnego albo przerzutowego GIST z mutacją D842V w genie PDGFRA powinien opierać się na zwalidowanej metodzie badań. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 300 mg do 100 mg doustnie raz na dobę. Zaawansowana mastocytoza układowa (AdvSM): zalecana dawka początkowa awaprytynibu wynosi 200 mg, raz na dobę na czczo. Ta dawka 200 mg raz na dobę jest również maksymalną zalecaną dawką, której nie należy przekraczać u pacjentów z AdvSM. Leczenie należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Leczenia awaprytynibem nie zaleca się u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10⁹/l. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 200 mg do 50 mg doustnie raz na dobę. Indolentna mastocytoza układowa (ISM): zalecana dawka awaprytynibu wynosi 25 mg, raz na dobę na czczo. Ta dawka 25 mg raz na dobę jest również maksymalną zalecaną dawką, której nie należy przekraczać u pacjentów z ISM. Leczenie ISM należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych. Niezależnie od wskazania, w celu kontrolowania działań niepożądanych, w zależności od stopnia nasilenia i obrazu klinicznego, można rozważyć przerwanie leczenia ze zmniejszeniem dawki albo bez tego zmniejszenia. Dawkę należy dostosować zgodnie z zaleceniem w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji. Zalecane zmniejszanie dawki leku w przypadku działań niepożądanych: GIST (dawka początkowa 300 mg): pierwsze zmniejszenie dawki: 200 mg raz na dobę, drugie zmniejszenie dawki: 100 mg raz na dobę; AdvSM (dawka początkowa 200 mg): pierwsze zmniejszenie dawki: 100 mg raz na dobę, drugie zmniejszenie dawki: 50 mg raz na dobę, trzecie zmniejszenie dawki: 25 mg raz na dobę; ISM (dawka początkowa 25 mg): pierwsze zmniejszenie dawki: 25 mg raz co drugą dobę; u pacjentów z ISM, u których wymagane jest zmniejszenie dawki poniżej 25 mg raz co drugą dobę, należy zaprzestać leczenia. Zalecane modyfikacje dawki leku w przypadku działań niepożądanych u pacjentów z GIST, AdvSM lub ISM (wg CTCAE NCI). Krwawienie wewnątrzczaszkowe: wszystkie stopnie - trwale zaprzestać podawania leku. Wpływ na czynności poznawcze (w przypadku występowania działań niepożądanych stopnia ≥2: działania niepożądane mające wpływ na wykonywanie czynności życia codziennego). Stopień 1 - kontynuować podawanie tej samej dawki, zmniejszyć dawkę albo przerwać stosowanie leku aż do momentu złagodzenia do stanu początkowego lub ustąpienia działania niepożądanego; wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce. Stopień 2 albo stopień 3 - przerwać leczenie aż do momentu złagodzenia do stanu początkowego albo stopnia 1 lub do momentu ustąpienia działania niepożądanego; wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce. Stopień 4 - trwale zaprzestać podawania leku. Inne działania niepożądane: stopień 3 albo stopień 4 - przerwać leczenie aż do momentu złagodzenia do stopnia 2 albo niższego. Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce, jeśli jest to uzasadnione. Pacjenci z AdvSM. Małopłytkowość: <50 x 10⁹/l - przerwać leczenie aż do momentu osiągnięcia liczby płytek krwi ≥50 x 10⁹/l, a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce (patrz powyżej). Jeśli liczba płytek krwi nie wzrośnie powyżej 50 x 10⁹/l, należy rozważyć przetoczenie koncentratu płytek krwi. Pominięcie dawek. W przypadku pominięcia dawki awaprytynibu pacjent powinien uzupełnić pominiętą dawkę, chyba że przyjęcie kolejnej planowej dawki wypada w ciągu 8 następnych godzin. W przypadku nieprzyjęcia dawki na co najmniej 8 h przed kolejną dawką należy pominąć tę dawkę, a pacjent powinien wznowić leczenie od kolejnej planowej dawki. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu awaprytynibu pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki i powinien przyjąć kolejną planową dawkę. Szczególne grupy pacjentów. Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat. Dane kliniczne dotyczące pacjentów z ISM w wieku ≥75 lat są ograniczone. Nie zaleca się zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 30-89 ml/min oszacowany według wzoru Cockcrofta i Gaulta). Nie badano stosowania awaprytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr 15-29 ml/min) ani ze schyłkową niewydolnością nerek (CCr <15 ml/min), w związku z czym nie zaleca się stosowania go u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani schyłkową niewydolnością nerek. Nie zaleca się zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej nieprzekraczające GGN i aktywność AspAT >GGN albo stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do 1,5 x GGN i dowolna aktywność AST) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do 3,0 x GGN i dowolna aktywność AspAT). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa i Pugha) zalecana jest zmodyfikowana dawka początkowa awaprytynibu. Dawkę początkową awaprytynibu należy zmniejszyć z 300 mg do 200 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z GIST, z 200 mg do 100 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z AdvSM oraz z 25 mg doustnie raz na dobę do 25 mg doustnie raz co drugą dobę u pacjentów z ISM. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku do 18 lat (brak danych). Sposób podania. Tabletki należy przyjmować na czczo co najmniej 1 h przed posiłkiem albo przynajmniej 2 h po posiłku. Tabletki należy połykać tabletki w całości, popijając je szklanką wody.

