Bleomedac 15000 j.m. proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań

1 fiolka zawiera 15 000 IU bleomycyny w postaci siarczanu.

Antybiotyk cytostatyczny. Działanie bleomycyny polega na interkalacji do pojedynczych i podwójnych nici DNA, skutkującej pojedynczymi i podwójnymi pęknięciami nici, co hamuje podział, wzrost komórek, i syntezę DNA. W mniejszym stopniu bleomycyna wpływa również na RNA i syntezę białek. Najważniejszym czynnikiem wpływającym na selektywność tkankową bleomycyny jest różnica w braku aktywności międzykomórkowej. Komórki w fazie G2 i fazie M cyklu komórkowego są najbardziej wrażliwe. Aczkolwiek w przeciągu ostatniej dekady zebrano coraz więcej dowodów, które wskazują na RNA jako jeszcze jeden potencjalny cel molekularny. Komórki płaskonabłonkowe, w których poziom hydrolizy bleomycyny jest przeważnie znikomy, przejawiają wysoką wrażliwość na bleomycynę. W tkankach wrażliwych oraz zwykłych tkankach nowotworowych, częstym skutkiem będą anomalie chromosomowe, takie jak fragmentacja, rozerwanie chromatyd czy translokacja. Nowotwory o wyższym stopniu zróżnicowania zwykle reagują lepiej niż nowotwory anaplastyczne. Po podaniu doopłucnowym lub dootrzewnowym bleomycyna wchłaniana jest ogólnoustrojowo. Po podaniu doopłucnowym ok. 45 % wchłaniane jest w krwioobiegu. Po wstrzyknięciu domięśniowym 15 x 10³ j.m. u ludzi maksymalne stężenie w osoczu 1 j.m./ml osiągano 30 min po podaniu. Po wstrzyknięciu dożylnym 15 x 10³ j.m./m² u ludzi maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 1-10 j.m./ml. Po infuzji ciągłej 30 x 10³ j.m. bleomycyny na dobę przez 4 do 5 dni średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiło 1 do 3 j.m./ml. Po podaniu pozajelitowym bleomycyna rozprowadzana jest przede wszystkim w skórze, płucach, nerkach, otrzewnej i limfie. W szpiku kostnym obecna jest jedynie w niskich stężeniach. Jeśli opony mózgowe są nieuszkodzone, bleomycyna nie jest w stanie przeniknąć przez barierę krew-mózg. Bleomycyna przenika przez łożysko. W osoczu bleomycyna prawie nie wiąże się z białkami osocza. Inaktywacja bleomycyny następuje poprzez rozkład enzymatyczny przebiegający za pośrednictwem hydrolizy bleomycyny głównie w osoczu, wątrobie i innych narządach, w mniejszym stopniu w skórze i płucach. Po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia dożylnego (bolus), klirens jest szybki i następują dwie fazy eliminacji. Krótka faza wstępna (t_0,5α; 24 min), po której następuje dłuższa faza końcowa (t_0,5β; 2-4 h). Po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) 15 x 10³ j.m./m² maksymalne stężenie w osoczu wynosi 1 do 10 µg/ml. Po podaniu ciągłej infuzji dożylnej, okres półtrwania w fazie eliminacji może się wydłużyć do ok. 9 h. Około 2/3 podanej dawki bleomycyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Na szybkość wydalania istotnie wpływa czynność nerek. Stężenia leku w osoczu są bardzo podwyższone przy podawaniu zwykłych dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Bleomycyna nie może być usunięta za pomocą dializy.

Rak płaskonabłonkowy (SCC) głowy i szyi, zewnętrznych narządów płciowych oraz szyjki macicy. Choroba Hodgkina. Chłoniaki nieziarnicze o średniej i wysokiej złośliwości u dorosłych. Rak jądra (nasieniakowatego i nienasieniakowatego). Wysięk w jamie opłucnej pochodzenia nowotworowego drogą doopłucnową. Bleomycyna prawie zawsze podawana jest w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi i (lub) radioterapią.

Nadwrażliwość na bleomycynę. Ostre zakażenie płuc lub poważne zmniejszenie czynności płuc. Pneumotoksyczność związana z podaniem bleomycyny lub zmniejszona czynność płuc mogąca wskazywać na pneumotoksyczność związaną z podaniem bleomycyny. Ataksja-teleangiektazja. Karmienie piersią.

