Biwalirudyna Accord 250 mg proszek do sporz. konc. roztwór do wstrzykiwań lub infuzji

1 fiolka zawiera 250 mg biwalirudyny. Po odtworzeniu 1 ml roztworu zawiera 50 mg biwalirudyny. Po rozcieńczeniu 1 ml roztworu zawiera 5 mg biwalirudyny.

Lek przeciwzakrzepowy, bezpośredni i swoisty inhibitor trombiny. Biwalirudyna wiąże się zarówno z punktem katalitycznym, jak i z zewnętrznym punktem wiążącym aniony trombiny, znajdującej się zarówno we frakcji płynnej oraz związanej ze skrzepem. Wiązanie biwalirudyny z trombiną, a zatem również jej działanie, jest odwracalne, gdyż trombina powoli rozszczepia wiązanie Arg₃-Pro₄ biwalirudyny, w wyniku czego odtwarza aktywne miejsca trombiny. Biwalirudyna początkowo działa jak niekompetycyjny inhibitor trombiny. Z czasem ulega transformacji do inhibitora kompetycyjnego, umożliwiając początkowo zablokowanym cząsteczkom trombiny wchodzenie w interakcje z innymi substratami wykrzepiania i krzepnięcie, jeżeli jest to konieczne. Biwalirudyna pozostaje aktywna i nie jest neutralizowana przez produkty reakcji uwalniania płytek. Biwalirudyna przedłuża czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), czas trombinowy (TT) oraz czas protrombinowy (PT) w osoczu ludzkim zależnie od stężenia, w odpowiedzi na surowice pochodzące od pacjentów z przebytym, wywołanym działaniem heparyny zespołem małopłytkowości/zakrzepicy (HIT/HITTS) nie powoduje agregacji płytek. Po dożylnym podaniu biwalirudyny w ciągu kilku minut występuje wymierne działanie przeciwzakrzepowe. Biodostępność biwalirudyny po podaniu dożylnym jest natychmiastowa i całkowita. Szybko ulega dystrybucji do osocza i płynu pozakomórkowego. Nie wiąże się z białkami osocza (innymi niż trombina) ani z krwinkami czerwonymi. Można się spodziewać katabolizmu biwalirudyny - jako peptydu - na tworzące ją aminokwasy i dalszego ponownego ich wykorzystania w puli organizmu. Biwalirudyna jest metabolizowana przez proteazy, w tym przez trombinę. Główny metabolit, powstający w wyniku rozszczepiania przez trombinę wiązania Arg₃-Pro₄ w obrębie sekwencji N-terminalnej, jest nieaktywny z powodu utraty powinowactwa do katalitycznego aktywnego miejsca cząsteczki trombiny. Ok. 20% biwalirudyny jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem. Model dwukompartmentowy prawidłowo przedstawia profil wartości stężenia leku w czasie po podaniu dożylnym. Wydalanie następuje w wyniku procesu pierwszego rzędu z T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynoszącym 25 ±12 min.

Lek o działaniu przeciwzakrzepowym do stosowania u pacjentów dorosłych poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), w tym pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawanych pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (primary-PCI). Lek jest również wskazany u pacjentów dorosłych z niestabilną dławicą piersiową i (lub) zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI), u których jest planowane pilne lub wczesne leczenie interwencyjne. Lek powinien być stosowany z kwasem acetylosalicylowym i klopidrogelem.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, lub na hirudynę. Czynne krwawienie lub zwiększone ryzyko krwawienia z powodu zaburzeń hemostazy i (lub) nieodwracalnych zaburzeń krzepnięcia. Ciężkie, nie dające się ustabilizować nadciśnienie tętnicze. Podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR <30 ml/min) oraz pacjenci dializowani.

Leku nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile stan kliniczny pacjentki nie wymaga leczenia biwalirudyną. Nie wiadomo, czy biwalirudyna przenika do mleka matki. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leku u kobiet karmiących piersią.