Stosowanie awaprytynibu było związane z większą częstością występowania krwotoków, w tym poważnych i ciężkich jak krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienia wewnątrzczaszkowe u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM. Najczęściej zgłaszanymi krwotokami u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST poddawanych leczeniu awaprytynibem były krwotoki z przewodu pokarmowego; u pacjentów z GIST występowały także krwotoki z wątroby i guza. Rutynowe monitorowanie krwotoków u pacjentów z GIST lub AdvSM musi obejmować badanie przedmiotowe. U pacjentów z GIST lub AdvSM należy kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę płytek, i parametry krzepliwości, w szczególności u pacjentów z chorobami predysponującymi do krwawienia i u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę i fenprokumon) albo inne, przyjmowane jednocześnie, produkty lecznicze powodujące zwiększenie ryzyka krwawienia. U pacjentów z GIST i AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib, występowały krwawienia wewnątrzczaszkowe. Przed rozpoczęciem podawania awaprytynibu w jakiejkolwiek dawce należy starannie rozważyć ryzyko wystąpienia krwawienia wewnątrzczaszkowego u pacjentów potencjalnie obciążonych podwyższonym ryzykiem, w tym u pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie tętniakiem, krwawieniem wewnątrzczaszkowym, incydentem mózgowo-naczyniowym w ciągu poprzedniego roku lub małopłytkowością albo przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe. Pacjenci, u których w trakcie stosowania awaprytynibu wystąpią klinicznie istotne neurologiczne objawy przedmiotowe i podmiotowe (np. silny ból głowy, problemy z widzeniem, senność i (lub) miejscowe osłabienie), muszą natychmiast przerwać dawkowanie awaprytynibu i poinformować o tym pracownika służby zdrowia. W zależności od stopnia nasilenia i od obrazu klinicznego, wg uznania lekarza, można przeprowadzić badania obrazowe mózgu metodą MR albo TK. W przypadku pacjentów, u których obserwuje się krwawienie wewnątrzczaszkowe podczas leczenia awaprytynibem, niezależnie od wskazania i stopnia nasilenia, należy trwale zaprzestać podawania tego leku. U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST przyjmujących awaprytynib zgłaszano ciężkie krwawienia wewnątrzczaszkowe (dokładny mechanizm nie jest znany; brak badań dotyczących stosowania awaprytynibu u pacjentów z przerzutami do mózgu). U pacjentów z AdvSM przyjmujących awaprytynib zgłaszano ciężkie krwawienia wewnątrzczaszkowe. Dokładny mechanizm nie jest znany. Częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była większa u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10⁹/l oraz u pacjentów, u których dawka początkowa wynosiła ≥300 mg. Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Stosowanie awaprytynibu nie jest zalecane u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10⁹/l. Po rozpoczęciu leczenia liczbę płytek krwi należy oznaczać co 2 tyg. przez pierwsze 8 tyg., niezależnie od liczby płytek krwi w punkcie początkowym. Po upływie 8 tyg. leczenia liczbę płytek krwi należy kontrolować co 2 tyg. (lub częściej zgodnie ze wskazaniami klinicznymi), jeśli wartości są <75 x 10⁹/l; co 4 tyg., jeśli wartości mieszczą się w przedziale od 75 do 100 x 10⁹/l; oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, jeśli wartości są >100 x 10⁹/l. W przypadku liczby płytek krwi <50 x 10⁹/l należy tymczasowo przerwać stosowanie awaprytynibu. Konieczne może być przetoczenie koncentratu płytek krwi; należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki (patrz Dawkowanie). W badaniach klinicznych małopłytkowość była na ogół odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia awaprytynibem. Maksymalna dawka dla pacjentów z AdvSM nie może być większa niż 200 mg raz na dobę. Przyjmowany awaprytynib może wpływać