Bleomycyny nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że jest to absolutnie konieczne. Badania na zwierzętach wykazywały toksyczny wpływ na rozród. Na podstawie wyników badań na zwierzętach oraz farmakologicznej skuteczność leku, istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia anomalii zarodka i płodu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy ją poinformować o istniejących zagrożeniach dla nienarodzonego dziecka i uważnie monitorować. Należy rozważyć możliwość konsultacji ze specjalistą z zakresu genetyki. Poradnictwo genetyczne zalecane jest również pacjentom chcącym mieć dzieci po zakończeniu leczenia. Ze względu na możliwość wystąpienia bardzo szkodliwych skutków dla noworodka, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia bleomycyną. Pacjenci zarówno płci męskiej jak i żeńskiej powinni stosować odpowiednie środki zapobiegające ciąży do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Płodność. Ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności spowodowanej zastosowaniem bleomycyny, przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady dotyczącej zamrożenia nasienia.

Dożylnie, domięśniowo, doopłucnowo, dootrzewnowo, dotętniczo lub podskórnie. Niekiedy może być wskazane podawanie miejscowego wstrzyknięcia bezpośrednio do nowotworu. Lek należy przepisywać wyłącznie w j.m. (nie stosować przelicznika na mg suchej masy, ze względu na ryzyko przedawkowania). Dawka oraz przerwy między wstrzyknięciami zależą od danego wskazania, sposobu podawania, wieku oraz stanu pacjenta. Zaleca się dostosowanie dawki do powierzchni ciała pacjenta.
Rak płaskonabłonkowy. Domięśniowo lub wstrzyknięcie dożylne: 10-15 x 10³ j.m./m² 1 lub 2 razy na tydzień. Leczenie można kontynuować w kolejnych tygodniach lub, co jest powszechniejsze, w odstępach 3-4 tyg., aż do osiągnięcia całkowitej dawki skumulowanej 400 x 10³ j.m. Infuzja dożylna: 10-15 x 10³ j.m./m² na dobę, trwająca 6-24 h w ciągu 4-7 kolejnych dni, co 3-4 tyg. Wystąpienie zapalenia jamy ustnej jest najbardziej charakterystycznym objawem pozwalającym określić indywidualną tolerancję pacjenta w odniesieniu do maksymalnej dawki. Rak jądra. Domięśniowo lub wstrzyknięcie dożylne: 10-15 x 10³ j.m./m² 1 lub 2 razy na tydzień. Leczenie można kontynuować w kolejnych tygodniach lub, co częściej stosowane, w odstępach 3-4 tyg., aż do osiągnięcia całkowitej dawki skumulowanej 400 x 10³ j.m. Infuzja dożylna: 10-15 x 10³ j.m./m² na dobę, trwająca 6-24 h przez 5-6 kolejnych dni, co 3-4 tyg. Wystąpienie zapalenia jamy ustnej jest najbardziej charakterystycznym objawem pozwalającym określić indywidualną tolerancję pacjenta w odniesieniu do maksymalnej dawki. Chłoniaki złośliwe (Hodgkina i nieziarnicze). W monoterapii zalecana dawka wynosi 5-15 x 10³ j.m. 1 do 2 razy na tydzień, aż do osiągnięcia dawki całkowitej 225 x 10³ j.m. Ze względu na podwyższone ryzyko reakcji anafilaktycznej u pacjentów z chłoniakami podawanie leku należy rozpocząć od niższych dawek (np. 2 x 10³ j.m.). Jeśli w ciągu 4 h obserwacji nie wystąpią ostre reakcje, można podawać lek według normalnego schematu dawkowania. Doopłucnowe leczenie wysięków pochodzenia nowotworowego w jamie opłucnej. Monoterapia z zastosowaniem bleomycyny w pojedynczej dawce do 60 x 10³ j.m. doopłucnowo. Po drenażu jamy opłucnej, 60 x 10³ j.m. bleomycyny rozpuszczonej w 100 ml roztworu soli fizjologicznej podaje się w infuzji przez igłę do drenażu lub kaniulę. Po podaniu leku igła do drenażu lub kaniula zostają usunięte. Podanie leku można powtórzyć, jeśli to konieczne. Ok. 45 % bleomycyny zostanie wchłonięta, co należy wziąć pod uwagę przy ustalaniu dawki całkowitej (powierzchnia ciała, czynność nerek, czynność płuc). Leczenie skojarzone: szczegółowe informacje dotyczące schematów dawkowania stosowanych w poszczególnych wskazaniach do stosowania można znaleźć w aktualnym piśmiennictwie. Stosowanie bleomycyny w leczeniu skojarzonym może wymagać dostosowania jej dawki. Podczas stosowania bleomycyny w połączeniu z radioterapią może być konieczne zmniejszenie dawki bleomycyny. Bleomycyna jest często stosowana, jako jeden ze składników w schematach chemioterapii skojarzonej (np. w leczeniu raka płaskonabłonkowego, raka jądra oraz chłoniaka). Należy brać pod uwagę toksyczny wpływ bleomycyny na błony śluzowe podczas dobierania i ustalania dawkowania produktów o podobnej toksyczności, podczas ich jednoczesnego stosowania w schematach terapii skojarzonych.
Pacjenci w podeszłym wieku. Całkowitą dawkę bleomycyny u pacjentów w podeszłym wieku należy zmniejszyć następująco: wiek ≥ 80 lat - dawka tygodniowa wynosi 15 x 10³ j.m., całkowita dawka 100 x 10³ j.m.; 70-79 lat - dawka tygodniowa 30 x 10³ j.m., dawka całkowita 150-200 x 10³ j.m.; 60-69 lat - 30-60 x 10³ j.m. Dzieci: do czasu udostępnienia większej ilości danych, podawanie bleomycyny u dzieci powinno odbywać się wyłącznie w wyjątkowych przypadkach i w specjalistycznych ośrodkach. Dawkę należy ustalać na podstawie zalecanej dawki dla dorosłych i dostosować ją do powierzchni i masy ciała pacjenta. Zmniejszona czynność nerek: nie ma natomiast wytycznych dotyczących szczegółowego dostosowywania dawkowania u tych pacjentów, chociaż sugeruje się następujące postępowanie - pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR 10-50 ml/min) powinni otrzymywać 75% zwykłej dawki podawanej w normalnych odstępach czasu, a pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (GFR <10 ml/min) powinni otrzymywać 50% zwykłej dawki podawanej w normalnych odstępach czasu. Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z GFR >50 ml/min.
Sposób podawania. Wstrzyknięcie domięśniowe i podskórne: rozpuścić wymaganą dawkę w maksimum 5 ml odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak 0,9% roztwór chlorku sodu. Jeśli wystąpi ból w miejscu wstrzyknięcia, do gotowego do podania roztworu można dodać środek miejscowo znieczulający (1% roztwór lidokainy). Podanie dożylne: rozpuścić wymaganą dawkę w 5-1000 ml 0,9% roztworu chlorku sodu i powoli wstrzyknąć lub dodać do bieżącej infuzji. Podanie dotętnicze: stosuje się powolną infuzję z roztworem soli fizjologicznej. Wstrzyknięcie doopłucnowe: rozpuścić 60 x 10³ j.m. w 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu. Wstrzyknięcia miejscowe/do guza: bleomycynę rozpuszcza się w 0,9% roztworze chlorku sodu do uzyskania stężenia 1-3 x 10³ j.m./ml roztworu.

