Bosulif 100 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 100 mg lub 500 mg bosutynibu (w postaci jednowodnej).

Bosutynib wykazuje działanie inhibicyjne wobec nieprawidłowej kinazy Bcr-Abl, która sprzyja powstawaniu przewlekłej białaczki szpikowej. Wyniki badań modelowych wskazują, że wiąże się z domeną kinazy Bcr-Abl. Bosutynib jest również inhibitorem kinaz z rodziny Src, w tym kinaz Src, Lyn oraz Hck; wykazuje minimalne działanie inhibicyjne wobec receptora PDGF oraz c-Kit. W badaniach in vitro bosutynib hamuje proliferację i przeżycie ustalonych linii komórkowych CML, linii komórkowych ALL z obecnością chromosomu Ph+ oraz pobranych od pacjentów pierwotnych prymitywnych komórek CML. Zastosowanie bosutynibu powodowało inhibicję 16 z 18 postaci enzymu Bcr-Abl opornych na imatynib ulegających ekspresji w liniach mysich komórek szpiku. Leczenie bosutynibem powodowało zmniejszenie rozmiaru guzów CML rozwijających się u nagich myszy i hamowało wzrost mysich guzów nowotworowych w szpiku wykazujących ekspresję postaci Bcr-Abl opornych na imatynib. Bosutynib wykazuje również działanie inhibicyjne wobec receptorowych kinaz tyrozynowych c-Fms, EphA i B, kinaz z rodziny Trk, kinaz z rodziny Axl, kinaz z rodziny Tec, niektórych kinaz należących do rodziny ErbB, niereceptorowej kinazy tyrozynowej Csk, kinaz serynowo-treoninowych z rodziny Ste20 oraz dwóch kinaz białkowych zależnych od kalmoduliny. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki bosutynibu (500 mg) podczas posiłku całkowita biodostępność wynosiła 34%. Wchłanianie przebiegało stosunkowo wolno, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T_max) wynosiła 6 h. Po podaniu pojedynczej dawki 500 mg bosutynibu podczas posiłku, wykazywał średnią pozorną objętość dystrybucji wynoszącą 9560 ± 3030 l, co sugeruje, że bosutynib ulega znacznej dystrybucji do tkanek pozanaczyniowych. Bosutynib był w wysokim stopniu wiązany przez białka ludzkiego osocza in vitro (94%) oraz ex vivo u zdrowych osobników (96%), a wiązanie nie zależało od stężenia. Bosutynib (związek macierzysty) u ludzi jest w większości metabolizowany w wątrobie. Głównym izozymem P450 biorącym udział w metabolizmie bosutynibu jest CYP3A4. Po podaniu doustnie jednej dawki 500 mg bosutynibu podczas posiłku średni okres półtrwania wynosił około 34 h, zaś średni klirens (Cl/F) wynosił 197 ± 57 l/h. W badaniu bilansu masy, w którym podawano doustnie bosutynib, stwierdzano wydalenie średnio 94,6% całkowitej dawki w ciągu 9 dni; główną drogą wydalania była eliminacja z kałem (91,3% dawki), zaś 3,29% dawki stwierdzono w moczu. W ciągu 96 h stwierdzono eliminację 75% dawki.

Leczenie dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku ≥6 lat z nowo rozpoznaną (NR) w fazie przewlekłej (CP) białaczką szpikową (CML) z obecnością chromosomu Philadelphia (CML Ph+). Leczenie dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku ≥6 lat z CML Ph+ w fazie CP, którzy byli wcześniej leczeni jednym lub wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI), i u których imatynib, nilotynib i dazatynib nie są uważane za właściwe sposoby leczenia. Leczenie dorosłych pacjentów z CML Ph+ w fazie akceleracji (AP) i fazie przełomu blastycznego (BP), którzy byli wcześniej leczeni jednym lub wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej, i u których imatynib, nilotynib i dazatynib nie są uważane za właściwe sposoby leczenia.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Niewydolność wątroby.