Dożylnie. Lek powinien podawać lekarz doświadczony w leczeniu ostrych incydentów wieńcowych lub w zabiegach rewaskularyzacji na naczyniach wieńcowych. Pacjenci poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), w tym pacjenci z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawani pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (primary PCI). Zalecana dawka biwalirudyny dla pacjentów poddawanych PCI to dożylny bolus 0,75 mg/kg mc., po którym natychmiast następuje wlew dożylny z szybkością 1,75 mg/kg mc./h, co najmniej przez czas trwania zabiegu. Wlew w dawce 1,75 mg/kg mc./h można kontynuować do 4 h po zakończeniu zabiegu PCI, a w zmniejszonej dawce 0,25 mg/kg mc./h przez kolejne 4 do 12 h, o ile jest to uzasadnione klinicznie. U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) wlew w dawce 1,75 mg/kg mc./h należy kontynuować do 4 h po zakończeniu zabiegu PCI, a następnie w zmniejszonej dawce 0,25 mg/kg mc./h przez kolejne 4 do 12 h, o ile jest to uzasadnione klinicznie. Pacjentów, u których wykonano zabieg pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI) należy uważnie monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów wskazujących na niedokrwienie mięśnia sercowego. Pacjenci z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI). Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) leczonych farmakologicznie to 0,1 mg/kg mc. w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 0,25 mg/kg/h we wlewie dożylnym. Pacjenci, u których kontynuacja leczenia jest niezbędna, mogą mieć kontynuowane podawanie leku we wlewie dożylnym w dawce 0,25 mg/kg mc./h do 72 h. U pacjentów leczonych farmakologicznie przygotowywanych do PCI przed zabiegiem należy podać dodatkowo biwalirudynę w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 0,5 mg/kg mc., a następnie dawkę zwiększyć do 1,75 mg/kg mc./h we wlewie dożylnym w czasie trwania zabiegu. Po wykonaniu PCI lek można podawać w zmniejszonej dawce do 0,25 mg/kg mc./h przez 4 do 12 h, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. U pacjentów przygotowywanych do zabiegu wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych (CABG) bez krążenia pozaustrojowego, podawanie biwalirudyny we wlewie dożylnym powinno być kontynuowane do zabiegu. Tuż przed zabiegiem należy podać dawkę bolusową 0,5 mg/kg, a następnie wlew dożylny 1,75 mg/kg/h przez cały czas trwania zabiegu. U pacjentów przygotowywanych do CABG z zastosowaniem krążenia pozaustrojowego, wlew dożylny biwalirudyny należy kontynuować do 1 h przed zabiegiem, po której wlew należy przerwać, a pacjenta należy leczyć niefrakcjonowaną heparyną (UFH). Aby zapewnić odpowiednie podawanie biwalirudyny, całkowicie rozpuszczony, odtworzony i rozcieńczony preparat należy przed podaniem dokładnie wymieszać. Samo podanie leku w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) powinno być zdecydowane i szybkie w celu zapewnienia, że całe bezpośrednie wstrzyknięcie dożylne (bolus) dotrze do pacjenta przed rozpoczęciem procedury. Linie do wlewów dożylnych należy wypełnić biwalirudyną w celu zapewnienia ciągłości wlewu po wykonaniu bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego (bolusa). Podaż infuzyjną należy rozpocząć natychmiast po podaniu dawki w bolusie, w celu zapewnienia rozpoczęcia podaży infuzyjnej leku pacjentowi przed zabiegiem i jego nieprzerwanej kontynuacji przez cały okres zabiegu. Bezpieczeństwo i skuteczność podawania dawki biwalirudyny w bolusie bez kolejnej infuzji nie zostało określone i nie jest zalecane, nawet jeśli jest planowany krótki zabieg PCI. Wzrost czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT) może być stosowany jako wskaźnik potwierdzający, że pacjent otrzymał biwalirudynę. Wartości ACT po 5 min po podaniu