U pacjentów leczonych bleomycyną oraz do 8 tyg. po zakończeniu terapii, należy wykonywać regularne badania czynności płuc (w szczególności dokonanie pomiarów zdolności dyfuzyjnej tlenku węgla oraz pojemności życiowej) oraz zdjęcia RTG klatki piersiowej. Przy równoczesnym napromienianiu klatki piersiowej, badanie lub RTG klatki piersiowej należy prawdopodobnie wykonywać częściej. Jeśli wystąpi niewyjaśniony kaszel, duszność, trzeszczenia u podstawy płuca lub rozsiane zmiany siateczkowate w obrazie RTG klatki piersiowej, należy natychmiast przerwać podawanie bleomycyny, do chwili wykluczenia pneumotoksyczności związanej z podaniem bleomycyny, jako prawdopodobnej przyczyny objawów. Zaleca się podanie antybiotyków oraz, jeśli potrzebne, kortykosteroidów (np. hydrokortyzonu podanego domięśniowo w postaci bursztynianu sodu w dawce 100 mg na dobę przez 5 dni, a następnie prednizolonu w dawce 10 mg 2 razy na dobę). W przypadku uszkodzenia płuc spowodowanego zastosowaniem bleomycyny, należy całkowicie zrezygnować z podawania bleomycyny. Choć pneumotoksyczność bleomycyny wyraźnie wzrasta przy dawce kumulacyjnej 400 U, może również wystąpić przy znacznie mniejszej dawce, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, pacjentów z dolegliwościami płucnymi w wywiadzie, z wcześniejszym napromienianiem płuc oraz pacjentów otrzymujących tlen. Badań czynności płuc z zastosowaniem 100% tlenu nie należy stosować u pacjentów, którzy byli leczeni bleomycyną; zaleca się badania czynności płuc z zastosowaniem 21% tlenu. Narażenie na długotrwałe działanie bardzo wysokich stężeń tlenu jest znaną przyczyną uszkodzenia płuc, natomiast po podaniu bleomycyny, uszkodzenie płuc może nastąpić przy stężeniach tlenu niższych niż zwykle uznawane za bezpieczne. Optymalne śródoperacyjne prowadzenie pacjenta wymaga zatem podania najniższej frakcji tlenu wdychanego (FIO2) zgodnej z właściwym podawaniem tlenu (natlenienie). Należy zachować najwyższą ostrożność stosując bleomycynę u pacjentów z rakiem płuc, ponieważ u pacjentów tych obserwuje się zwiększoną częstotliwość występowania pneumotoksyczności. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u tych pacjentów stężenia leku w osoczu są bardzo podwyższone.Wydaje się, że pneumotoksyczność bleomycyny jest zależna od dawki ze zdecydowanym wzrostem po przekroczeniu całkowitej dawki 400 x 10³ j.m. Całkowite dawki przekraczające 400 x 10³ j.m. należy podawać z zachowaniem szczególnej ostrożności.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane
Należy niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących działań
niepożądanych:
- Kaszel,
- Brak tchu,
- Trzeszczący lub strzelający odgłos podczas oddychania.
Może być konieczne przerwanie leczenia.

