Calcium folinate Sandoz 10 mg/ml roztwór do wstrzykiwań i (lub) infuzji

1 ml roztworu zawiera 10 mg kwasu folinowego w postaci soli wapniowej. Preparat zawiera sód.

Folinian wapnia jest aktywnym metabolitem kwasu folinowego i niezbędnym koenzymem syntezy kwasów nukleinowych podczas terapii cytotoksycznej. Folinian wapnia jest często stosowany w celu zmniejszenia toksyczności i neutralizowania antagonistów kwasu foliowego, takich jak metotreksat. Folinian wapnia i antagoniści kwasu foliowego wykorzystują ten sam przenośnik błonowy i współzawodniczą w transporcie do komórki, stymulując wypływ antagonistów kwasu foliowego. Folinian wapnia chroni także komórki przed działaniem antagonistów kwasu foliowego przez wysycenie puli zredukowanego folianu. Folinian wapnia jest źródłem już zredukowanego H4 folianu. W ten sposób omija on blokadę wywołaną antagonistami kwasu foliowego i jest wykorzystywany do wytwarzania rozmaitych koenzymów, podobnie jak kwas foliowy. Folinian wapnia jest również często stosowany w celu biochemicznego modulowania działania fluoropirymidyny (5-fluorouracyl) i zwiększenia jej działania cytotoksycznego. 5-FU hamuje aktywność syntazy tymidynowej (TS), enzymu uczestniczącego w biosyntezie pirymidyny. Folinian wapnia nasila hamowanie aktywności TS poprzez zwiększenie wewnątrzkomórkowej puli folianu, a tym samym stabilizację kompleksu 5-FU-TS i zwiększenie aktywności. Ponadto, dożylne podanie folinianu wapnia może być stosowane w celu zapobiegania i leczenia niedoboru folianu, gdy nie można tego dokonać stosując kwas foliowy drogą doustną. Może to mieć miejsce podczas żywienia pozajelitowego i w ciężkich zaburzeniach wchłaniania. Jest on również wskazany w leczeniu niedokrwistości megaloblastycznej na skutek niedoboru kwasu foliowego, gdy podanie doustne nie jest możliwe. Po podaniu domięśniowym roztworu wodnego dostępność układowa jest porównywalna z podaniem dożylnym, jednak osiągane są niższe wartości C_max w surowicy. C_max w surowicy związku macierzystego występuje w ciągu 10 min po podaniu dożylnym. Folinian wapnia jest racematem, w którym forma L (L-5-formylotetrahydrofolian, L-5-formylo-THF) jest enancjomerem aktywnym. Głównym metabolitem kwasu folinowego jest kwas 5-metylotetrahydrofoliowy (5-metyloTHF), który powstaje głównie w wątrobie i śluzówce jelita. T_0,5 w fazie eliminacji aktywnej formy L wynosi 32-35 min, a nieaktywnej formy D 352-485 min. Całkowity T_0,5 czynnych metabolitów wynosi ok. 6 h (po podaniu dożylnym i domięśniowym). 80-90% leku wydalane jest w moczu (jako nieaktywne metabolity 5- i 10-formylotetrahydrofoliany), a 5-8% z kałem.

W celu zmniejszenia toksyczności i neutralizowania działania antagonistów kwasu foliowego (takich jak metotreksat) w terapii cytotoksycznej oraz w przypadku przedawkowania u dorosłych i dzieci. W przypadku terapii cytotoksycznej procedura ta jest zwykle określana jako "leczenie ochronne folinianem wapnia". Jednocześnie z 5-fluorouracylem w terapii cytotoksycznej.

Nadwrażliwość na folinian wapnia lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Niedokrwistość złośliwa lub inne rodzaje niedokrwistości wywołane niedoborem witaminy B₁₂. Stosowanie 5-fluorouracylu jest zasadniczo przeciwwskazane w czasie ciąży i jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią, dotyczy to również jednoczesnego stosowania z folinianem wapnia. W razie konieczności stosowania metotreksatu lub innych antagonistów kwasu foliowego w czasie ciąży lub karmienia piersią, nie ma ograniczeń dotyczących stosowania folinianu wapnia w celu zmniejszenia lub przeciwdziałania toksyczności.

Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Nie dowiedziono, aby kwas foliowy podawany podczas ciąży działał niekorzystnie. Metotreksat można stosować w czasie ciąży jedynie w przypadku wyraźnych wskazań oraz gdy korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. W razie konieczności stosowania metotreksatu lub innych antagonistów kwasu foliowego w czasie ciąży lub karmienia piersią, nie ma ograniczeń dotyczących stosowania folinianu wapnia w celu zmniejszenia lub przeciwdziałania toksyczności. Stosowanie 5-fluorouracylu jest zasadniczo przeciwwskazane w czasie ciąży i jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Odnosi się to również do jednoczesnego stosowania folinianu wapnia i 5-fluorouracylu. Należy również zapoznać się z ChPL metotreksatu, innego antagonisty kwasu foliowego i 5-fluorouracylu. Nie wiadomo, czy folinian wapnia przenika do mleka kobiecego. Folinian wapnia można stosować w okresie karmienia piersią, jeśli jest to konieczne ze względów terapeutycznych.

Domięśniowo lub dożylnie. Ochronne działanie folinianu wapnia podczas stosowania metotreksatu. Schemat dawkowania folinianu wapnia w terapii ochronnej ściśle zależy od dawkowania i sposobu podawania średnich i dużych dawek metotreksatu i określany jest na podstawie protokołu dawkowania metotreksatu. Poniższe wytyczne mogą służyć jako przykład schematów dawkowania. Dorośli, osoby w podeszłym wieku i dzieci. U pacjentów z zespołami złego wchłaniania lub innymi schorzeniami przewodu pokarmowego, kiedy zaburzone jest wchłanianie jelitowe, folinian wapnia w terapii ochronnej należy podawać parenteralnie. Dawki powyżej 25-50 mg należy podawać parenteralnie ze względu na wysycenie jelitowego wchłaniania folinianu wapnia. Ochronne podanie folinianu wapnia jest konieczne w przypadku dawek metotreksatu przekraczających 500 mg/m² pc. Leczenie takie należy również rozważyć w przypadku podawania dawek w zakresie 100-500 mg/m² pc. Dawkowanie i czas stosowania folinianu wapnia zależy przede wszystkim od rodzaju terapii i dawkowania metotreksatu, wystąpienia objawów działania toksycznego oraz indywidualnej zdolności wydalania metotreksatu. Zazwyczaj pierwszą dawkę folinianu wapnia, wynoszącą 15 mg (6-12 mg/m² pc.) należy podać w ciągu 12-24 h (najpóźniej 24 h) po rozpoczęciu infuzji metotreksatu. Taką samą dawkę powtarza się co 6 h w ciągu 72 h. Po parenteralnym podaniu kilku dawek leczenie można zmienić na doustne. Jako uzupełnienie podawania folinianu wapnia, integralną część ochronnej terapii folinianem wapnia stanowi podjęcie środków zapewniających szybkie wydalanie metotreksatu (utrzymywanie obfitego tworzenia moczu i alkalizacja moczu). Należy kontrolować czynność nerek przez codzienne pomiary stężenia kreatyniny w surowicy. W ciągu 48 h od rozpoczęcia infuzji metotreksatu należy wykonać pomiar resztkowego stężenia metotreksatu we krwi. Jeśli resztkowe stężenie metotreksatu jest większe niż 0,5 μmol/l, dawkowanie folinianu wapnia należy dostosować w następujący sposób: resztkowe stężenie metotreksatu we krwi po 48 h od rozpoczęcia podawania metotreksatu ≥0,5 μmol/l - dodatkowe dawki folinianu wapnia podawane co 6 h w ciągu 48 hlub aż do osiągnięcia stężeń metotreksatu mniejszych niż 0,05 μmol/l - 15 mg/m² pc.; resztkowe stężenie metotreksatu we krwi po 48 h od rozpoczęcia podawania metotreksatu ≥1,0 μmol/l - dodatkowe dawki folinianu wapnia podawane co 6 h w ciągu 48 hlub aż do osiągnięcia stężeń metotreksatu mniejszych niż 0,05 μmol/l - 100 mg/m² pc.; resztkowe stężenie metotreksatu we krwi po 48 h od rozpoczęcia podawania