na czynności poznawcze pacjentów, powodując np. upośledzenie pamięci, zaburzenie poznawcze, stan splątania i encefalopatię. Mechanizm odpowiadający za wpływ na czynności poznawcze nie jest znany. Zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów z GIST lub AdvSM pod kątem objawów zdarzeń związanych z czynnościami poznawczymi, takimi jak nowo występująca lub nasilająca się utrata pamięci, splątanie i (lub) trudności z funkcjonowaniem poznawczym. W przypadku wystąpienia nowych albo pogorszenia istniejących objawów poznawczych pacjenci z GIST lub AdvSM muszą natychmiast powiadomić o tym pracownika służby zdrowia. W przypadku pacjentów z GIST lub AdvSM, u których obserwuje się wpływ na czynności poznawcze związany ze stosowaniem awaprytynibu, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki (patrz Dawkowanie). W badaniach klinicznych dotyczących pacjentów z GIST i AdvSM zmniejszenie dawki albo przerwanie leczenia powodowało złagodzenie wpływu na czynności poznawcze stopnia ≥2 w porównaniu z niepodjęciem żadnych działań. U pacjentów z ISM wpływ na czynności poznawcze może być jednym z objawów choroby. W przypadku wystąpienia nowych albo pogorszenia istniejących objawów poznawczych pacjenci z ISM muszą powiadomić pracownika należącego do fachowego personelu medycznego. U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST przyjmujących awaprytynib zgłaszano zatrzymanie płynów, w tym ciężkie przypadki obrzęku miejscowego (obrzęk twarzy, okołooczodołowy, obwodowy i (lub) wysięk opłucnowy) albo obrzęku uogólnionego, których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często”. Inne obrzęki miejscowe (obrzęk krtani i (lub) wysięk do worka osierdziowego) zgłaszano niezbyt często. U pacjentów z AdvSM obserwowano przypadki obrzęku miejscowego (obrzęk twarzy, okołooczodołowy, obwodowy, płucny, wysięk do worka osierdziowego i (lub) wysięk opłucnowy) albo obrzęku uogólnionego oraz wodobrzusza, których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często”. Inne obrzęki miejscowe (obrzęk krtani) zgłaszano niezbyt często. Zaleca się ocenę pacjentów z GIST lub AdvSM pod kątem występowania tych działań niepożądanych, w tym regularną ocenę masy ciała i wykrywanie objawów ze strony układu oddechowego. Należy uważnie ocenić niespodziewane szybkie zwiększenie masy ciała albo wystąpienie objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na zatrzymanie płynów i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i środki terapeutyczne, takie jak diuretyki. W przypadku pacjentów z GIST lub AdvSM, u których wystąpi wodobrzusze, zaleca się ocenę etiologii wodobrzusza. U pacjentów z ISM zgłaszano obrzęki miejscowe (obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy), których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często”. U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM leczonych awaprytynibem w badaniach klinicznych występowało wydłużenia odstępu QT, które może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania awaprytynibu u pacjentów z GIST lub AdvSM ze stwierdzonym wydłużeniem odstępu QT albo narażonych na wystąpienie wydłużenia odstępu QT (np. z powodu przyjmowanych jednocześnie leków, występującej wcześniej choroby serca i (lub) zaburzeń równowagi elektrolitowej). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 ze względu na podwyższone ryzyko działań niepożądanych, w tym wydłużenia odstępu QT i powiązanych zaburzeń rytmu serca. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki (pole Dawkowanie). U pacjentów z GIST lub AdvSM, w przypadku jednoczesnego przyjmowania awaprytynibu z lekami, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, należy rozważyć okresowe oceny długości odstępu QT w badaniu EKG. U pacjentów z ISM należy rozważyć okresowe oceny długości odstępu QT w badaniu EKG, w szczególności u pacjentów z jednoczesnymi czynnikami mogącymi wydłużać odstęp QT (takimi jak wiek, występujące wcześniej zaburzenia rytmu serca itd.). U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM najczęściej zgłaszano biegunkę, nudności i wymioty. Pacjentów z GIST lub AdvSM, u których występuje biegunka, nudności i wymioty, należy poddać badaniom w celu wykluczenia etiologii związanej z chorobą. Leczenie wspomagające w przypadku działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit, które wymagają terapii, może obejmować stosowanie leków o działaniu przeciwwymiotnym, przeciwbiegunkowym albo zobojętniających kwas solny w żołądku. Należy dokładnie monitorować stan nawodnienia pacjentów z GIST lub AdvSM, u których występują działania niepożądane związane z przewodem pokarmowym, i leczyć ich zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Badania laboratoryjne. Leczenie za pomocą awaprytynibu pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz pacjentów z AdvSM wiąże się z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i (lub) małopłytkowości. U pacjentów tych należy regularnie wykonywać morfologię krwi. Leczenie awaprytynibem pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz pacjentów z AdvSM wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny oraz aktywności aminotransferaz wątrobowych; należy regularnie monitorować czynność wątroby (aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny). Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (ryzyko zwiększenia stężenia awaprytynibu w osoczu). Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu i silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A (ryzyko zmniejszenia stężenia awaprytynibu w osoczu). Ze względu na związane z leczeniem awaprytynibem ryzyko fototoksyczności należy unikać ekspozycji na światło słoneczne albo ją minimalizować. Należy poinstruować pacjentów, aby stosowali środki takie jak odzież ochronna i kremy/emulsje ochronne o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Najcięższe działania niepożądane u pacjentów z AdvSM
Niektóre działania niepożądane mogą być poważne. Należy niezwłocznie powiadomić lekarza
w przypadku wystąpienia którejkolwiek z następujących dolegliwości (patrz również punkt 2.):
- silny ból głowy, problemy z widzeniem, nasilona senność, ciężkie osłabienie jednej strony ciała
  (objawy krwawienia do mózgu);
- utrata pamięci, zmiany dotyczące pamięci albo splątanie (objawy dotyczące wpływu na czynności
  poznawcze).

Do pozostałych działań niepożądanych u pacjentów z AdvSM należą
Bardzo często (mogą występować u więcej niż 1 na 10 osób):
- zmiany w odczuwaniu smaku;
- utrata pamięci, inne zmiany dotyczące pamięci albo splątanie (wpływ na czynności poznawcze);
- biegunka;
- nudności, odruchy wymiotne i wymioty;
- zmiana barwy włosów;
- obrzęk (np. stóp, kostki, twarzy, oka, stawu);
- zmęczenie;
- wyniki badań krwi wskazujące na małą liczbę płytek krwi, często powiązaną ze skłonnością do
  powstawania siniaków albo krwawień;
- wyniki badań krwi wskazujące na zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość)
  i krwinek białych.

Często (mogą występować u nie więcej niż 1 na 10 osób):
- ból głowy;
- zawroty głowy;
- zmniejszone odczuwanie dotyku, drętwienie, mrowienie albo zwiększona wrażliwość na ból w
  obrębie rąk i nóg;
- krwawienie w obrębie mózgu;
- wzmożone wytwarzanie łez;
- krwawienie z nosa;
- duszność;
- zgaga;
- zwiększona ilość płynu w brzuchu;
- suchość oczu, warg, jamy ustnej i skóry;
- zaparcie, wzdęcia (gazy);
- ból brzucha;
- krwawienie z przewodu pokarmowego;
- wysypka;
- wypadanie włosów;
- ból;
- zwiększenie masy ciała;
- zmiany czynności elektrycznej serca;
- skłonność do powstawania siniaków;
- wyniki badań krwi wskazujące na zwiększone obciążenie wątroby i podwyższone stężenie
  bilirubiny – substancji wytwarzanej przez wątrobę.