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania bosutynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Bosutynib nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W przypadku stosowania bosutynibu w okresie ciąży lub zajścia pacjentki w ciążę w trakcie leczenia bosutynibem, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Nie wiadomo, czy bosutynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badanie z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie bosutynibu [¹⁴C] u samic szczurów wykazało przenikanie radioaktywności pochodzącej od bosutynibu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia bosutynibem należy przerwać karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji i unikać zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania bosutynibu. Dodatkowo, należy poinstruować pacjentki, że wymioty i biegunka mogą zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych poprzez uniemożliwienie całkowitego wchłonięcia. Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że bosutynib może potencjalnie zaburzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi. Mężczyznom leczonym bosutynibem zaleca się konserwację nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko zmniejszenia płodności w wyniku leczenia bosutynibem.

Doustnie. Dorośli. Leczenie powinien rozpocząć lekarz doświadczony w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową. Dorośli pacjenci z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie CP: zalecana dawka to 400 mg bosutynibu raz na dobę. Dorośli pacjenci z CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją: zalecana dawka to 500 mg bosutynibu raz na dobę. W badaniach klinicznych w przypadku obu wskazań leczenie bosutynibem kontynuowano do wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji leczenia. Dzieci i młodzież z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie CP lub z CML Ph+ w fazie CP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją: zalecane dawkowanie bosutynibu u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną chorobą wynosi 300 mg/m² pc., podawane doustnie raz na dobę, a zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją (R/I) wynosi 400 mg/m² pc., podawane doustnie raz na dobę. Zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od pc.: 0,55 – <0,63 m² - zalecana dawka (NR): 200 mg, zalecana dawka (R/I): 250 mg; 0,63 – <0,75 m² - zalecana dawka (NR = nowo rozpoznana): 200 mg, zalecana dawka (R/I): 300 mg; 0,75 – <0,9 m² - zalecana dawka (NR): 250 mg, zalecana dawka (R/I): 350 mg; 0,9 – <1,1 m² - zalecana dawka (NR): 300 mg, zalecana dawka (R/I): 400 mg; ≥1,1 m² - zalecana dawka (NR): 400 mg^*, zalecana dawka (R/I): 500 mg^*.^*maksymalna dawka początkowa (odpowiadająca maksymalnej dawce początkowej we wskazaniu dla dorosłych). W razie potrzeby wymaganą dawkę można uzyskać, łącząc różne moce tabl. powl. i (lub) kapsułek twardych bosutynibu. Dostosowanie dawki. U dorosłych pacjentów z CML, którzy wykazują oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję, dawki można zwiększyć do 600 mg u pacjentów z niezadowalającą odpowiedzią na leczenie lub z objawami progresji choroby i przy braku jakichkolwiek działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. lub utrzymujących się działań niepożądanych stopnia 2. U dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP stopniowe zwiększanie dawki o 100 mg do maksymalnie 600 mg raz na dobę jest dozwolone, jeśli w 3. miesiącu leczenia nie odnotowano u nich transkryptów BCR-ABL w ilości ≤10% oraz nie wystąpiły u nich działania niepożądane 3. lub 4. stopnia w momencie zwiększania dawki, a nasilenie wszystkich objawów toksyczności niehematologicznej 2. stopnia zmniejszyło się do co najmniej 1. stopnia. U dzieci i młodzieży o pc. <1,1 m² i z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie po 3 mies. należy rozważyć stopniowe zwiększanie dawki o 50 mg, do maksymalnie 100 mg powyżej dawki zalecanej dostosowanej do pc. U dzieci i młodzieży o pc. ≥1,1 m² i z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie po 3 miesiącach należy rozważyć stopniowe zwiększanie dawki o 100 mg, podobnie jak w zaleceniach dla dorosłych. W przypadku niewystarczającej odpowiedzi klinicznej i niemożności dalszego zwiększania dawki u dzieci i młodzieży leczenie zostanie przerwane. Maksymalna dawka u dzieci i młodzieży wynosi 600 mg raz na dobę w przypadku wcześniej leczonej CML oraz 500 mg raz na dobę w przypadku nowo rozpoznanej CML. Dawki powyżej 600 mg na dobę nie były badane i dlatego nie należy ich podawać. Dostosowanie dawki w zależności od wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku wystąpienia umiarkowanej lub ciężkiej, klinicznie istotnej toksyczności niehematologicznej należy przerwać podawanie bosutynibu. Po ustąpieniu objawów toksyczności można wznowić stosowanie bosutynibu od dawki zmniejszonej o 100 mg podawanej raz na dobę. W określonych stanach klinicznych należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki do dawki podawanej raz na dobę przed jej zmniejszeniem. U pacjentów stosowano dawki mniejsze od 300 mg/dobę; jednak nie określono ich skuteczności. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. W przypadku zwiększenie aktywności aminotransferaz >5 x GGN, należy przerwać podawanie bosutynibu do czasu powrotu tych aktywności do wartości ≤2,5 x GGN, po czym można wznowić stosowanie tego leku od dawki 400 mg raz na dobę. Jeśli powrót do danych wartości trwa dłużej niż 4 tyg., należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥3 x GGN występuje jednocześnie ze zwiększeniem stężenia bilirubiny >2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej <2 x GGN, należy przerwać leczenie bosutynibem. Biegunka. W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 3.–4. wg NCI CTCAE, należy przerwać podawanie bosutynibu. Po przywróceniu stopnia ≤1. można wznowić stosowanie tego leku od dawki 400 mg raz na dobę. U dzieci i młodzieży dostosowanie dawki w przypadku toksyczności niehematologicznej można przeprowadzić w podobny sposób jak u dorosłych, jednak stopień zmniejszania dawki może być inny. U dzieci i młodzieży o pc. <1,1 m² należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowo o 50 mg, a następnie o dodatkowe 50 mg, jeżeli działanie niepożądane się utrzymuje, zgodnie z zaleceniami poniżej. U dzieci i młodzieży o pc. ≥1,1 m² dawkę należy zmniejszyć podobnie jak u dorosłych. Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży: ANC <1,0 x 10⁹/l i (lub) płytki krwi <50 x 10⁹/l: wstrzymać podawanie bosutynibu do czasu przywrócenia ANC do wartości ≥1,0 x 10⁹/l i płytek krwi ≥50 x 10⁹/l. Jeśli powrót do wymaganej wartości nastąpi w ciągu 2 tyg., wznowić leczenie bosutynibem w takiej samej dawce. Jeśli mała liczba krwinek utrzymuje się przez ponad 2 tyg., po powrocie liczby krwinek do prawidłowych wartości wznowić leczenie u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży o pc. ≥1,1 m² od dawki zmniejszonej o 100 mg, a u dzieci i młodzieży o pc. <1,1 m² od dawki zmniejszonej o 50 mg. W przypadku nawrotu cytopenii po powrocie parametrów do prawidłowych wartości wznowić leczenie u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży o pc. ≥1,1 m² od dawki zmniejszonej o dodatkowe 100 mg, a u dzieci i młodzieży o pc. <1,1 m² od dawki zmniejszonej o dodatkowe 50 mg. Dawki mniejsze od 300 mg na dobę były stosowane u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży o pc. ≥1,1 m2, jednak nie określono ich skuteczności. U dzieci i młodzieży stosowano dawki <300 mg/m² pc., jednak nie określono ich skuteczności. Pominięcie dawki. Jeżeli od momentu pominięcia dawki upłynęło więcej niż 12 h, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Przepisaną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów. Brak szczególnych zaleceń dotyczących dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Ze względu na ograniczoną liczbę informacji dotyczących stosowania leku u osób w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek. Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w trakcie badań zaobserwowano zwiększanie się zwiększanie się ekspozycji (AUC). Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie CP. Dorośli pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek CCr 30- 50 ml/min (wg wzoru Cockcrofta-Gaulta): 300 mg na dobę podawane z posiłkiem; z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min): 200 mg na dobę podawana z posiłkiem. Zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę podawanej z posiłkiem u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 300 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek może być rozważane, jeśli nie występują u nich ciężkie działania niepożądane lub uporczywe działania niepożądane o umiarkowanym nasileniu i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej. CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją. Dorośli pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek CCr 30-50 ml/min: 400 mg na dobę; z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min): 300 mg na dobę. Można rozważyć zwiększenie dawki do 500 mg raz na dobę u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 400 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u których nie wystąpiły ciężkie ani długotrwałe działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej. Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca (np. niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca lub dusznicą bolesną niestabilną) zostali wykluczeni z badań klinicznych. W przypadku pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami serca należy zachować szczególną ostrożność. Pacjenci z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit (np. nasilonymi wymiotami i (lub) biegunką) zostali wykluczeni z badań klinicznych. W przypadku pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit, należy zachować szczególną ostrożność. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bosutynibu u dzieci w wieku <1 roku z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie CP albo z CML Ph+ w fazie CP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją. Dane nie są dostępne. Informacje dotyczące dzieci i młodzieży w wieku <6 lat są zbyt ograniczone, dlatego nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podania. Doustnie, raz na dobę podczas posiłków. Tabl. powl. należy połykać w całości. Nie należy ich dzielić, kruszyć, łamać ani żuć.

Leczenie bosutynibem dorosłych pacjentów, dzieci i młodzieży jest związane z ryzykiem zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT). U pacjentów otrzymujących bosutynib należy przeprowadzić testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia, raz w miesiącu w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz należy tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu (biorąc pod uwagę zmniejszenie dawki po przywróceniu nasilenia zdarzenia niepożądanego do stopnia 1. lub stanu początkowego) i (lub) przerwać leczenie bosutynibem. Zwiększona aktywność aminotransferaz, zwłaszcza w przypadku równoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny, może stanowić wczesną oznakę polekowego uszkodzenia wątroby; takich pacjentów należy poddać odpowiedniemu leczeniu. Leczenie bosutynibem dorosłych pacjentów, dzieci i młodzieży wiąże się z ryzykiem wystąpienia biegunki i wymiotów, dlatego w przypadku pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit, lek należy stosować ostrożnie i wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. U pacjentów, u których wystąpi biegunka i wymioty, należy zastosować standardowe leczenie. Dodatkowo, w przypadku tych zdarzeń można tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę i (lub) przerwać leczenie bosutynibem. Lek przeciwwymiotny, domperidon, może powodować wydłużenie odstępu QTc i wywoływać arytmie typu torsades de pointes, dlatego należy unikać skojarzonego podawania z domperidonem. Można go użyć wyłącznie w sytuacji, gdy inne leki są nieskuteczne, a pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia wydłużenia QTc. Leczenie bosutynibem dorosłych pacjentów, dzieci i młodzieży jest związane z ryzykiem mielosupresji definiowanej jako niedokrwistość, neutropenia i małopłytkowość. Należy co tydzień wykonywać pełną morfologię krwi w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Mielosupresję należy (można) leczyć przez tymczasowe wstrzymanie podawania bosutynibu, zmniejszenie dawki i (lub) przerwanie leczenia bosutynibem. Leczenie bosutynibem dorosłych pacjentów może wiązać się z zatrzymaniem płynów w organizmie, w tym wysiękiem osierdziowym, wysiękiem opłucnowym, obrzękiem płuc i obrzękami obwodowymi. Leczenie bosutynibem u dzieci i młodzieży może wiązać się z wysiękiem osierdziowym o niskim nasileniu oraz obrzękami obwodowymi. Pacjenci powinni być monitorowani i objęci standardowym leczeniem. Dodatkowo, w przypadku tych zdarzeń można tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę i (lub) przerwać leczenie bosutynibem. U pacjentów, którzy przebyli zapalenie trzustki, należy zachować szczególną ostrożność. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy brzuszne, należy przerwać podawanie bosutynibu i rozważyć wykonanie odpowiednich badań diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki. Przyjmowanie bosutynibu może być przyczyną predyspozycji pacjentów do zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych lub pierwotniakowych. Lek może powodować działanie toksyczne na układ sercowo-naczyniowy, w tym niewydolność serca i zdarzenia niedokrwienne serca. Zdarzenia związane z niewydolnością serca występowały częściej u pacjentów wcześniej leczonych niż u pacjentów z nowo rozpoznaną CML oraz częściej u pacjentów w podeszłym wieku lub z czynnikami ryzyka, w tym z niewydolnością serca w wywiadzie. Zdarzenia niedokrwienne serca zgłaszano zarówno u pacjentów wcześniej leczonych, jak i u pacjentów z nowo rozpoznaną CML, i występowały one częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby wieńcowej, w tym cukrzycą w wywiadzie, wskaźnikiem mc. >30, nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami naczyniowymi. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów wskazujących na niewydolność serca i niedokrwienie serca oraz poddać leczeniu wg wskazań klinicznych. Toksyczność sercowo-naczyniową można też opanować poprzez zastosowanie przerw w leczeniu, zmniejszenie dawki i (lub) całkowite odstawienie bosutynibu. W automatycznym odczycie EKG stwierdzono wydłużenie QTc bez towarzyszących zaburzeń rytmu. Należy zachować ostrożność podczas podawania bosutynibu pacjentom, u których występowało wydłużenie QTc lub tym, którzy są do tego predysponowani, pacjentom z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, dusznicą bolesną niestabilną lub istotną klinicznie bradykardią, oraz pacjentom przyjmującym produkty lecznicze mogące wydłużać QTc (np. przeciwarytmiczne produkty lecznicze i inne substancje mogące wydłużać QTc). Współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą dodatkowo nasilić to działanie. Zalecane jest monitorowanie wpływu na odstęp QTc i wykonywanie wyjściowego EKG przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem, oraz w przypadkach wskazanych klinicznie. Przed podaniem bosutynibu, należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu w trakcie terapii. Leczenie bosutynibem może spowodować istotne klinicznie pogorszenie czynności nerek u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży z CML. Obserwowano zmniejszanie się w czasie szacunkowej wartości wskaźnika eGFR. Istotna jest ocena czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i staranne monitorowanie jej podczas leczenia bosutynibem, ze zwróceniem szczególnej uwagi na pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie lub zagrożonych zaburzeniami czynności nerek, co obejmuje jednoczesne przyjmowanie potencjalnych leków nefrotoksycznych, jak diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny i NLPZ. W badaniu obejmującym pacjentów z zaburzeniem czynności nerek ekspozycja na bosutynib wzrastała u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U Azjatów występował mniejszy klirens, co skutkowało większą ekspozycją. W związku z tym pacjentów tych należy ściśle monitorować w kierunku działań niepożądanych, szczególnie w przypadku zwiększenia dawki. Bosutynib może wywołać ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. Bosutynib należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiła ciężka reakcja skórna. Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii bosutynibem skorygować istotne klinicznie odwodnienie i wyleczyć duże stężenie kwasu moczowego. U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. Należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia HBV. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia bosutynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu. Należy unikać narażenia na bezpośrednie działanie promieni słonecznych lub promieniowania UV lub minimalizować je ze względu na ryzyko nadwrażliwości na światło związane z leczeniem bosutynibem. Należy poinstruować pacjentów, aby stosowali takie środki, jak odzież ochronna i filtry przeciwsłoneczne o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Skojarzone leczenie. Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu i inhibitorów CYP3A silnie działających lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu; zaleca się wybranie leku bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A, jeśli jest to możliwe. Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki. Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu i induktorów CYP3A silnie działających lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu. Należy unikać spożywania produktów zawierających grejpfruty, w tym soku grejpfrutowego oraz innych pokarmów hamujących CYP3A. 1 tabl. powl. zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), oznacza to, że lek jest zasadniczo „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych poniżej ciężkich działań niepożądanych
należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem (patrz także punkt 2 „Informacje ważne przed
przyjęciem leku Bosulif”):

Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób):
- zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość), krwinek czerwonych (niedokrwistość)
  i (lub) neutrofili (rodzaju krwinek białych) (neutropenia), które może powodować
  nieprawidłowe krwawienia, gorączkę lub skłonność do powstawania siniaków bez odniesienia
  urazu (u pacjenta mogą występować zaburzenia krwi lub układu chłonnego) (patrz punkt 2
  „Informacje ważne przed przyjęciem leku Bosulif”)
- obecność płynu wokół płuc (wysięk opłucnowy).

Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób):
- zmniejszenie liczby krwinek białych (leukopenia)
- krwawienie z żołądka lub jelit (krwotok żołądkowo-jelitowy), które może obejmować obecność
  krwi w wymiocinach, stolcu (wypróżnieniach) lub moczu, albo objawiać się czarnymi stolcami
  (smolistymi, czarnymi wypróżnieniami) (patrz punkt 2 „Informacje ważne przed przyjęciem
  leku Bosulif”)
- ból w klatce piersiowej
- toksyczne uszkodzenie wątroby (hepatotoksyczność), nieprawidłowa czynność wątroby, w tym
  zaburzenia czynności wątroby (nieprawidłowe funkcjonowanie wątroby), którym może
  towarzyszyć świąd, zażółcenie białkówek oczu lub skóry, ciemne zabarwienie moczu oraz ból
  lub dyskomfort w prawej górnej części brzucha lub gorączka (patrz punkt 2 „Informacje ważne
  przed przyjęciem leku Bosulif”)
- serce nie pompuje krwi tak dobrze, jak powinno (niewydolność serca)
- zmniejszony przepływ krwi do serca (niedokrwienie serca)
- zakażenie płuc (zapalenie płuc)
- zaburzenia rytmu serca (wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG) predysponujące do omdleń,
  zawrotów głowy i kołatania serca
- zwiększone ciśnienie tętnicze (nadciśnienie tętnicze)
- zwiększone stężenie potasu we krwi (hiperkaliemia)
- ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek
- płyn wokół serca (wysięk osierdziowy)
- reakcja alergiczna (nadwrażliwość na lek)
- nieprawidłowo wysokie ciśnienie krwi w tętnicach płucnych (nadciśnienie płucne)
- ostre zapalenie trzustki.

Niezbyt często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób):
- gorączka związana z małą liczbą krwinek białych (gorączka neutropeniczna)
- uszkodzenie wątroby
- reakcja alergiczna zagrażająca życiu (wstrząs anafilaktyczny)
- nieprawidłowe nagromadzenie płynu w płucach (ostry obrzęk płuc)
- wykwity skórne
- łuszcząca się wysypka (wysypka złuszczająca)
- zapalenie workowatej powłoki serca (zapalenie osierdzia)
- znaczne zmniejszenie liczby granulocytów (rodzaj krwinek białych, granulocytopenia)
- ciężkie zaburzenia skóry (rumień wielopostaciowy)
- nudności, spłycenie oddechu, nieregularne bicie serca, skurcze mięśni, drgawki, zmętnienie
  moczu i zmęczenie związane z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych (duże
  stężenie potasu, kwasu moczowego i fosforu oraz małe stężenie wapnia we krwi), które mogą
  prowadzić do zaburzeń czynności nerek i ostrej niewydolności nerek (zespół rozpadu guza)
- niewydolność oddechowa.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- ciężkie zaburzenia skóry (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka), które mogą
  obejmować bolesną, czerwoną lub fioletową wysypkę rozprzestrzeniającą się i tworzącą
  pęcherze i (lub) inne zmiany, które zaczynają pojawiać się na błonach śluzowych (np. w jamie
  ustnej i na wargach) wskutek reakcji alergicznej
- śródmiąższowa choroba płuc (zaburzenia powodujące bliznowacenie w płucach): objawy
  obejmują kaszel, trudności z oddychaniem, bolesne oddychanie
- nawrót (reaktywacja) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów, którzy przebyli
  tę chorobę w przeszłości.