biwalirudyny w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) wynoszą średnio 365 ±100 sekund. Jeżeli wartość ACT po 5 min jest mniejsza niż 225 sekund, należy ponownie podać lek w dawce 0,3 mg/kg mc. w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Jeżeli wartość ACT jest większa niż 225 sekund i wlew w dawce 1,75 mg/kg mc./h jest prawidłowo podawany, dalsze monitorowanie nie jest już konieczne. W przypadku gdy obserwuje się niewystarczający wzrost ACT należy rozważyć możliwość wystąpienia błędu dotyczącego podawania preparatu, np. niewystarczające wymieszanie preparatu lub awarie sprzętu do podawania dożylnego. Koszulkę tętniczą można usunąć po upływie 2 h od zakończenia podawania wlewu biwalirudyny bez konieczności monitorowania układu krzepnięcia. Stosowanie z innymi lekami przeciwzakrzepowymi. U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawanych pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI) standardowe leczenie wspomagające stosowane przed przyjęciem do szpitala powinno obejmować klopidogrel i może obejmować wczesne podanie niefrakcjonowanej heparyny UFH. Stosowanie biwalirudyny należy rozpocząć po upływie 30 min po przerwaniu stosowania niefrakcjonowanej heparyny podawanej dożylnie lub po upływie 8 h po przerwaniu stosowania heparyny o małej masie cząsteczkowej podawanej podskórnie. Biwalirudyna może być stosowana w skojarzeniu z inhibitorem GP IIb/IIIa. Szczególne grupy pacjentów. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR <30 ml/min), a także u pacjentów dializowanych. U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, leczonych z powodu ACS, dawka (0,1 mg/kg mc. w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub dawka 0,25 mg/kg mc./h we wlewie dożylnym) nie musi być dostosowywana. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR 30-59 ml/min) poddawanych PCI (niezależnie od tego, czy otrzymywali biwalirudynę z powodu ACS, czy też nie) należy zmniejszyć szybkość wlewu do 1,4 mg/kg mc./h. Natomiast dawka do podania w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) powinna pozostać na tym samym poziomie jak opisana w dawkowaniu dotyczącym ACS lub PCI. Pacjenci z niewydolnością nerek powinni być starannie monitorowani pod kątem objawów klinicznych krwawienia podczas PCI. Jeżeli wartość ACT po 5 min jest mniejsza niż 225 s, należy podać w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) drugą dawkę 0,3 mg/kg mc., a następnie ponownie oznaczyć ACT po 5 min po podaniu drugiej dawki leku w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W przypadku gdy obserwuje się niewystarczający wzrost ACT należy rozważyć możliwość wystąpienia błędu dotyczącego podawania, na przykład niewystarczające wymieszanie preparatu lub awarie sprzętu do podawania dożylnego. U pacjentów z z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne.  W przypadku pacjentów w podeszłym wieku należy mieć świadomość wysokiego ryzyka krwawienia ze względu na związane z podeszłym wiekiem upośledzenie czynności nerek. W tej grupie wiekowej dawkowanie należy dostosować w oparciu o czynność nerek. Brak wskazań do stosowania leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat i brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podania. Lek do stosowania dożylnego. Preparat należy najpierw odtworzyć do postaci roztworu zawierającego biwalirudynę w stężeniu 50 mg/ml. Odtworzony materiał poddaje się następnie dalszemu rozcieńczeniu do całkowitej objętości 50 ml, aby otrzymać roztwór biwalirudyny o stężeniu 5 mg/ml. Odtworzony i rozcieńczony lek należy przed podaniem dokładnie wymieszać. Preparat podawany jest w ilości zależnej od mc. pacjenta w schemacie obejmującym bezpośrednie wstrzyknięcie dożylne (bolus), a następnie dożylną infuzję.