metotreksatu ≥2,0 μmol/l - dodatkowe dawki folinianu wapnia podawane co 6 h w ciągu 48 h lub aż do osiągnięcia stężeń metotreksatu mniejszych niż 0,05 μmol/l - 200 mg/m² pc. Terapia skojarzona z 5-fluorouracylem w leczeniu cytotoksycznym. Stosowane są różne dawki i schematy dawkowania, ale nie ustalono dawki optymalnej. Jako przykłady podano następujące schematy postępowania stosowane w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego z przerzutami u dorosłych i osób w podeszłym wieku. Nie ma danych dotyczących stosowania folinianu wapnia w połączeniu z 5-fluorouracylem u dzieci. Schemat dwutygodniowy. Folinian wapnia podaje się w dawce 200 mg/m² pc. w 2-h infuzji dożylnej, następnie 5-fluorouracyl w dawce 400 mg/m² pc. w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) i w dawce 600 mg/m² pc. w 22-h infuzji przez 2 kolejne dni (w dniu 1. i 2.), co 2 tyg. Schemat tygodniowy. Folinian wapnia podaje się w dawce 20 mg/m² pc. w szybkim wstrzyknięciu dożylnym, albo 200-500 mg/m² pc. w 2-h infuzji, oraz 5-fluorouracyl w dawce 500 mg/m² pc. (bolus) w trakcie trwania (w środku) lub pod koniec infuzji folinianu wapnia. Schemat miesięczny. Folinian wapnia podaje się w dawce 20 mg/m² pc. w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub 200-500 mg/m² pc. w 2-h infuzji dożylnej i natychmiast podaje się 5-fluorouracyl w dawce 425 mg/m² pc. lub 370 mg/m² pc. (bolus), przez 5 kolejnych dni. Podczas leczenia skojarzonego z 5-fluorouracylem konieczne mogą być modyfikacje dawek 5-fluorouracylu i przerw w dawkowaniu wynikające ze stanu pacjenta, odpowiedzi klinicznej i ograniczającej dawkę toksyczności, zgodnie z informacjami zawartymi w ChPL dla 5-fluorouracylu. Nie jest wymagane zmniejszenie dawki folinianu. Liczba cykli leczenia zależy od decyzji lekarza. Odtrutka na antagonistów kwasu foliowego: trimetreksat, trimetoprim i pirymetaminę. Toksyczność trimetreksatu. Zapobieganie: folinian wapnia należy podawać codziennie podczas stosowania trimetreksatu i przez 72 h po podaniu ostatniej dawki leku; folinian wapnia może być podawany dożylnie, w dawce 20 mg/m² pc. w ciągu 5-10 min, co 6 h, do całkowitej dawki dobowej wynoszącej 80 mg/m² pc., lub doustnie w 4 dawkach po 20 mg/m² pc. podawanych w jednakowych odstępach czasu; dobowe dawki folinianu wapnia należy dostosować w zależności od nasilenia zmian hematologicznych wywołanych przez trimetreksat. Przedawkowanie (występuje prawdopodobnie po dawkach trimetreksatu większych niż 90 mg/m² pc. bez jednoczesnego zastosowania folinianu wapnia): po zakończeniu podawania trimetreksatu, folinian wapnia stosuje się w dawce 40 mg/m² pc. dożylnie co 6 h przez 3 dni. Toksyczność trimetoprimu. Po zakończeniu leczenia trimetoprimem stosuje się 3-10 mg folinianu wapnia na dobę do powrotu liczby elementów morfotycznych krwi do wartości prawidłowych. Toksyczność pirymetaminy. W przypadku podawania dużych dawek pirymetaminy lub długotrwałego leczenia małymi dawkami, należy jednocześnie podawać folinian wapnia w dawce 5-50 mg na dobę, w zależności od obrazu krwi obwodowej. Sposób podania. Folinian wapnia należy podawać tylko we wstrzyknięciu domięśniowym lub dożylnym. Nie wolno go podawać dooponowo. Opisywano przypadki zgonów w wyniku dooponowego podania folinianu wapnia po przedawkowaniu metotreksatu podawanego dooponowo. Podanie dożylne: folinianu wapnia nie należy podawać szybciej niż 160 mg na min, ze względu na zawartość wapnia w roztworze. Infuzja dożylna: przed użyciem roztwór folinianu wapnia może być rozcieńczony 0,9% roztworem NaCl lub 5% roztworem glukozy.

