Bosutinib Stada 100 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 100 mg lub 500 mg bosutynibu.

Bosutynib wykazuje działanie inhibicyjne wobec nieprawidłowej kinazy Bcr-Abl, która sprzyja powstawaniu przewlekłej białaczki szpikowej. Wyniki badań modelowych wskazują, że wiąże się z domeną kinazy Bcr-Abl. Bosutynib jest również inhibitorem kinaz z rodziny Src, w tym kinaz Src, Lyn oraz Hck; wykazuje minimalne działanie inhibicyjne wobec receptora PDGF oraz c-Kit. W badaniach in vitro bosutynib hamuje proliferację i przeżycie ustalonych linii komórkowych CML, linii komórkowych ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Ph+ oraz pobranych od pacjentów pierwotnych prymitywnych komórek CML. Zastosowanie bosutynibu powodowało inhibicję 16 z 18 postaci enzymu Bcr-Abl opornych na imatynib ulegających ekspresji w liniach mysich komórek szpiku. Leczenie bosutynibem powodowało zmniejszenie rozmiaru guzów CML rozwijających się u nagich myszy i hamowało wzrost mysich guzów nowotworowych w szpiku wykazujących ekspresję postaci Bcr-Abl opornych na imatynib. Bosutynib wykazuje również działanie inhibicyjne wobec receptorowych kinaz tyrozynowych c-Fms, EphA i B, kinaz z rodziny Trk, kinaz z rodziny Axl, kinaz z rodziny Tec, niektórych kinaz należących do rodziny ErbB, niereceptorowej kinazy tyrozynowej Csk, kinaz serynowo-treoninowych z rodziny Ste20 oraz dwóch kinaz białkowych zależnych od kalmoduliny. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki bosutynibu (500 mg) podczas posiłku całkowita biodostępność wynosiła 34%. Wchłanianie przebiegało stosunkowo wolno, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T_max) wynosiła 6 h. Po podaniu pojedynczej dawki 500 mg bosutynibu podczas posiłku, wykazywał średnią pozorną objętość dystrybucji wynoszącą 9560 ± 3030 l, co sugeruje, że bosutynib ulega znacznej dystrybucji do tkanek pozanaczyniowych. Bosutynib był w wysokim stopniu wiązany przez białka ludzkiego osocza in vitro (94%) oraz ex vivo u zdrowych osobników (96%), a wiązanie nie zależało od stężenia. Bosutynib (związek macierzysty) u ludzi jest w większości metabolizowany w wątrobie. Głównym izozymem P450 biorącym udział w metabolizmie bosutynibu jest CYP3A4. Po podaniu doustnie jednej dawki 500 mg bosutynibu podczas posiłku T_0,5 wynosił ok. 34 h, zaś średni klirens (Cl/F) wynosił 197 ± 57 l/h. W badaniu bilansu masy, w którym podawano doustnie bosutynib, stwierdzano wydalenie średnio 94,6% całkowitej dawki w ciągu 9 dni; główną drogą wydalania była eliminacja z kałem (91,3% dawki), zaś 3,29% dawki stwierdzono w moczu. W ciągu 96 h stwierdzono eliminację 75% dawki.

Lek jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z: nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) z chromosomem Philadelphia (CML Ph+) w fazie przewlekłej (CP); CML Ph+ w fazie przewlekłej (CP), fazie akceleracji (AP) oraz w fazie przełomu blastycznego (BP), którzy byli wcześniej leczeni jednym lub wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej i w przypadku których imatynib, nilotynib i dasatynib nie są właściwymi lekami.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Niewydolność wątroby.

Bosutynib nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W przypadku stosowania bosutynibu w okresie ciąży lub zajścia pacjentki w ciążę w trakcie leczenia bosutynibem, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie wiadomo, czy bosutynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badanie z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie bosutynibu [14C] u samic szczurów wykazało przenikanie radioaktywności pochodzącej od bosutynibu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia bosutynibem należy przerwać karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia bosutynibem oraz przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki i unikać zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania bosutynibu. Dodatkowo, należy poinstruować pacjentki, że wymioty i biegunka mogą zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych poprzez uniemożliwienie całkowitego wchłonięcia. Bosutynib może potencjalnie zaburzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi. Mężczyznom leczonym bosutynibem zaleca się konserwację nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko zmniejszenia płodności w wyniku leczenia bosutynibem.

Doustnie. Leczenie powinien rozpocząć lekarz doświadczony w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową. Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie CP: 400 mg bosutynibu raz na dobę. CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją: 500 mg bosutynibu raz na dobę. W badaniach klinicznych w przypadku obu wskazań leczenie bosutynibem kontynuowano do wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji leczenia. Dostosowanie dawki. W badaniu klinicznym I/II fazy z udziałem pacjentów z CML, którzy wykazywali oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję, zwiększenie dawki z 500 mg do 600 mg raz na dobę podawanej wraz z posiłkiem było dozwolone u pacjentów, u których do 8. tyg. nie uzyskano całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR) lub do 12. tyg. nie uzyskano całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR) i u których nie wystąpiły zdarzenia niepożądane ≥3. stopnia o możliwym związku ze stosowaniem badanego produktu. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP leczonych bosutynibem w dawce 400 mg stopniowe zwiększanie dawki o 100 mg do maksymalnie 600 mg raz na dobę podawanej z posiłkiem było dozwolone u pacjentów, jeśli w 3. mies. leczenia nie odnotowano transkryptów BCR-Abl w ilości ≤10%, nie wystąpiły działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, a nasilenie wszystkich objawów toksyczności niehematologicznej 2. stopnia zmniejszyło się do co najmniej 1. stopnia. W badaniu klinicznym IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI), zwiększanie dawki z 500 mg do 600 mg, podawanej raz na dobę razem z posiłkiem było dozwolone u pacjentów z niezadowalającą odpowiedzią lub objawami progresji choroby, u których nie wystąpiły zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia ani utrzymujące się zdarzenia niepożądane 2. stopnia. W badaniu I/II fazy z udziałem pacjentów z CML, którzy wykazywali oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję i u których leczenie rozpoczęto od dawki ≤500 mg na dobę, dawkę bosutynibu zwiększono do 600 mg na dobę u 93 (93/558; 16,7%) pacjentów. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP, u których leczenie rozpoczęto od dawki 400 mg, dawkę bosutynibu do 500 mg na dobę zwiększono łącznie u 58 (21,6%) pacjentów. Ponadto u 10,4% pacjentów w grupie otrzymującej bosutynib zwiększono dawkę do 600 mg na dobę. W badaniu IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej jednym TKI, którzy rozpoczęli leczenie bosutynibem w dawce 500 mg na dobę, u jednego pacjenta (0,6%) zwiększono dawkę do 600 mg na dobę. Dawki powyżej 600 mg na dobę nie były badane i dlatego nie należy ich podawać. Dostosowanie dawki w zależności od wystąpienia działań niepożądanych. Niehematologiczne działania niepożądane. W przypadku wystąpienia umiarkowanej lub ciężkiej, klinicznie istotnej toksyczności niehematologicznej należy przerwać podawanie bosutynibu. Po ustąpieniu objawów toksyczności można wznowić stosowanie leku od dawki zmniejszonej o 100 mg podawanej raz na dobę. W określonych stanach klinicznych należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki do dawki podawanej raz na dobę przed jej zmniejszeniem. U pacjentów stosowano dawki mniejsze od 300 mg na dobę; jednak nie określono ich skuteczności. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych: w przypadku >5 x GGN aktywności aminotransferaz, należy przerwać podawanie bosutynibu do czasu powrotu tych aktywności do wartości ≤2,5 x GGN, po czym wznowić stosowanie tego leku od dawki 400 mg raz na dobę. Jeśli powrót do danych wartości trwa dłużej niż 4 tyg., należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥3 x GGN występuje jednocześnie ze zwiększeniem stężenia bilirubiny >2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej <2 x GGN, należy przerwać leczenie bosutynibem. Biegunka: w przypadku wystąpienia biegunki stopnia 3.-4. wg NCI CTCAE, należy przerwać podawanie bosutynibu. Po przywróceniu stopnia ≤1. można wznowić stosowanie tego leku od dawki 400 mg raz na dobę. Hematologiczne działania niepożądane. ANC <1,0 x 10⁹/L i (lub) płytki krwi <50 x 10⁹/L: wstrzymać podawanie bosutynibu do czasu przywrócenia ANC do wartości ≥1,0 x 10⁹/L i płytek krwi ≥50 x 10⁹/L. Jeśli powrót do wymaganej wartości nastąpi w ciągu 2 tyg., wznowić leczenie bosutynibem w takiej samej dawce. Jeśli mała liczba krwinek utrzymuje się przez ponad 2 tyg., po powrocie liczby krwinek do prawidłowych wartości leczenie wznowić od dawki zmniejszonej o 100 mg. W przypadku nawrotu cytopenii po powrocie parametrów do prawidłowych wartości wznowić leczenie od dawki zmniejszonej o dodatkowe 100 mg. Dawki <300 mg na dobę były stosowane, jednak nie określono ich skuteczności. Szczególne grupy pacjentów. Ze względu na ograniczoną liczbę informacji dotyczących stosowania leku u osób w podeszłym wieku (≥65 lat), należy zachować ostrożność. Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w trakcie badań zaobserwowano zwiększanie się ekspozycji AUC. Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie CP. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 30-50 mL/min wg wzoru Cockcrofta-Gaulta), zalecana dawka bosutynibu to 300 mg na dobę podawane z posiłkiem. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 mL/min wg wzoru Cockcrofta-Gaulta) zalecana dawka bosutynibu to 200 mg na dobę podawana z posiłkiem. Zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę podawanej z posiłkiem u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 300 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek może być rozważane, jeśli nie występują u nich ciężkie działania niepożądane lub uporczywe działania niepożądane o umiarkowanym nasileniu i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej. CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją. Zalecana dawka bosutynibu dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (CCr 30-50 ml/min wg wzoru Cockcrofta-Gaulta) wynosi 400 mg na dobę. Zalecana dawka bosutynibu dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 mL/min wg wzoru Cockcrofta-Gaulta) wynosi 300 mg na dobę. Można rozważyć zwiększenie dawki do 500 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 400 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u których nie wystąpiły ciężkie ani długotrwałe działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej. Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca (np. niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca lub dusznicą bolesną niestabilną) zostali wykluczeni z badań klinicznych; należy zachować szczególną ostrożność u tych pacjentów. Pacjenci z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit (np. nasilonymi wymiotami i (lub) biegunką) zostali wykluczeni z badań klinicznych; należy zachować szczególną ostrożność u tych pacjentów. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bosutynibu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Sposób podania. Lek należy przyjmować doustnie raz na dobę podczas posiłków. Jeżeli od momentu pominięcia dawki upłynęło więcej niż 12 h, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Przepisaną dawkę należy przyjąć następnego dnia.

Zaburzenia czynności wątroby. Leczenie bosutynibem jest związane z ryzykiem zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i AspAT). Zwiększona aktywność aminotransferaz zwykle występowała na wczesnym etapie leczenia (u >80% pacjentów, u których nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz dowolnego stopnia, do pierwszego takiego zdarzenia doszło w ciągu pierwszych 3 mies.). U pacjentów otrzymujących bosutynib należy przeprowadzić testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia i raz w miesiącu w ciągu pierwszych 3 mies. leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz należy tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu (biorąc pod uwagę zmniejszenie dawki po przywróceniu nasilenia zdarzenia niepożądanego do stopnia 1. lub stanu początkowego) i (lub) przerwać leczenie bosutynibem. Zwiększona aktywność aminotransferaz, zwłaszcza w przypadku równoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny, może stanowić wczesną oznakę polekowego uszkodzenia wątroby; takich pacjentów należy poddać odpowiedniemu leczeniu. Leczenie bosutynibem wiąże się z ryzykiem wystąpienia biegunki i wymiotów, dlatego w przypadku pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit, ten lek należy stosować z zachowaniem ostrożności i wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka, ponieważ tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych. U pacjentów, u których wystąpi biegunka i wymioty, należy zastosować standardowe leczenie, w tym podanie preparatu przeciwbiegunkowego lub przeciwwymiotnego i (lub) uzupełnienie płynów. Można tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę i (lub) przerwać leczenie bosutynibem. Lek przeciwwymiotny, domperidon, może powodować wydłużenie odstępu QTc i wywoływać arytmie typu „torsades de pointes”, należy unikać skojarzonego podawania z domperidonem. Należy użyć go wyłącznie w sytuacji, gdy inne leki są nieskuteczne. W takich sytuacjach wymagana jest indywidualna ocena korzyści i ryzyka dla każdego przypadku, a pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia wydłużenia QTc. Leczenie bosutynibem jest związane z ryzykiem mielosupresji definiowanej jako niedokrwistość, neutropenia i małopłytkowość. Należy co tydzień wykonywać pełną morfologię krwi w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Mielosupresję należy (można) leczyć przez tymczasowe wstrzymanie podawania bosutynibu, zmniejszenie dawki i (lub) przerwanie leczenia bosutynibem. Leczenie bosutynibem może wiązać się z zatrzymaniem płynów w organizmie, w tym wysiękiem osierdziowym, wysiękiem opłucnowym, obrzękiem płuc i (lub) obrzękami obwodowymi. Pacjenci powinni być monitorowani i objęci standardowym leczeniem; można tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę i (lub) przerwać leczenie bosutynibem. Zaobserwowano zwiększenie aktywności lipazy w surowicy. U pacjentów, którzy przebyli zapalenie trzustki, należy zachować szczególną ostrożność. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy brzuszne, należy przerwać podawanie bosutynibu i rozważyć wykonanie odpowiednich badań diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki. Przyjmowanie bosutynibu wiąże się z ryzykiem zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych lub pierwotniakowych. Potencjał proarytmiczny. W automatycznym odczycie EKG stwierdzono wydłużenie QTc bez towarzyszących zaburzeń rytmu. Należy zachować ostrożność podczas podawania bosutynibu pacjentom, u których występowało wydłużenie QTc lub tym, którzy są do tego predysponowani, pacjentom z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, dusznicą bolesną niestabilną lub istotną klinicznie bradykardią, oraz pacjentom przyjmującym produkty lecznicze mogące wydłużać QTc (np. leki przeciwarytmiczne i inne substancje mogące wydłużać QTc). Współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą dodatkowo nasilić to działanie. Przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem, oraz w przypadkach wskazanych klinicznie zaleca się monitorowanie wpływu na odstęp QTc i wykonywanie wyjściowego EKG. Przed podaniem bosutynibu, należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię oraz okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu w trakcie terapii. Zaburzenia czynności nerek. Leczenie bosutynibem może spowodować istotne klinicznie pogorszenie czynności nerek u pacjentów z CML. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić czynności nerek i staranne ją monitorować podczas leczenia. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie lub zagrożonych zaburzeniami czynności nerek (np. przyjmujących leki nefrotoksyczne, tj. diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora angiotensyny i NLPZ). Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (ryzyko wzrostu ekspozycji na bosutynib). Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML. Pacjentów pochodzenia azjatyckiego należy ściśle monitorować w kierunku działań niepożądanych, szczególnie w przypadku zwiększenia dawki (zwiększenie ekspozycji). Bosutynib może wywołać ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN); lek należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiła ciężka reakcja skórna. Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii bosutynibem skorygować istotne klinicznie odwodnienie i wyleczyć duże stężenie kwasu moczowego. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. U nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu B, po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem u pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV. U pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia HBV. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia bosutynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu. Ze względu na ryzyko nadwrażliwości na światło związane z leczeniem bosutynibem, należy unikać narażenia na bezpośrednie działanie promieni słonecznych lub promieniowania UV lub minimalizować je. Pacjenci powinni stosować takie środki, jak odzież ochronna i filtry przeciwsłoneczne o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Inhibitory CYP3A cytochromu P450. Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu i inhibitorów CYP3A silnie działających lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie leku bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A, jeśli jest to możliwe. Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki. Induktory CYP3A.
Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu i induktorów CYP3A silnie działających lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu. Należy unikać spożywania produktów zawierających grejpfruty, w tym soku grejpfrutowego oraz innych pokarmów hamujących CYP3A. 1 tabl. powl. 100 mg lub 500 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, w związku z czym lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych poniżej ciężkich działań niepożądanych
należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem (patrz także punkt 2 „Informacje ważne przed
przyjęciem leku Bosutinib Stada”):

Zaburzenia krwi. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi o wystąpieniu któregokolwiek
z następujących objawów: krwawienie, gorączka lub łatwe siniaczenie (może to oznaczać chorobę
krwi lub układu limfatycznego).

Zaburzenia wątroby. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi o wystąpieniu któregokolwiek
z następujących objawów: swędzenie, zażółcenie białkówek oczu lub skóry, ciemna barwa moczu, ból
lub uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha albo gorączka.

Zaburzenia żołądka i (lub) jelit. Należy powiedzieć lekarzowi o wystąpieniu bólu żołądka, zgagi,
biegunki, zaparcia, nudności i wymiotów.

Choroby serca. Należy powiedzieć lekarzowi o zaburzeniach serca, takich jak nieprawidłowe sygnały
elektryczne nazywane „wydłużeniem odstępu QT”, o omdleniu (utracie świadomości) oraz
o nieregularnym biciu serca w trakcie przyjmowania leku Bosutinib Stada.

Reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Nawrót (reaktywacja) zakażenia
wirusem zapalenia wątroby typu B (zakażenia wątroby) u pacjentów, którzy przebyli tę chorobę
w przeszłości.

Ciężkie reakcje skórne. Należy bezzwłocznie powiedzieć lekarzowi, jeśli wystąpi którykolwiek
z następujących objawów: bolesna, czerwona lub purpurowa rozprzestrzeniająca się wysypka,
pęcherze i (lub) inne zmiany, które zaczynają powstawać na błonie śluzowej (np. w obrębie jamy
ustnej i warg).

Działania niepożądane związane z przyjmowaniem leku Bosutinib Stada mogą obejmować:
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 osoby na 10):
- zmniejszenie liczby płytek krwi, czerwonych krwinek i (lub) neutrofilów (rodzaj krwinek
  białych)
- biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności
- gorączka, obrzęk rąk, stóp lub twarzy, zmęczenie, osłabienie
- zakażenie układu oddechowego
- zapalenie nosa i gardła
- zmiany wyników badań krwi mających na celu stwierdzenie czy lek Bosutinib Stada wpływa
  na wątrobę i (lub) trzustkę, nerki
- zmniejszenie apetytu
- ból stawów, ból pleców
- ból głowy
- wysypka skórna, która może być swędząca i (lub) uogólniona
- kaszel
- skrócenie oddechu
- uczucie braku równowagi (zawroty głowy)
- obecność płynu w płucach (wysięk opłucnowy)
- świąd.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 10):
- mała liczba krwinek białych (leukopenia)
- nieżyt żołądka (zapalenie żołądka), krwawienie z żołądka lub jelit
- ból w klatce piersiowej, ból
- toksyczne uszkodzenie wątroby, nieprawidłowa czynność wątroby, w tym zaburzenie czynności
  wątroby
- zakażenie (zapalenie) płuc, grypa, zapalenie oskrzeli
- zaburzenia rytmu serca predysponujące do omdleń, zawrotów głowy i kołatania serca
- zwiększenie ciśnienia krwi
- duże stężenie potasu we krwi, małe stężenie fosforu we krwi, nadmierna utrata płynów
  ustrojowych (odwodnienie)
- ból mięśni
- zmiana poczucia (zaburzenie) smaku
- ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek
- obecność płynu wokół serca (płyn w osierdziu)
- szum w uszach
- pokrzywka, trądzik
- reakcja nadwrażliwości na światło (wrażliwość na promienie UV ze słońca i innych źródeł
  światła)
- reakcja alergiczna
- nieprawidłowo wysokie ciśnienie krwi w tętnicach płucnych (nadciśnienie płucne)
- ostre zapalenie trzustki
- niewydolność oddechowa.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 100):
- gorączka związana z małą liczbą krwinek białych (gorączka neutropeniczna)
- uszkodzenie wątroby
- reakcja alergiczna zagrażająca życiu (wstrząs anafilaktyczny)
- nieprawidłowe nagromadzenie płynu w płucach (ostry obrzęk płuc)
- wykwity skórne
- zapalenie workowatej powłoki serca (zapalenie osierdzia)
- znaczne zmniejszenie liczby granulocytów (rodzaj krwinek białych)
- ciężkie zaburzenia skóry (rumień wielopostaciowy)
- nudności, duszność, nieregularne bicie serca, skurcze mięśni, drgawki, zmętnienie moczu
  i zmęczenie związane z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych (duże stężenie
  potasu, kwasu moczowego i fosforu oraz małe stężenie wapnia we krwi), które mogą prowadzić
  do zaburzeń czynności nerek i ostrej niewydolności nerek - zespół rozpadu guza.