W czasie leczenia pacjent musi być uważnie obserwowany pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów krwawienia, w szczególności wówczas, gdy biwalirudyna jest stosowana równocześnie z innym lekiem przeciwzakrzepowym. Na wystąpienie krwotoku może wskazywać niewyjaśniony spadek hematokrytu, stężenia hemoglobiny lub ciśnienia krwi. W razie stwierdzenia lub podejrzenia krwawienia należy przerwać leczenie. Nie jest znane antidotum na biwalirudynę, ale jej działanie zanika dość szybko (T_0,5 wynosi 25±12 min). Wydłużony czas wlewu biwalirudyny w zalecanych dawkach po zakończeniu PCI nie był związany ze zwiększoną częstością występowania przypadków krwawienia. W przypadku skojarzenia biwalirudyny z lekiem przeciwpłytkowym lub przeciwzakrzepowym, należy regularnie monitorować kliniczne i biologiczne parametry układu krzepnięcia. W przypadku osób zażywających warfarynę, którzy równocześnie otrzymują biwalirudynę, należy rozważyć monitorowanie INR, aby upewnić się, że po zakończeniu leczenia biwalirudyną powraca on do wartości sprzed leczenia. Należy poczynić odpowiednie przygotowania na ewentualność wystąpienia reakcji nadwrażliwości. W razie wystąpienia wstrząsu należy wdrożyć postępowanie zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przypadki pojawienia się przeciwciał przeciwko biwalirudynie obserwowano rzadko, a ich występowanie nie wiązało się z klinicznym rozpoznaniem reakcji alergicznych lub anafilaktycznych. W przypadku pacjentów, u których uprzednie stosowanie lepirudyny spowodowało wytwarzanie przeciwciał przeciwko lepirudynie, należy zachować ostrożność.  Ostrą zakrzepicę w stencie (<24 h) obserwowano u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawanych pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI). Leczenie polegało na ponownej rewaskularyzacji naczynia (TVR). Większość tych przypadków nie prowadziła do zgonu. Zwiększone ryzyko ostrej zakrzepicy w stencie obserwowano w ciągu pierwszych 4 h od zakończenia zabiegu u pacjentów, u których wlew biwalirudyny przerwano po zakończeniu zabiegu lub którym podawano wlew ciągły w dawce zmniejszonej do 0,25 mg/kg mc./h. Pacjent powinien pozostać co najmniej przez dobę w szpitalu posiadającym odpowiednie środki do leczenia powikłań niedokrwiennych, a pacjentów, u których wykonano zabieg pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI) należy uważnie monitorować podmiotowe i przedmiotowe objawy wskazujące na niedokrwienie mięśnia sercowego. Śródzabiegowe tworzenie się skrzepliny obserwowano w czasie zabiegów brachyterapii z użyciem promieniowania gamma i po podaniu biwalirudyny. Należy zachować ostrożność podczas stosowania biwalirudyny w czasie zabiegów brachyterapii z użyciem promieniowania beta. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy jest zasadniczo „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeśli wystąpią jakiekolwiek z poniższych potencjalnie groźnych działań niepożądanych:
- w trakcie pobytu w szpitalu: należy natychmiast zgłosić je lekarzowi lub pielęgniarce;
- po opuszczeniu szpitala: należy skontaktować się bezpośrednio z lekarzem prowadzącym
  lub natychmiast udać się do najbliższego szpitalnego oddziału ratunkowego