Leku nie wolno podawać dooponowo. Folinian wapnia należy stosować jednocześnie z metotreksatem lub 5-fluorouracylem jedynie pod ścisłym nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków przeciwnowotworowych. Stosowanie leku może maskować objawy niedokrwistości złośliwej i innych rodzajów niedokrwistości wynikających z niedoboru witaminy B₁₂. Kwasem folinowym nie należy leczyć makrocytemii powodowanej przez leki cytotoksyczne, będące bezpośrednimi lub pośrednimi inhibitorami syntezy DNA (np. hydroksykarbamid, cytarabina, merkaptopuryna, tioguanina). U pacjentów z padaczką leczonych fenobarbitalem, fenytoiną, prymidonem i sukcynoimidem istnieje ryzyko częstszych napadów drgawkowych, na skutek zmniejszenia stężenia leków przeciwpadaczkowych w osoczu. Dlatego podczas stosowania folinianu wapnia oraz po zakończeniu terapii zaleca się kontrolę kliniczną i, jeśli to możliwe, kontrolę stężenia leku przeciwpadaczkowego w osoczu i w razie konieczności dostosowanie jego dawkowania. Folinian wapnia może zwiększyć toksyczność 5-fluorouracylu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku lub w złym stanie ogólnym. Najczęściej występującymi objawami toksycznego działania, które mogą ograniczać dawkę, są: leukopenia, zapalenie błon śluzowych, w tym jamy ustnej i (lub) biegunka. Jeśli podczas stosowania folinianu wapnia z 5-fluorouracylem wystąpią u pacjenta objawy toksyczności, dawkę 5-fluorouracylu należy zmniejszyć bardziej niż w przypadku stosowania 5-fluorouracylu w monoterapii. Jednoczesnego stosowania 5-fluorouracylu z folinianem wapnia nie należy rozpoczynać ani kontynuować u pacjentów z objawami toksycznego działania na przewód pokarmowy (niezależnie od ich nasilenia), aż do czasu całkowitego ustąpienia objawów. Biegunka może być objawem toksycznego działania na przewód pokarmowy, dlatego stan pacjentów z biegunką trzeba ściśle monitorować do czasu całkowitego ustąpienia objawów, ze względu na możliwość gwałtownego pogorszenia stanu klinicznego prowadzącego do zgonu. Jeśli wystąpi biegunka i (lub) zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaleca się zmniejszenie dawki 5-fluorouracylu do czasu całkowitego ustąpienia objawów. Na tego typu działania toksyczne narażone są zwłaszcza osoby w podeszłym wieku oraz w złym stanie ogólnym. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku oraz poddanych wstępnej radioterapii zaleca się rozpoczęcie leczenia zmniejszoną dawką 5-fluorouracylu. Folinianu wapnia nie wolno zasadniczo mieszać z 5-fluorouracylem w tym samym wstrzyknięciu dożylnym ani w infuzji. U pacjentów leczonych 5-fluorouracylem jednocześnie z folinianem wapnia należy kontrolować stężenie wapnia, a w razie zbyt małego jego stężenia - uzupełnić niedobory. W celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących zmniejszenia toksyczności metotreksatu należy zapoznać się z ChPL metotreksatu. Folinian wapnia nie wpływa na inne niż hematologiczne działania toksyczne metotreksatu, takie jak nefrotoksyczność na skutek wytrącania się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w nerkach. U pacjentów, u których wystąpiło opóźnienie wczesnej fazy eliminacji metotreksatu, istnieje prawdopodobieństwo rozwoju odwracalnej niewydolność nerek i innych działań toksycznych metotreksatu. Występująca wcześniej lub wywołana działaniem metotreksatu niewydolność nerek może być związana ze spowolnieniem wydalania metotreksatu i może wymagać podawania folinianu wapnia w większych dawkach lub przez dłuższy czas. Należy unikać stosowania zbyt dużych dawek folinianu wapnia, gdyż mogą one zaburzać aktywność przeciwnowotworową metotreksatu. Dotyczy to zwłaszcza guzów w obrębie OUN, gdzie folinian wapnia kumuluje się po zastosowaniu kolejnych kursów leczenia. Oporność na leczenie metotreksatem wynikająca ze zmniejszonego transportu błonowego dotyczy również oporności na leczenie ochronne kwasem folinowym, ponieważ mechanizm transportu obu leków jest taki sam. W razie przypadkowego przedawkowania antagonisty kwasu foliowego, takiego jak metotreksat, należy wdrożyć postępowanie jak w stanie wymagającym pilnej pomocy lekarskiej. Skuteczność działania folinianu wapnia neutralizującego toksyczność zmniejsza się wraz z wydłużeniem odstępu czasu między podaniem metotreksatu i podjęciem leczenia ochronnego folinianem wapnia. W razie stwierdzenia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub klinicznych objawów toksyczności, należy zawsze brać pod uwagę możliwość, że pacjent przyjmuje inne leki oddziałujące z metotreksatem (np. wpływające na eliminację metotreksatu lub jego wiązanie z albuminami surowicy). Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu - to znaczy lek uznaje sie za "wolny od sodu". Dla maksymalnych dawek pojedynczych 500 mg/m² pc., tj. 850 mg (dla średniej pc. 1,7 m²): lek zawiera 280,5 mg sodu na dawkę 85 ml, co odpowiada 14% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy natychmiast zwrócić się do lekarza
- jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja alergiczna z takimi objawami, jak nagła swędząca wysypka
  (pokrzywka), obrzęk rąk, stóp, okolic kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub gardła (co może
  powodować trudności w połykaniu lub oddychaniu) i odczucie omdlewania. Jest to ciężkie
  działanie niepożądane. Należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza.