Zgłaszano również następujące działania niepożądane:

Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób)
- Zapalenie płuc (stan zapalny w płucach). Może powodować nieodwracalne uszkodzenie płuc
  i może prowadzić do zgonu. Jeśli wystąpi u pacjenta kaszel i (lub) duszność, należy o tym
  niezwłocznie powiadomić lekarza (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności“).
- Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Zapalenie lub owrzodzenie błon śluzowych może się
  zaostrzyć przy jednoczesnym stosowaniu radioterapii lub innych leków, które są szkodliwe dla
  błon śluzowych. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej rzadko przyjmuje postać ciężką i zwykle
  ustępuje po zakończeniu leczenia.
- Nudności, wymioty, utrata apetytu, utrata masy ciała.
- Wysypka, swędzenie oraz zgrubienie skóry. Wrażliwość i opuchlizna koniuszków palców u rąk,
  rozstępy skórne, hiperpigmentacja (nasilone wytwarzanie pigmentu), pęcherze, zmiany na
  paznokciach, obrzęk skóry w miejscach narażonych na nacisk (np. łokcie), utrata włosów,
  zaczerwieniona i łuszcząca się skóra oraz gorączka; problemy ze skórą na dłoniach i stopach,
  takie jak zaczerwienienie i wysypka rzadko przyjmują postać ciężką i zwykle ustępują po
  zakończeniu terapii.

Często (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 osób)
- Ciężkie reakcje nadwrażliwości. Reakcje te mogą wystąpić natychmiast lub po upływie kilku
  godzin od pierwszej lub drugiej dawki. Należy niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli nagle
  wystąpi świszczący oddech, utrudnione oddychanie, obrzęk powiek, twarzy lub warg,
  wysypka lub swędzenie (zwłaszcza, jeśli dotyczy całego ciała).
- Reakcje alergiczne.
- Ostra niewydolność oddechowa (zespół ostrej niewydolności oddechowej – (ang. Acute
  Respiratory Distress Syndrome - ARDS).
- Zatorowość płucna.
- Gorączka (2 do 6 godzin po pierwszym wstrzyknięciu), ból w obrębie nowotworu oraz ból
  głowy.

Niezbyt często (mogą występować nie częściej niż u 1 na 100 osób)
- Zmiany we krwi. Można je zaobserwować w postaci nieoczekiwanego krwawienia i (lub)
  sińców. Objawy te ustępują po zakończeniu leczenia.
- Zmiany w liczbie białych krwinek (mogą być wykryte za pomocą badania wykonywanego
  przez lekarza), nazywane leukopenią (zmniejszenie liczby białych krwinek) i neutropenią
  (zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi).
- Krwotok (krwawienie).
- Biegunka.

Rzadko (mogą występować nie częściej niż u 1 na 1 000 osób)
- Gorączka neutropeniczna (gorączka wywołana zmniejszeniem liczby białych krwinek).
- Zawał serca, zaburzenia dotyczące naczyń krwionośnych serca.
- Zgłaszano przypadki niewydolności krążenia krwi obwodowej (wstrząs), podwyższonej
  temperatury ciała oraz śmierci związanej z podaniem bleomycyny do przestrzeni otaczającej
  płuca (podanie doopłucnowe).
- Podczas stosowania dawek większych niż zalecane, zgłaszano występowanie ostrych reakcji,
  którym towarzyszyła podwyższona temperatura ciała i ciężkie działania niepożądane dotyczące
  serca i układu oddechowego.
- Uszkodzenie naczyń krwionośnych (np. zaburzenia przepływu krwi w mózgu, stan zapalny
  naczyń krwionośnych w mózgu oraz ciężkie zaburzenie dotyczące nerek i krwi, czyli zespół
  hemolityczno-mocznicowy), zakrzepica tętnic.
- Zaburzenia czynności wątroby.

Bardzo rzadko (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 000 osób)
- Zespół rozpadu guza (stan po gwałtownym rozpadzie guzów nowotworowych).

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Zakażenia, w tym zakażenia uogólnione (sepsa).
- Znaczne zmniejszenie liczby krwinek (pancytopenia).
- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość).
- Ból mięśni i kończyn.
- Nieprawidłowe komórki plemnikowe (plemniki aneuploidalne) mogą wystąpić podczas oraz
  zaraz po zakończeniu chemioterapii z zastosowaniem bleomycyny.
- Stwardnienie skóry.
- Niskie ciśnienie krwi.
- Zamknięcie się naczynia krwionośnego.
- Zmniejszony dopływ krwi do palców rąk i stóp oraz czubka nosa (objaw Raynauda).
- Uczucie łaskotania, swędzenie lub mrowienie bez przyczyny (parestezja).
- Nieprawidłowy wzrost wrażliwości na bodźce (przeczulica).
- Ból w miejscu wstrzyknięcia.
- Zapalenie naczyń krwionośnych (zakrzepowe zapalenie żył).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Istnieją zgłoszenia przypadków zmniejszonej skuteczności działania digoksyny na skutek zmniejszonej biodostępności po podaniu doustnym przy jednoczesnym podawaniu bleomycyny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania bleomycyny i fenytoiny (istnieje ryzyko zaostrzenia drgawek spowodowane obniżeniem wchłaniania fenytoiny z układu pokarmowego po podaniu leku cytotoksycznego lub ryzyko zwiększenia toksyczności bądź utraty skuteczności działania leku cytotoksycznego spowodowane przyspieszonym metabolizmem wątrobowym po podaniu fenytoiny). U pacjentów z rozpoznaniem raka jądra leczonych bleomycyną w skojarzeniu z alkaloidami barwinka opisano występowanie zespołu przypominającego objaw Raynauda: niedokrwienie obwodowych części ciała, które może prowadzić do martwicy (palce dłoni i stóp oraz nos). Podczas stosowania bleomycyny nie należy podawać żywych szczepionek, takich jak szczepionka przeciw żółtej gorączce (skutkowało to ciężkimi i śmiertelnymi zakażeniami; ryzyko jest zwiększone u pacjentów, którzy mają już osłabioną odporność przez chorobę zasadniczą). Należy zastosować szczepionkę z nieaktywnym wirusem, jeśli taka istnieje. U pacjentów otrzymujących jednocześnie bleomycynę i cisplatynę zgłaszano zwiększoną pneumotoksyczność, w niektórych przypadkach powodującą zgon. Równoczesne stosowanie radioterapii może zwiększać ryzyko wystąpienia pneumotoksyczności i toksyczności dermatologicznej. Zwiększone ryzyko występowania pneumotoksyczności opisywano przy jednoczesnym podawaniu innych leków oddziałujących toksycznie na płuca, takich jak karmustyna, mitomycyna C, cyklofosfamid i metotreksat. Podczas jednoczesnego stosowania bleomycyny i cyklosporyny lub takrolimusa występuje nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji.

medac GmbH Sp. z o.o., Oddział w Polsce
ul. Postępu 21B
02-676 Warszawa
22-430-00-30
[email protected]
www.medac.pl