Najczęstszym (może wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) poważnym działaniem niepożądanym,
związanym z leczeniem biwalirudyną, jest duże krwawienie, które może wystąpić w jakiejkolwiek
części organizmu (np. żołądek, układ pokarmowy (w tym wymioty krwawe lub krew w stolcu),
brzuch, płuca, pachwina, pęcherz, serce, oko, ucho, nos lub mózg). Może ono w rzadkich
przypadkach doprowadzić do udaru bądź śmierci. Obrzęk lub ból w pachwinie lub ręce, bóle pleców,
siniaki, ból głowy, krwawa flegma, mocz o zabarwieniu różowym lub czerwonym, pocenie się,
uczucie osłabienia czy omdlenia lub zawroty głowy wynikające z niskiego ciśnienia krwi, mogą być
oznakami krwawienia wewnętrznego. Wystąpienie krwawienia jest bardziej prawdopodobne
wówczas, gdy biwalirudynę stosuje się w skojarzeniu z innymi lekami przeciwkrzepliwymi lub
przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 2 „Biwalirudyna Accord a inne leki”).

- Krwawienie i siniak w miejscu wstrzyknięcia (po leczeniu PCI), któremu może towarzyszyć ból.
  W rzadkich przypadkach może ono wymagać zabiegu chirurgicznego w celu naprawy naczynia
  krwionośnego w pachwinie (przetoka, tętniak rzekomy) (może wystąpić nie częściej niż u 1 na
  1 000 osób). Niezbyt często (nie częściej niż u 1 na 100 osób) liczba płytek krwi może być
  zmniejszona, co może doprowadzić do nasilenia krwawienia. Krwawienie dziąseł (niezbyt częste,
  może wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób) zwykle nie jest poważne.

- Reakcje alergiczne występują niezbyt często (nie częściej niż u 1 na 100 osób) i zazwyczaj nie są
  poważne, ale mogą stać się poważne w pewnych okolicznościach, a w rzadkich przypadkach mogą
  być śmiertelne ze względu na spadek ciśnienia krwi (wstrząs). Mogą się rozpoczynać od objawów
  występujących na ograniczonym obszarze, takich jak świąd, zaczerwienienie skóry, wysypka lub
  małe guzki na skórze. Czasami reakcje mogą być bardziej dotkliwe ze świądem gardła, uczuciem
  ucisku w gardle, obrzękiem oczu, twarzy, języka lub warg, z przenikliwym gwizdem podczas
  wdechu (świst), trudnościami w oddychaniu lub podczas wydechu (charczenie).

- Zakrzepica (zakrzep krwi) to niezbyt często występujące działanie niepożądane (może wystąpić nie
  częściej niż u 1 na 100 osób), które może prowadzić do groźnych, a nawet śmiertelnych powikłań,
  takich jak atak serca. Zakrzepica obejmuje także zakrzepicę tętnicy wieńcowej (zakrzep w
  tętnicach sercowych lub w stencie, który odczuwany jest jako atak serca, który może być także
  śmiertelny) i (lub) zakrzepica związana z cewnikiem, przy czym obydwie występują rzadko (mogą
  wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób).

Jeśli wystąpią jakiekolwiek z poniższych (potencjalnie mniej groźnych) działań niepożądanych:
- w trakcie pobytu w szpitalu należy natychmiast zgłosić je lekarzowi lub pielęgniarce;
- po opuszczeniu szpitala: należy najpierw zasięgnąć porady swojego lekarza. Jeśli jest to
  niemożliwe, należy natychmiast udać się do najbliższego szpitalnego oddziału ratunkowego

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób):
- Małe krwawienie

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób):
- Niedokrwistość (mała liczba czerwonych krwinek)
- Krwiak (siniak)

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób):
- Nudności i (lub) wymioty

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób):
- Wzrost wskaźnika INR (znormalizowanego wskaźnika międzynarodowego) (patrz punkt 2, Lek
  Biwalirudyna Accord a inne leki)
- Dławica piersiowa lub bóle w klatce piersiowej
- Wolna akcja serca
- Szybka akcja serca
- Skrócenie oddechu
- Uszkodzenie reperfuzyjne (niepełny powrót lub brak powrotu przepływu): upośledzenie
  przepływu w tętnicach serca po przywróceniu krążenia

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Przeprowadzano badania interakcji z lekami przeciwpłytkowymi, w tym z kwasem acetylosalicylowym, tyklopidyną, klopidogrelem, abcyksymabem, eptyfibatydem i tyrofibanem. Wyniki tych badań nie sugerują występowania interakcji farmakodynamicznych z badanymi lekami. Na podstawie znajomości mechanizmu działania tych leków można stwierdzić, że w czasie skojarzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych (heparyny, warfaryny, leków trombolitycznych i leków przeciwpłytkowych) należy się liczyć ze zwiększonym ryzykiem krwawień. W każdym przypadku skojarzonego stosowania biwalirudyny z lekami przeciwpłytkowymi lub przeciwzakrzepowymi należy regularnie kontrolować kliniczne i biologiczne parametry hemostazy.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]