Jest to bardzo rzadkie działanie niepożądane (może występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób).

Inne działania niepożądane
Zgłaszano następujące działania niepożądane:

Niezbyt częste (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób)
- gorączka

Rzadkie (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób)
- trudności w zasypianiu (bezsenność)
- pobudzenie
- depresja
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe
- zwiększenie częstości napadów drgawkowych u chorych na padaczkę

Jeśli pacjent otrzymuje lek Calcium folinate Sandoz razem z lekiem przeciwnowotworowym
zawierającym fluoropirymidynę, jest większe prawdopodobieństwo wystąpienia następujących działań
niepożądanych takiego leku przeciwnowotworowego:

Bardzo częste (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób)
- nudności
- wymioty
- ciężka biegunka
- odwodnienie (które może być spowodowane biegunką)
- zapalenie błony śluzowej jelita i jamy ustnej (występowały również przypadki zagrażające życiu)
- zmniejszenie liczby krwinek (w tym stany zagrażające życiu)

Częste (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób)
- zaczerwienienie i obrzęk dłoni lub podeszew stóp, co może powodować łuszczenie skóry (zespół
  erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, tzw. zespół ręka-stopa)

Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością (częstości nie można określić na
podstawie dostępnych danych)
- zwiększone stężenie amoniaku we krwi

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Podczas stosowania folinianu wapnia z antagonistą kwasu foliowego (np. kotrymoksazol, pirymetamina) skuteczność antagonisty kwasu foliowego może być albo zmniejszona, albo całkowicie zniesiona. Folinian wapnia może osłabiać działanie leków przeciwpadaczkowych (fenobarbitalu, prymidonu, fenytoiny i sukcynoimidu) oraz zwiększać w ten sposób częstość napadów padaczkowych (możliwe jest zmniejszenie w osoczu stężeń leków przeciwdrgawkowych będących induktorami enzymatycznymi, gdyż nasila się metabolizm wątrobowy, którego jednym z kofaktorów jest folinian). Jednoczesne podawanie folinianu wapnia z 5-fluorouracylem zwiększa zarówno skuteczność jak i toksyczność 5-fluorouracylu.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl