Bortezomib Glenmark 3,5 mg proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań

Fiolka 1 mg. 1 fiolka zawiera 1 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego); po rekonstytucji 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu. Fiolka 3,5 mg. 1 fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego); po rekonstytucji 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu, po rekonstytucji 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu.

Lek przeciwnowotworowy. Bortezomib jest inhibitorem proteasomu - hamuje podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci. Hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne (bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania wynoszącym 20 min). Bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych. W 82,9% wiąże się z białkami osocza. Jest metabolizowany z udziałem CYP3A4, 2C19 i 1A2; metabolity są nieaktywne farmakologicznie. Średni T_0,5 bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosi 40-193 h; eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek.

Monoterapia lub terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których już zastosowano, lub którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Terapia skojarzona z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem w indukcji leczenia u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia. W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi lekami, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w ChPL tych leków.

Nie stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Leczenie skojarzone z talidomidem (substancją o znanym działaniu teratogennym) jest przeciwwskazane w ciąży oraz u kobiet mogących zajść w ciążę, chyba że są spełnione wszystkie warunki "Programu zapobiegania ciąży Thalidomide" (patrz ChPL talidomidu). Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego; istnieje ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią - należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia bortezomibem. Pacjentki i pacjenci w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia bortezomibem.

Dorośli. Leczenie postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia). Monoterapia. Dożylnie (dotyczy fiolki 1 mg oraz 3,5 mg) lub podskórnie (dotyczy tylko fiolki 3,5 mg): 1,3 mg/m² pc., 2 razy w tyg. przez 2 tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Zaleca się aby pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie remisji całkowitej otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia bortezomibem. Ponadto, zaleca się aby pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia bortezomibem. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Dożylnie (dotyczy fiolki 1 mg oraz 3,5 mg) lub podskórnie (dotyczy tylko fiolki 3,5 mg): 1,3 mg/m² pc., 2 razy w tyg. przez 2 tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² pc. w dniu 4. cyklu leczenia bortezomibem, we wlewie dożylnym trwającym 1 h po wstrzyknięciu bortezomibu. W razie barku progresji choroby i tolerancji leczenia, można zastosować do 8 cykli terapii skojarzonej. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane. Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny - patrz ChPL tego leku. Terapia skojarzona z deksametazonem. Dożylnie (dotyczy fiolki 1 mg oraz 3,5 mg) lub podskórnie (dotyczy tylko fiolki 3,5 mg): 1,3 mg/m² pc., 2 razy w tyg. przez 2 tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem. Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle. Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu - patrz ChPL tego leku. Dostosowanie dawek w monoterapii oraz w terapii skojarzonej. Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii (patrz niżej). Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie bortezomibem można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m² pc. zmniejszona do 1,0 mg/m² pc.; dawka 1,0 mg/m² pc. zmniejszona do 0,7 mg/m² pc.). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki, należy rozważyć odstawienie bortezomibu. Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia. Stopień 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów głębokich ze ścięgien lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji: bez modyfikacji dawkowania. Stopień 1. z bólem lub stopień 2. (umiarkowane objawy ograniczające złożone czynności życia codziennego): zmniejszenie dawki bortezomibu do 1,0 mg/m² pc. lub zmiana schematu dawkowania bortezomibu do 1,3 mg/m² pc. raz w tygodniu. Stopień 2. z bólem lub stopień 3. (ciężkie objawy ograniczające czynności życia codziennego w zakresie samoopieki): przerwać leczenie bortezomibem do ustąpienia objawów toksyczności; po ustąpieniu objawów toksyczności ponownie podjąć leczenie w dawce zmniejszonej do 0,7 mg/m² pc. raz w tygodniu. Stopień 4. (objawy zagrażające życiu, wskazana natychmiastowa interwencja i (lub) ciężka neuropata autonomiczna): przerwać leczenie bortezomibem. Leczenie wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem. Dożylnie (dotyczy fiolki 1 mg oraz 3,5 mg) lub podskórnie (dotyczy tylko fiolki 3,5 mg): 1,3 mg/m² pc., w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, wg poniższych zaleceń. 6-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 bortezomib w dawce 1,3 mg/m² pc. podaje się 2 razy w tygodniu (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9 boretzomib w dawce 1,3 mg/m² pc. podaje się raz w tygodniu (w dniach: 1., 8., 22. i 29.). Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Melfalan w dawce 9 mg/m² pc., jak i prednizon w dawce 60 mg/m² pc. podaje się doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia w każdym cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się 9 cykli leczenia skojarzonego. Dostosowanie dawek podczas terapii bortezomibem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem. Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia liczba płytek krwi powinna wynosić ≥70 x 10⁹/l, a bezwzględna liczba neutrofili (ANC) powinna wynosić ≥1,0 x 10⁹/l; toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu: jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie w kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25%; jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi <30 x 10⁹/l lub ANC wynosi <0,75 x 10⁹/l w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1) należy przerwać leczenie bortezomibem; jeżeli kilka dawek bortezomibu w cyklu zostanie pominiętych (>3 dawek przy schemacie stosowania leku 2 razy w tygodniu lub >2 dawki przy schemacie stosowania leku raz w tygodniu) dawkę bortezomibu należy zmniejszyć o 1 poziom: (z 1,3 mg/m² pc. do 1 mg/m² pc. lub z 1 mg/m² pc. na 0,7 mg/m² pc.). Stopień toksyczności niehematologicznej ≥3: terapię bortezomibem należy przerwać do czasu, aż objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy; następnie bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² pc. do 1 mg/m² pc. lub z 1 mg/m² pc. na 0,7 mg/m² pc.). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej lub związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomibu według schematu przedstawionego powyżej "Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia". Dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu - patrz ChPL tych leków. Leczenie wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (terapia indukcyjna). Terapia skojarzona z deksametazonem. Dożylnie (dotyczy fiolki 1 mg oraz 3,5 mg) lub podskórnie (dotyczy tylko fiolki 3,5 mg): 1,3 mg/m² pc., 2 razy w tyg. przez 2 tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11 cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się 4 cykle leczenia skojarzonego. Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem. Dożylnie (dotyczy fiolki 1 mg oraz 3,5 mg) lub podskórnie (dotyczy tylko fiolki 3,5 mg): 1,3 mg/m² pc., 2 razy w tyg. przez 2 tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 28-dniowym cyklu leczenia. Opisany 4-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11 cyklu leczenia bortezomibem. Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14 i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2. Podaje się 4 cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle. Dostosowanie dawek u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia. W razie potrzeby dostosowania dawki należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki w monoterapii. Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych leków w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich ChPL. Leczenie wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL). Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP). Dożylnie (dotyczy fiolki 1 mg oraz 3,5 mg) lub podskórnie (dotyczy tylko fiolki 3,5 mg): 1,3 mg/m² pc., 2 razy w tyg. przez 2 tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany 3-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie 6 cykli leczenia bortezomibem, chociaż pacjentom z potwierdzoną odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle leczenia bortezomibem. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Następujące leki podaje się dożylnie w dniu 1. każdego 3-tygodniowego cyklu leczenia bortezomibem: rytuksymab w dawce 375 mg/m² pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m² pc. i doksorubicyna w dawce 50 mg/m² pc. Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m² pc. w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia bortezomibem. Dostosowanie dawek. Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: liczba płytek krwi powinna wynosić ≥100 000 /µl, a ANC ≥1 500/μl; liczba płytek krwi powinna wynosić ≥75 000 /μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony; stężenie hemoglobiny ≥8 g/dl; toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥3. Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu: neutropenia stopnia ≥3. z gorączką, neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi <10 000/μl - należy wstrzymać terapię bortezomibem do 2 tyg., aż ANC wyniesie ≥750 /μl a liczba płytek krwi ≥25 000/μl, jeśli po wstrzymaniu stosowania bortezomibu toksyczność nie ustąpi jw., należy odstawić trwale bortezomib, jeśli toksyczność ustąpi bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² pc. na 1 mg/m² pc. lub z 1 mg/m² pc. na 0,7 mg/m² pc.); jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi <25 000 μl lub ANC wynosi <750 μl w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1.) - należy wstrzymać terapię bortezomibem. Stopień toksyczności niehematologicznej ≥3 uznany za związany z bortezomibem: terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 2. lub niższego, następnie bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² pc. na 1 mg/m² pc. lub z 1 mg/m² pc. na 0,7 mg/m² pc.); w przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanych z podawaniem bortezomibu należy zachować i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomibu według schematu przedstawionego powyżej "Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia". Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych leków w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich ChPL. Szczególne grupy pacjentów. Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki u pacjentów >65 rż. ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Brak badań dotyczących stosowania bortezombu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bortezomib należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m² pc. podczas pierwszego cyklu terapii, następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m² pc., lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m² pc. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (CCr >20 ml/min) nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <20 ml/min) - ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, bortezomib powinien być podawany po zabiegu dializy. Dzieci i młodzież. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bortezomibu u dzieci i młodzieży <18 rż. - nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podania. Lek 1 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony wyłącznie do wstrzykiwań dożylnych. Lek 3,5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych. Wstrzyknięcie dożylne (fiolka 1 mg oraz fiolka 3,5 mg). Po rekonstytucji 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu. Lek jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 3-5 s w bolusie do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane 0,9% roztworem NaCl. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek powinny upłynąć 72 h. Wstrzyknięcie podskórne (tylko fiolka 3,5 mg). Po rekonstytucji 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu. Lek należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90st.. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć. W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym, zaleca się podawać podskórnie roztwór o mniejszym stężeniu (rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zmianę na podawanie dożylne. Gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich ChPL.

Nie podawać dooponowo. Podczas leczenia bortezomibem bardzo często obserwowano toksyczności ze strony przewodu pokarmowego (np. biegunka, nudności, wymioty i zaparcia). Z uwagi na ryzyko wystąpienia niedrożności jelit należy uważnie monitorować pacjentów z zaparciami. Z uwagi na ryzyko wystąpienia toksyczności hematologicznej (małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość), podczas leczenia bortezomibem należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym oznaczać liczbę płytek krwi. Ponadto należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi, zależnie od stosowanej terapii skojarzonej. Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie uzasadnione należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. W leczeniu toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu. U pacjentów z neutropenią występuje większe ryzyko zakażeń, zaleca się więc monitorowanie przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia, aby w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie. U pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej (obserwowano przypadki uczynnienia wirusa półpaśca). W przypadku jednoczesnego stosowania rytuksymabu i bortezomibu przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku wirusa HBV; nosiciele wirusa żółtaczki typu B i pacjenci z żółtaczką typu B w wywiadzie powinni być poddani ścisłej kontroli w kierunku wykrycia klinicznych i laboratoryjnych objawów czynnego zakażenia wirusem HBV w trakcie i po zakończeniu leczenia skojarzonego bortezomibem i rytuksymabem; należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwwirusowe. Z uwagi na ryzyko rozwoju PML (postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia) pacjentów należy badać, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML; w razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML; odstawić lek w razie rozpoznania PML. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku objawów neuropatii, takich jak: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie; pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu; może być wymagana zmiana dawki lub schematu stosowania bortezomibu. Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z lekami związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid); wskazane może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. U pacjentów z objawami neurologicznymi, takimi jak: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepota i inne zaburzenia widzenia należy rozważyć wystąpienie PRES (zespół tylnej odwracalnej encefalopatii); rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (MRI); u osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie bortezomibu. Z uwagi na ryzyko wystąpienia niewydolności serca, należy ściśle monitorować pacjentów z chorobą serca lub czynnikami ryzyka, np. zatrzymaniem płynów. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie, otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów (niedociśnienie ortostatyczne może być częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego - neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu lub bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa). W leczeniu niedociśnienia ortostatycznego może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Przed rozpoczęciem leczenia bortezomibem zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu; w przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie; należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii bortezomibem. Ze względu na ryzyko wystąpienia ARDS (zespół ostrej niewydolności oddechowej) zakończonego zgonem, nie jest zalecane stosowanie bortezomibu w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 h. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; z czynnikami ryzyka rozwoju drgawek. Należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności u pacjentów z dużą masą nowotworu przed leczeniem, z uwagi na zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza. Lek należy odstawić w przypadku wystąpienia reakcji związanych z kompleksami immunologicznymi, takich jak: reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Niektóre z tych działań niepożądanych mogą być poważne.

Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Glenmark w leczeniu szpiczaka mnogiego lub chłoniaka z komórek
płaszcza, należy natychmiast powiedzieć lekarzowi jeśli u pacjenta wystąpią następujące objawy:
• skurcze mięśni, osłabienie mięśni
• dezorientacja, utrata lub zaburzenia widzenia, ślepota, drgawki, bóle głowy
• duszność, obrzęk stóp lub zmiana rytmu serca, wysokie ciśnienie krwi, zmęczenie, omdlenia
• kaszel i trudności z oddychaniem lub ucisk w klatce piersiowej

Leczenie lekiem Bortezomib Glenmark może bardzo często powodować zmniejszenie we krwi pacjenta
liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. Dlatego lekarz zleci częste wykonywanie badań krwi
przed oraz w trakcie leczenia lekiem Bortezomib Glenmark w celu regularnego monitorowania liczby
komórek krwi.
U pacjenta może wystąpić zmniejszenie liczby:
• płytek krwi, dlatego może pojawić się skłonność do siniaków lub krwawień niebędących
   następstwem urazu (np.: krwawienie z jelit, żołądka, ust i dziąseł lub krwotok w mózgu lub z
   wątroby)
• czerwonych krwinek, co może prowadzić do niedokrwistości, której towarzyszą objawy, takie jak
   zmęczenie i bladość
• białych krwinek, co może prowadzić do większej podatności na zakażenia albo wystąpienia
   objawów podobnych do grypy

Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Glenmark w leczeniu szpiczaka mnogiego mogą wystąpić
następujące działania niepożądane:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
• nadwrażliwość, drętwienia, mrowienia lub uczucie pieczenia skóry, lub ból dłoni lub stóp
   spowodowane uszkodzeniem nerwu
• zmniejszenie liczby czerwonych i (lub) białych krwinek (patrz wyżej)
• gorączka
• nudności lub wymioty, utrata apetytu
• zaparcia występujące z lub bez wzdęć (nasilenie objawów może być znaczne)
• biegunka: jeśli wystąpi, ważne jest, aby pacjent pił więcej wody niż zwykle. Lekarz może zalecić
   przyjmowanie innych leków na biegunkę.
• zmęczenie, uczucie osłabienia
• ból mięśni, ból kości

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób)
• niskie ciśnienie tętnicze krwi, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi podczas wstawania, które
   może prowadzić do omdleń
• wysokie ciśnienie tętnicze
• osłabiona czynność nerek
• ból głowy
• ogólne złe samopoczucie, ból, zawroty głowy, zamroczenie, uczucie osłabienia lub utraty
   świadomości
• dreszcze
• zakażenia, w tym zapalenie płuc, dróg oddechowych, oskrzeli, zakażenia grzybicze, mokry kaszel,
   objawy grypopodobne
• półpasiec (zlokalizowany m.in. wokół oczu lub rozsiany na całym ciele)
• bóle w klatce piersiowej, duszności podczas wykonywania ćwiczeń fizycznych
• różne rodzaje wysypki
• swędzenie skóry, guzki na skórze lub sucha skóra
• zaczerwienienie twarzy lub pękanie naczyń włosowatych
• zaczerwienienie skóry
• odwodnienie
• zgaga, wzdęcia, odbijanie, oddawanie gazów, ból brzucha, krwawienie z jelit lub żołądka
• zaburzenia czynności wątroby
• zapalenie jamy ustnej lub warg, suchość w ustach, owrzodzenia jamy ustnej lub ból gardła
• zmniejszenie masy ciała, utrata smaku
• kurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle kończyn
• niewyraźne widzenie
• zapalenie zewnętrznej warstwy gałki ocznej lub spojówek
• krwawienie z nosa
• trudności w zasypianiu, potliwość, lęk, wahania nastroju, nastrój depresyjny, niepokój ruchowy lub
   pobudzenie, zmiany stanu psychicznego, dezorientacja
• obrzęki między innymi wokół oczu i w innych częściach ciała.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób)
• niewydolność serca, zawał serca, ból w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej,
   przyspieszony lub spowolniony rytm serca
• niewydolność nerek
• zapalenie żył, zakrzepy krwi w żyłach i żyłach płucnych
• zaburzenia krzepnięcia krwi
• niewydolność krążenia
• zapalenie osierdzia (zewnętrznej osłonki serca) lub płyn w osierdziu
• zakażenia, w tym zakażenia dróg moczowych, grypa, opryszczka, zakażenie ucha i zapalenie tkanki
   łącznej
• krew w stolcu, krwawienia z błon śluzowych, np.: z jamy ustnej, pochwy
• zaburzenia naczyń krwionośnych mózgu
• porażenie, drgawki, upadki, zaburzenia ruchowe, nieprawidłowe, zmienione lub osłabione zmysły
   (dotyku, słuchu, smaku, węchu), zaburzenia koncentracji uwagi, drżenie, szarpane ruchy
• zapalenie stawów, w tym zapalenie stawów palców dłoni, stóp i szczęki
• zaburzenia dotyczące płuc, powodujące, że organizm nie jest odpowiednio zaopatrzony w tlen.
   Niektóre z nich to: trudności w oddychaniu, duszności, duszności w spoczynku, spłycenie oddechu,
   lub zatrzymanie oddechu, świszczący oddech
• czkawka, zaburzenia mowy
• zwiększenie lub zmniejszenie ilości wytwarzanego moczu (spowodowane uszkodzeniem nerek),
   bolesne oddawanie moczu lub krew/białko w moczu, zastój płynów
• zmieniony poziom świadomości, dezorientacja, pogorszenie lub utrata pamięci
• nadwrażliwość
• utrata słuchu, głuchota, dzwonienie lub dyskomfort w uszach
• zaburzenia hormonalne, które mogą wpływać na wchłanianie soli i wody
• nadczynność tarczycy
• niewystarczające wytwarzanie insuliny lub brak wrażliwości tkanek na prawidłowe stężenie insuliny
• podrażnienie lub zapalenie oczu, nadmierne wydzielanie łez, ból oczu, suchość oczu, zakażenia
   oczu, gradówka oraz zaczerwienienie i obrzęk powiek, wydzielina z oczu, zaburzenia widzenia,
   krwawienia z oczu
• powiększenie węzłów chłonnych
• sztywność stawów lub mięśni, uczucie ociężałości, ból w pachwinie
• utrata włosów i nieprawidłowa struktura włosów
• reakcje uczuleniowe
• zaczerwienienie lub bolesność w miejscu wstrzyknięcia
• bóle jamy ustnej
• zakażenia lub stan zapalny jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej, przełyku, żołądka i jelit, czasem z
   towarzyszącym bólem i krwawieniem, osłabiona perystaltyka jelit (w tym niedrożność), dyskomfort
   w jamie brzusznej i przełyku, trudności z przełykaniem, wymioty krwią
• zakażenie skóry
• zakażenia bakteryjne i wirusowe
• zakażenia zęba
• zapalenie trzustki, niedrożność przewodów żółciowych
• ból narządów płciowych, zaburzenia erekcji
• zwiększenie masy ciała
• pragnienie
• zapalenie wątroby
• zmiany w miejscu wstrzyknięcia lub związane z użyciem cewnika naczyniowego
• reakcje i zmiany na skórze (które mogą być ciężkie i zagrażające życiu), owrzodzenie skóry
• siniaki, upadki i uszkodzenia
• stan zapalny lub wybroczyny z naczyń krwionośnych objawiające się od małych czerwonych lub
   fioletowych plamek (zazwyczaj na nogach) do dużych podobnych do siniaków plam podskórnych
   lub w głębszych warstwach
• łagodne torbiele
• ciężki, odwracalny stan zaburzeń mózgowych, który obejmuje drgawki, wysokie ciśnienie tętnicze
   krwi, ból głowy, zmęczenie, dezorientację, ślepotę lub inne zaburzenia widzenia