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- ciężkie zaburzenia skóry (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka) wskutek
  reakcji alergicznej, łuszcząca się wysypka
- śródmiąższowa choroba płuc (zaburzenia powodujące bliznowacenie w płucach): objawy
  obejmują kaszel, trudności z oddychaniem, bolesne oddychanie.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Wpływ innych preparatów na bosutynib. Należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi inhibitorami CYP3A (w tym m.in. itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem, mibefradylem, indynawirem, lopinawirem/rytonawirem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, boceprewirem, telaprewirem, produktami zawierającymi grejpfruty, w tym sok grejpfrutowy) lub inhibitorami CYP3A o średniej sile działania (w tym m.in. flukonazolem, cyprofloksacyną, erytromycyną, diltiazemem, werapamilem, amprenawirem, atazanawirem, darunawirem/rytonawirem, fosamprenawirem, aprepitantem, kryzotynibem, imatynibem), ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi inhibitorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie leku bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym enzym CYP3A, jeśli jest to możliwe. Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki. Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi induktorami CYP3A (w tym m.in. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum) lub induktorami CYP3A o średniej sile działania (w tym m.in. bozentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafinilem, nafcyliną), ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu. Z powodu dużego zmniejszenia ekspozycji na bosutynib występującego podczas równoczesnego podawania bosutynibu z ryfampicyną mało prawdopodobne jest, aby zwiększenie dawki bosutynibu podawanego w skojarzeniu z induktorami CYP3A silnie działającymi lub o średniej sile działania mogło wystarczająco zrekompensować zmniejszenie ekspozycji. W przypadku równoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi induktorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność. W przypadku równoczesnego podawania bosutynibu z inhibitorami pompy protonowej(IPP) należy zachować szczególną ostrożność. Należy rozważyć stosowanie krótko działających produktów zobojętniających zamiast IPP i w miarę możliwości, należy również rozdzielić w czasie podanie bosutynibu i produktów zobojętniających (np. bosutynib przyjmować rano, a środki zobojętniające - wieczorem). W warunkach in vitro bosutynib wykazuje zależną od pH rozpuszczalność w wodzie. Wpływ bosutynibu na inne preparaty. Wykazano, że bosutynib nie powodował zwiększenia wartości C_max ani AUC dabigatranu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko eteksylanu dabigatranu w postaci mezylanu; bosutynib nie wykazuje znaczącego klinicznie hamowania P-gp. Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku indukcji przez bosutynib metabolizmu leków będących substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 wystąpiły jakiekolwiek interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych. Mało prawdopodobne jest, aby w wyniku hamowania przez bosutynib metabolizmu leków będących substratami CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 wystąpiły istotne klinicznie interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych. Wykazano, że bosutynib ma słabą zdolność hamowania aktywności białka oporności raka piersi (BCRP, układowo), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP) OATP1B1 i OATP1B3, nośników anionów organicznych (OAT) OAT1 i OAT3 oraz nośnika kationów organicznych (OCT) OCT2, ale może mieć zdolność hamowania BCRP w przewodzie pokarmowym i OCT1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania bosutynibu u pacjentów, u których występowało lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne, m.in. amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol, lub inne leki mogące wydłużyć odstęp QT, takie jak chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, domperidon, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna.

STADA PHARM Sp. z o.o.
ul. Krakowiaków 44
02-255 Warszawa
22-737-79-20
[email protected]
www.stadapoland.pl