Inne działania niepożądane związane z przyjmowaniem leku Bosulif mogą obejmować:

Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób):
- biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności
- gorączka, obrzęk rąk, stóp lub twarzy (opuchlizna), zmęczenie, osłabienie
- zakażenie układu oddechowego
- zapalenie nosa i gardła
- zmiany wyników badań krwi mających na celu stwierdzenie, czy lek Bosulif wpływa na
  wątrobę (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy
  asparaginianowej) i (lub) trzustkę (zwiększenie aktywności lipazy), nerki (zwiększone stężenie
  kreatyniny we krwi)
- zmniejszenie apetytu
- ból stawów (artralgia), ból pleców
- ból głowy
- wysypka skórna, która może być swędząca i (lub) uogólniona (wysypka)
- kaszel
- skrócenie oddechu (duszność)
- uczucie braku równowagi (zawroty głowy).

Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób):
- nieżyt żołądka (zapalenie żołądka)
- ból
- grypa, zapalenie oskrzeli
- zmiany w wynikach badań krwi mających na celu stwierdzenie, czy lek Bosulif wpływa na
  serce (zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi), wątrobę (zwiększenie
  stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy) i (lub)
  trzustkę (zwiększenie aktywności amylazy)
- małe stężenie fosforu we krwi (hipofosfatemia), nadmierna utrata płynów ustrojowych
  (odwodnienie)
- ból mięśni
- zmiana poczucia (zaburzenie) smaku
- szum w uszach
- pokrzywka, trądzik
- wrażliwość na promienie UV ze słońca i innych źródeł światła (reakcja nadwrażliwości na
  światło)
- swędzenie (świąd).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi inhibitorami CYP3A (np. itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem, mibefradylem, indynawirem, lopinawirem/rytonawirem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, boceprewirem, telaprewirem, produktami zawierającymi grejpfruty, w tym sok grejpfrutowy) lub inhibitorami CYP3A o średniej sile działania (np. flukonazolem, cyprofloksacyną, erytromycyną, diltiazemem, werapamilem, amprenawirem, atazanawirem, darunawirem/rytonawirem, fosamprenawirem, aprepitantem, kryzotynibem, imatynibem), ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu. W przypadku równoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi inhibitorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym enzym CYP3A, jeśli jest to możliwe. Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki. Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum) lub induktorami CYP3A o średniej sile działania (np. bozentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafinilem, nafcyliną), ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu. W przypadku równoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi induktorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność. W przypadku równoczesnego podawania bosutynibu z inhibitorami pompy protonowej należy zachować szczególną ostrożność. Należy rozważyć stosowanie krótko działających produktów zobojętniających zamiast inhibitorów pompy protonowej, i w miarę możliwości, należy również rozdzielić w czasie podanie bosutynibu i produktów zobojętniających (np. bosutynib przyjmować rano, a środki zobojętniające - wieczorem). Bosutynib nie wykazuje znaczącego klinicznie hamowania P-gp. Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku indukcji przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 wystąpiły jakiekolwiek interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych. Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku hamowania przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 wystąpiły istotne klinicznie interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych. Należy zachować ostrożność podczas stosowania bosutynibu u pacjentów, u których występowało lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne, np. amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol, lub inne produkty lecznicze mogące wydłużyć odstęp QT, takie jak chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, domperidon, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna. Należy unikać spożywania produktów zawierających grejpfruty, w tym soku grejpfrutowego oraz innych pokarmów hamujących CYP3A.

PFIZER
Żwirki i Wigury 16b
02-092 Warszawa
885 559 203
[email protected]