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób)
• choroby serca w tym zawał serca, dławica piersiowa
• napady czerwienienia się
• odbarwienie żył
• zapalenie rdzenia kręgowego
• choroby uszu, krwawienie z uszu
• niedoczynność tarczycy
• zespół Budda–Chiariego (objawy kliniczne wywoływane niedrożnością żył wątrobowych)
• zmieniona lub nieprawidłowa czynność jelit
• krwawienie w mózgu
• zażółcenie oczu i skóry (żółtaczka)
• ciężka reakcja alergiczna (wstrząs anafilaktyczny) z objawami takimi jak trudności w oddychaniu,
   ból lub ucisk w klatce piersiowej, i (lub) uczucie wirowania/omdlenia, silny świąd skóry lub
   wystające guzki na skórze, obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła co może powodować trudności
   w przełykaniu, zapaść
• choroby piersi
• owrzodzenie pochwy
• obrzęk narządów płciowych
• nietolerancja alkoholu
• wyniszczenie lub utrata masy ciała
• zwiększenie apetytu
• przetoka
• wysięk w stawach
• torbiel w wyściółce stawu (torbiel maziówkowa)
• złamania kości
• rozpad włókien mięśniowych prowadzący do dalszych powikłań
• obrzęk wątroby, krwawienie z wątroby
• rak nerki
• stan skóry podobny do łuszczycy
• rak skóry
• bladość skóry
• zwiększenie liczby płytek krwi lub plazmocytów (rodzaj białych komórek krwi) we krwi
• nieprawidłowa reakcja na przetoczenie krwi
• częściowa lub całkowita utrata widzenia
• zmniejszone libido
• ślinienie się
• wytrzeszcz oczu
• nadwrażliwość na światło
• zwiększona częstość oddychania
• ból odbytnicy
• kamica żółciowa
• przepuklina
• skaleczenia
• łamliwe lub słabe paznokcie
• nieprawidłowe odkładanie się białek w narządach
• śpiączka
• owrzodzenie jelit
• niewydolność wielonarządowa
• zgon
• zakrzep w małych naczyniach krwionośnych
• ciężkie zapalenie nerwów, które może powodować porażenie i trudności w oddychaniu (zespół
   Guillain-Barré).

Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Glenmark jednocześnie z innymi lekami w leczeniu chłoniaka
z komórek płaszcza mogą wystąpić następujące działania niepożądane:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- zapalenie płuc
- utrata apetytu
- nadwrażliwość, drętwienia, mrowienia lub uczucie pieczenia skóry, lub ból dłoni lub stóp
  spowodowane uszkodzeniem nerwu
- nudności lub wymioty
- biegunka
- owrzodzenia jamy ustnej
- zaparcia
- ból mięśni, ból kości
- utrata włosów i nieprawidłowa struktura włosów
- zmęczenie, uczucie osłabienia
- gorączka

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób)
- półpasiec (zlokalizowany m.in. wokół oczu lub rozsiany na całym ciele)
- zakażenie wirusem opryszczki
- zakażenia bakteryjne i wirusowe
- zakażenia dróg oddechowych, oskrzeli, mokry kaszel, objawy grypopodobne
- zakażenia grzybicze
- nadwrażliwość (reakcja alergiczna)
- niewystarczające wytwarzanie insuliny lub brak wrażliwości tkanek na prawidłowe stężenie insuliny
- zastój płynów
- trudności w zasypianiu i zaburzenia snu
- utrata świadomości
- zmieniony poziom świadomości, dezorientacja
- uczucie wirowania
- nasilone bicie serca, wysokie ciśnienie tętnicze krwi, pocenie się
- nieprawidłowe widzenie, niewyraźne widzenie
- niewydolność serca, zawał serca, ból w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej,
  przyspieszony lub spowolniony rytm serca
- wysokie lub niskie ciśnienie tętnicze krwi
- nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi podczas wstawania, co może prowadzić do omdlenia
- duszność podczas wysiłku
- kaszel
- czkawka
- dzwonienie w uszach, dyskomfort w uszach
- krwawienie z jelit lub żołądka
- zgaga
- ból brzucha, odbijanie
- trudności w przełykaniu
- zakażenie lub zapalenie żołądka i jelit
- ból brzucha
- ból w jamie ustnej lub ból warg, ból gardła
- zaburzenia czynności wątroby
- świąd skóry
- zaczerwienienie skóry
- wysypka
- kurcze mięśni
- zakażenie dróg moczowych
- ból kończyn
- obrzęk ciała, w tym oczu i innych części ciała
- dreszcze
- zaczerwienienie i ból w miejscu wstrzyknięcia
- ogólne złe samopoczucie
- utrata masy ciała
- przyrost masy ciała

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób)
- zapalenie wątroby
- ciężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna), której objawy mogą obejmować: trudności w
  oddychaniu, ból lub ucisk w klatce piersiowej i (lub) uczucie wirowania lub omdlenia, silny świąd
  skóry lub guzki na skórze, obrzęk twarzy, ust, języka, i (lub) gardła, które mogą powodować
  trudności w przełykaniu, zapaść
- zaburzenia ruchu, porażenie, drżenia mięśniowe
- zawroty głowy
- utrata słuchu, głuchota
- zaburzenia dotyczące płuc, powodujące, że organizm nie jest odpowiednio zaopatrzony w tlen.
  Niektóre z nich to: trudności w oddychaniu, duszności, duszności w spoczynku, spłycenie oddechu,
  lub zatrzymanie oddechu, świszczący oddech
- zakrzepy krwi w naczyniach krwionośnych płuc
- zażółcenie oczu i skóry (żółtaczka)
- gradówka oraz zaczerwienienie i obrzęk powiek

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób)
- zakrzep w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w
ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa; tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe i bortezomib należy kontrolować glikemię i odpowiednio dostosować dawki leków przeciwcukrzycowych (obserwowano zarówno hipo-, jak i hiperglikemię). Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir) zwiększają AUC bortezomibu - zachować ostrożność i obserwować pacjentów. Silne inhibitory CYP2C19 (np. omeprazol) nie wpływają w istotnym stopniu na farmakokinetykę bortezomibu. Silne induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, zielem dziurawca - Hypericum perforatum) zmniejszają AUC bortezomibu, osłabiając jego skuteczność - nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Słabe induktory CYP3A4 (np. deksametazon) nie wpływają w istotnym stopniu na farmakokinetykę bortezomibu. Melfalan i prednizon w niewielkim, nieistotnym klinicznie stopniu zwiększają AUC bortezonimu. Bortezomib jest słabym inhibitorem CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19. Udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), stąd nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6.

Glenmark Pharmaceuticals Sp. z o.o.
ul. Dziekońskiego 3
00-728 Warszawa
22-351-25-00