Niezbyt często (mogą występować u nie więcej niż 1 na 100 osób):
- płyn wokół serca;
- zaczerwieniona albo swędząca skóra;
- wyniki badań krwi wskazujące na zaburzenia czynności nerek.

Do działań niepożądanych u pacjentów z ISM należą
Bardzo często (mogą występować u więcej niż 1 na 10 osób):
- obrzęk rąk i nóg.

Często (mogą występować u nie więcej niż 1 na 10 osób):
- trudności z zasypianiem (bezsenność);
- uderzenia gorąca;
- zaczerwieniona albo swędząca skóra;
- obrzęk twarzy;
- wyniki badań krwi wskazujące na wpływ na kości (zwiększenie aktywności fosfatazy
  alkalicznej we krwi).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można też
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Wpływ innych leków na awaprytynib. Jednoczesne podawanie awaprytynibu oraz silnego inhibitora CYP3A powodowało zwiększenie stężenia awaprytynibu w osoczu i może być przyczyną zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. Jednoczesne podawanie itrakonazolu (200 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie 200 mg raz na dobę przez 13 dni) i pojedynczej dawki 200 mg awaprytynibu w 4. dniu u zdrowych uczestników powodowało 1,4-krotne zwiększenie C_max oraz 4,2-krotne zwiększenie AUC_0-inf awaprytynibu względem podania wyłącznie dawki 200 mg awaprytynibu. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (takich jak leki przeciwgrzybicze, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; pewne makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna; substancje czynne stosowane w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem nabytego niedoboru odporności/zespołu nabytego niedoboru odporności (HIV/AIDS), takie jak kobicystat, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir i sakwinawir; jak również koniwaptan stosowany w hiponatremii i boceprewir stosowany w leczeniu zapalenia wątroby), w tym grejpfrutów lub soku grejpfrutowego. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 300 mg do 100 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z GIST oraz z 200 mg do 50 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z AdvSM. U pacjentów z ISM należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jednoczesne podawanie awaprytynibu i silnego induktora CYP3A powodowało zmniejszenie stężenia awaprytynibu w osoczu i może być przyczyną zmniejszenia skuteczności awaprytynibu. Jednoczesne podawanie ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 18 dni) i pojedynczej dawki 400 mg awaprytynibu w 9. dniu u zdrowych uczestników zmniejszało C_max awaprytynibu o 74%, a AUC_0-inf o 92% względem podania wyłącznie dawki 400 mg awaprytynibu. Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu oraz silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A (np. deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu, fosfenytoiny, prymidonu, bosentanu, efawirenzu, etrawiryny, modafinilu, dabrafenibu, nafcyliny albo Hypericum perforatum, czyli ziela dziurawca zwyczajnego). Wpływ awaprytynibu na inne leki. Jednoczesne podawanie awaprytynibu w dawce 300 mg raz na dobę z midazolamem w postaci doustnej powodowało zwiększenie AUC i C_max o odpowiednio 51% i 20%. Wyniki te wskazują na to, że awaprytynib podawany raz na dobę w dawce 300 mg jest słabym inhibitorem CYP3A. Na podstawie symulacji farmakokinetycznych z wykorzystaniem modelu fizjologicznego można przewidzieć, że awaprytynib nie jest inhibitorem CYP3A w dawkach 200 mg raz na dobę i mniejszych. Należy zatem zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania awaprytynibu w dawce 300 mg raz na dobę z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ ich stężenia w osoczu mogą ulec zwiększeniu. W warunkach in vitro awaprytynib jest inhibitorem glikoproteiny P oraz białek BCRP, MATE1, MATE2-K i BSEP. Z tego względu awaprytynib może powodować zmiany stężeń podawanych jednocześnie substratów tych transporterów.

Blueprint Medicines (Netherlands) B.V.