Capecitabinum Glenmark 500 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 150 mg lub 500 mg kapecytabiny. Tabl. zawierają laktozę.

Capecitabine

Kapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU). Metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym prowadzi do blokady metylacji kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy, co powoduje wpływ na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy RNA i białek. Ze względu na zasadnicze znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, spowodowany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki. Skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, które szybko metabolizują 5-FU. Kapecytabina wykazuje synergistyczne działanie w skojarzeniu z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem, powodowanym przez docetaksel, aktywności fosforylazy tymidynowej (enzymu odpowiedzialnego za ostateczną konwersję kapecytabiny do 5-FU). Kapecytabina, po podaniu doustnym, wchłania się szybko i w dużym stopniu. Jest początkowo metabolizowana w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5`-DFCR, która następnie ulega przemianie w 5`-DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i w tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5`-DFUR następuje pod wpływem fosforylazy tymidynowej do 5-FU. Enzymy biorące udział w aktywacji katalitycznej obecne są w tkankach guza, jak również w niższym stężeniu, w tkankach zdrowych. Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU prowadzi do większego stężenia leku w tkankach guza. Kapecytabina, 5`-DFCR, 5`-DFUR i 5-FU wiążą się z białkiem, głównie albuminą, odpowiednio w 54%, 10%, 62% i 10%. 5-FU jest następnie katabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy co powoduje powstanie kwasu 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA). Ostatecznie β-ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapecytabiny. Okres połowicznego wydalania kapecytabiny, 5`-DFCR, 5`-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio: 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23 h. Kapecytabina i jej metabolity wydalane są głównie w moczu; 95,5% podanej dawki kapecytabiny wykrywa się w moczu. Wydalanie z kałem jest minimalne (2,6%). Głównym metabolitem wydalanym w moczu jest FBAL, który odpowiada 57% przyjętej dawki. Około 3% podanej dawki leku wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej.

Leczenie: uzupełniające po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C według klasyfikacji Dukesa); chorych z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami; pierwszego rzutu u chorych z zaawansowanym rakiem żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny; w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego, przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny; w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.

Nadwrażliwość na kapecytabinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Wcześniejsze występowanie ciężkich i niespodziewanych działań niepożądanych po leczeniu fluoropirymidynami. Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD). Pacjenci z ciężką leukopenią, neutropenią i trombocytopenią. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CCr <30 ml/min). Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną. Jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania leków wykorzystywanych w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną, wówczas takiego leku nie należy stosować. Ciąża i karmienie piersią.

Kapecytabiny nie należy stosować w czasie ciąży. Brak badań u kobiet w ciąży; jednak należy przyjąć, że kapecytabina podawana u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach toksycznego wpływu kapecytabiny na rozrodczość u zwierząt, wykazano że kapecytabina powodowała wady rozwojowe u płodu i obumieranie zarodka. Działania te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Nie wiadomo czy kapecytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ kapecytabiny na wytwarzanie mleka i jej obecność w mleku kobiecym. U samic myszy w okresie laktacji wykryto znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ kapecytabiny na niemowlę karmione piersią nie jest znany, zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia kapecytabiną i przez 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki. Kobietom w okresie rozrodczym w czasie leczenia kapecytabiną należy zalecić stosowanie metod zapobiegania ciąży. Gdy pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia kapecytabiną, musi zostać poinformowana o zagrożeniu dla płodu. W czasie leczenia i przez 6 mies. po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Wyniki badań toksyczności genetycznej wskazują, że pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny. Podczas badań na zwierzętach obserwowano wpływ na płodność.

Doustnie. Lek powinien być przepisywany tylko przez wykwalifikowanych lekarzy, doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zaleca się staranne
monitorowanie wszystkich pacjentów w czasie pierwszego cyklu leczenia. Monoterapia. Rak okrężnicy, rak jelita grubego oraz rak piersi. W monoterapii zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy, raka jelita grubego z przerzutami oraz pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m² pc. podawana 2 razy na dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m² pc.) przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinno być prowadzone przez okres 6 mies. Leczenie skojarzone. Rak okrężnicy, rak jelita grubego oraz rak żołądka. W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 – 1000 mg/m² pc., podawanej 2 razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, lub do 625 mg/m² pc. podawanej 2 razy na dobę bez przerwy. W leczeniu skojarzonym z irynotekanem zalecana początkowa dawka kapecytabiny wynosi 800 mg/m² pc. podawana 2 razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, a dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m² pc. w 1. dniu. Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia skojarzonego nie powoduje konieczności dostosowania dawki początkowej kapecytabiny. U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiny z cisplatyną, przed podaniem cisplatyny należy odpowiednio nawodnić pacjenta oraz zastosować leki przeciwwymiotne, zgodnie z opisem zawartym w ChPL cisplatyny. U pacjentów, którzy otrzymują kapecytabinę z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami ChPL oksaliplatyny, zaleca się zastosowanie wstępnego leczenia lekami przeciwwymiotnymi. Czas trwania leczenia uzupełniającego pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinien wynosić 6 mies. Rak piersi. W przypadku leczenia skojarzonego z docetakselem pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka początkowa kapecytabiny wynosi 1250 mg/m² pc. 2 razy na dobę przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa, a dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tyg. U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiny z docetakselem, przed podaniem docetakselu należy zastosować leczenie wstępne podając doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w ChPL docetakselu. Dostosowanie dawkowania w czasie leczenia. Zalecenia ogólne. Działania toksyczne kapecytabiny można zmniejszyć poprzez zastosowanie leczenia objawowego i (lub) dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Jeżeli dawka została zmniejszona nie powinna być zwiększana w przebiegu dalszego leczenia. W przypadku działań niepożądanych, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie prawdopodobnie nie staną się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. nadmierne wypadanie włosów, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie może być kontynuowane tą samą dawką bez jej zmniejszania, czy też bez zastosowania przerwy w leczeniu. Pacjentów przyjmujących kapecytabinę należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w przypadku pojawienia się objawów umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności. Dawek kapecytabiny, pominiętych z powodu objawów toksycznych nie uzupełnia się w przebiegu dalszego leczenia. Schemat zmniejszania dawek kapecytabiny (w cyklu 3-tygodniowym lub terapii ciągłej). 1. stopień toksyczności: dawkowanie bez zmian. 2. stopień toksyczności: 1-sze wystąpienie objawu - w okresie podawania leku przerwać leczenie do ustąpienia toksyczności do stopnia 0-1, podczas następnego cyklu/podania podać 100% dawki; 2-gie wystąpienie objawu - w okresie podawania leku przerwać leczenie do ustąpienia toksyczności do stopnia 0-1, podczas następnego cyklu/podania podać 75% dawki; 3-cie wystąpienie objawu - w okresie podawania leku przerwać leczenie do ustąpienia toksyczności do stopnia 0-1, podczas następnego cyklu/podania podać 50% dawki; 4-te wystąpienie objawu - odstawić lek na stałe. 3. stopień toksyczności: 1-sze wystąpienie objawu - w okresie podawania leku przerwać leczenie do ustąpienia toksyczności do stopnia 0-1, podczas następnego cyklu/podania podać 75% dawki; 2-gie wystąpienie objawu - w okresie podawania leku przerwać leczenie do ustąpienia toksyczności do stopnia 0-1, podczas następnego cyklu/podania podać 50% dawki; 3-cie wystąpienie objawu - odstawić lek na stałe. 4. stopień toksyczności: 1-sze wystąpienie objawu -  odstawić lek na stałe lub jeśli lekarz uzna, iż kontynuacja leczenia jest w najlepszym interesie pacjenta, należy przerwać leczenie do ustąpienia toksyczności do stopnia 0-1, wtedy podczas następnego cyklu/podania podać 50% dawki; 2-gie wystąpienie objawu - odstawić lek na stałe. Hematologia. Pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili <1,5 x 10⁹/l i (lub) liczbą trombocytów <100 x 10⁹/l nie powinni być leczeni kapecytabiną. Jeśli rutynowe badanie laboratoryjne dokonane w czasie trwania cyklu leczenia wykaże zmniejszenie liczby neutrofili <1,0 x 10⁹/l lub zmniejszenie liczby płytek krwi <75 x 10⁹/l, leczenie kapecytabiną powinno zostać przerwane. Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tyg. w połączeniu z innymi lekami. Dostosowanie dawkowania powinno być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi powyżej oraz zgodnie ze stosownymi zapisami w ChPL leku(-ów) stosowanych w skojarzeniu. Jeżeli na początku cyklu terapeutycznego wskazane jest czasowe przerwanie podania kapecytabiny lub jednocześnie stosowanego(-ych) leku (-ów), należy przerwać wszystkie terapie do momentu, kiedy zostaną spełnione kryteria ponownego ich włączenia. W przypadku wystąpienia w czasie cyklu terapeutycznego objawów toksyczności, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, nie są spowodowane stosowaniem kapecytabiny, leczenie kapecytabiną powinno być kontynuowane, a dawka leku stosowanego jednocześnie powinna zostać zmieniona zgodnie ze stosowną dokumentacją leku. Jeżeli należy na stałe odstawić lek(-i) stosowany(-e) jednocześnie, podawanie kapecytabiny można wznowić, jeśli są spełnione kryteria ponownego włączenia leczenia. To zalecenie dotyczy wszystkich wskazań i każdej grupy pacjentów. Dostosowanie dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w leczeniu ciągłym w skojarzeniu z innymi lekami. Dostosowanie dawkowania powinno być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi powyżej dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami ChPL leku(-ów) stosowanego(-ych) jednocześnie. Szczególne grupy pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby. Brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek. Brak również informacji na temat stosowania leku w przypadku uszkodzenia wątroby w wyniku marskości lub zapalenia wątroby. Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek. Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CCr <30 ml/min). U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CCr 30-50 ml/min) w momencie planowania leczenia, wskazane jest obniżenie dawki leku do 75% dawki początkowej 1250 mg/m². U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania, nie ma potrzeby obniżania dawki leku dla dawki początkowej 1000 mg/m². U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CCr 51-80 ml/min) w momencie planowania leczenia nie jest wymagana modyfikacja dawkowania leku. Jeśli obliczony CCr zmniejszy się podczas leczenia do <30 ml/min, należy przerwać stosowanie kapecytabiny. Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynności nerek dotyczą zarówno leczenia w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym. Pacjenci w wieku podeszłym. W przypadku monoterapii kapecytabiną nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej leku. Ze względu na częstsze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych 3. lub 4. stopnia, zaleca się uważne kontrolowanie przebiegu leczenia pacjentów w wieku ≥60 lat. W leczeniu skojarzonym z docetakselem zalecane jest zmniejszenie początkowej dawki kapecytabiny do 75% (950 mg/m² pc. 2 razy na dobę); jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych dawkę kapecytabiny można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m² pc. 2 razy na dobę. Nie stosowano kapecytabiny u dzieci i młodzieży we wskazaniu jak rak okrężnicy, jelita grubego, żołądka i piersi. Sposób podania. Tabl. należy połykać w całości, popijając wodą, w ciągu 30 min po posiłku. Tabletek nie należy rozkruszać ani przecinać.

Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, ból brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół ręka-stopa (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie leku, chociaż może być konieczne wstrzymanie podawania kolejnych dawek lub zmniejszenie dawki. Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie monitorować, a w przypadku odwodnienia, uzupełniać płyny i elektrolity. Można zastosować standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) jest definiowana jako 4 do 6 wypróżnień na dobę lub wypróżnienia w nocy, biegunka 3. stopnia jest definiowana jako 7 do 9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka 4. stopnia jest definiowana jako ≥10 wypróżnień na dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zastosować mniejszą dawkę. Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia lub je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może nastąpić w szybkim tempie. Odwodnienie może spowodować wystąpienie ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniej współistniejącym zaburzeniem czynności nerek lub w przypadku, gdy kapecytabina stosowana jest łącznie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek, wtórna do odwodnienia, może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia ≥2. stopnia, podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a odwodnienie skorygowane. Nie należy wznawiać leczenia, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana zmiana dawki powinna odpowiadać dawce, która spowodowała wystąpienie zdarzenia niepożądanego będącego przyczyną odwodnienia. Zespół ręka-stopa (określany także jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy). Zespół ręka-stopa 1. stopnia określa się jako: drętwienie, zaburzenia czucia i (lub) przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta. Zespół ręka-stopa 2. stopnia to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta. Zespół ręka-stopa 3. stopnia to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i silny ból rąk i (lub) stóp i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych czynności. Utrzymujący się lub ciężki zespół ręka-stopa (stopnia ≥2.) może w końcu doprowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców), co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. Jeśli wystąpi zespół ręka-stopa 2. lub 3. stopnia podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu ręka-stopa 3. stopnia, następne dawki kapecytabiny powinny być zmniejszone. W przypadku leczenia kapecytabiną z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B₆ (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu ręka-stopa ze względu na doniesienia sugerujące, że może ona zmniejszyć skuteczność cisplatyny. Istnieją dowody na to, że u pacjentów stosujących kapecytabinę deksopantenol może być skuteczny w profilaktyce zespołu ręka-stopa. Leczenie fluoropirymidynami wiąże się z toksycznym wpływem na serce i obejmuje takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadko występujące wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. U pacjentów leczonych kapecytabiną obserwowano zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia), dławicę piersiową, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatię. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią lub chorobą wieńcową. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwierdzaną wcześniej hipo- lub hiperkalcemią. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np. w przypadku występowania przerzutów do OUN lub neuropatii. Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami równowagi elektrolitowej, gdyż mogą one nasilić się w czasie leczenia kapecytabiną. U pacjentów otrzymujących kapecytabinę jednocześnie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny należy dokładnie monitorować parametry krzepnięcia krwi (wskaźnik INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmienić dawkę leku przeciwzakrzepowego. Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z kapecytabiną (zgłaszano przypadki śmiertelne). W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność kapecytabiny. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia. Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby otrzymujący kapecytabinę powinni być dokładnie monitorowani, bez względu na to czy mają oni przerzuty w wątrobie czy też nie. Stosowanie kapecytabiny należy przerwać, jeśli związane z leczeniem zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie >3 x GGN  lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie >2,5 x GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszy się ≤2,5 x GGN. Pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym np. zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować kapecytabiny. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności; należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia kapecytabiną zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do zwiększenia stężenia uracylu we krwi, co wiąże się z ryzykiem błędnego rozpoznania niedoboru DPD u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie kapecytabiny jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować 4 warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności. Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi ok. 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥16 ng/ml oraz <150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność podczas interpretacji stężenia uracylu we krwi. Pacjenci, szczególnie z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. Jeżeli jest to klinicznie uzasadnione, należy wdrożyć leczenie okulistyczne. Kapecytabina może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Leczenie kapecytabiną należy zakończyć u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiły ciężkie reakcje skórne. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 1 tabl. zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy natychmiast PRZERWAĆ stosowanie leku Capecitabinum Glenmark i skontaktować się z
lekarzem, jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych objawów:
- Biegunka: jeśli w porównaniu do normalnej częstości wypróżniania wystąpiły co najmniej 4
  dodatkowe wypróżnienia w ciągu dnia lub biegunka w nocy.
- Wymioty: jeśli wymioty występują częściej, niż raz na 24 godziny.
- Nudności: jeśli występuje utrata apetytu, a ilość spożywanego dziennie pokarmu jest znacząco
  mniejsza niż zwykle.
- Zapalenie jamy ustnej: jeśli występuje ból, zaczerwienienie, obrzęk lub owrzodzenia w jamie
  ustnej i (lub) gardle. 
- Reakcja skórna dłoni i stóp: jeśli występuje ból, obrzęk, zaczerwienienie lub mrowienie dłoni i
  (lub) stóp.
- Gorączka: jeśli występuje gorączka 38°C lub wyższa.
- Zakażenia: jeśli występują objawy zakażenia wywołanego przez bakterie, wirusy lub inne
  organizmy chorobotwórcze.
- Bóle klatki piersiowej: jeżeli występuje ból w środkowej części klatki piersiowej, szczególnie
  podczas wysiłku fizycznego.
- Zespół Stevensa-Johnsona: jeśli wystąpiło bolesne zaczerwienienie lub wystąpiła purpurowa
  wysypka, która się rozszerza oraz powstają pęcherze i (lub) zaczynają się pojawiać inne zmiany
  chorobowe błony śluzowej (np. w ustach lub na wargach), zwłaszcza jeżeli u pacjenta
  występowała wcześniej nadwrażliwość na światło, zakażenia układu oddechowego (np. zapalenie
  oskrzeli) i (lub) gorączka.
- Obrzęk naczynioruchowy: jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z następujących objawów,
  należy natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną, ponieważ może być konieczne
  natychmiastowe zastosowanie leczenia: obrzęk, przede wszystkim twarzy, warg, języka lub
  gardła, utrudniający przełykanie bądź oddychanie, swędzenie i wysypki. Mogą być to objawy
  obrzęku naczynioruchowego.

Jeśli wymienione objawy niepożądane zostaną wcześnie rozpoznane to ustępują zwykle po 2-3 dniach
od zaprzestania leczenia. Jeżeli objawy niepożądane utrzymują się dłużej, należy natychmiast
skontaktować się z lekarzem. Lekarz może zalecić dalsze leczenie zmniejszoną dawką.

Jeśli podczas pierwszego cyklu leczenia wystąpi ciężkie zapalenie jamy ustnej (owrzodzenia w jamie
ustnej i (lub) gardle), zapalenie błon śluzowych, biegunka, neutropenia (zwiększone ryzyko zakażeń)
lub neurotoksyczność, może to być związane z niedoborem DPD (patrz punkt 2: „Ostrzeżenia i środki
ostrożności”).

Reakcja skórna na dłoniach i stopach może prowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców),
co może wpływać na identyfikację pacjenta podczas ich pobierania.

Dodatkowo, jeśli lek Capecitabinum Glenmark jest stosowany jako jedyny lek przeciwnowotworowy,
do bardzo częstych działań niepożądanych, które mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób, należą:
- ból brzucha,
- wysypka, suchość lub swędzenie skóry,
- uczucie zmęczenia,
- utrata łaknienia (jadłowstręt).

Działania niepożądane mogą się znacznie nasilić, dlatego ważne jest, aby zawsze skontaktować się z
lekarzem natychmiast, gdy tylko się pojawią. W takim wypadku lekarz może zalecić zmniejszenie
dawki i (lub) okresowe przerwanie stosowania leku Capecitabinum Glenmark. Takie postępowanie
pozwala na skrócenie czasu występowania lub nasilenia tych objawów.

Inne działania niepożądane:

Częste działania niepożądane (które mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób) to:
- zmniejszenie liczby krwinek białych lub krwinek czerwonych (stwierdzone na podstawie
  wyników badań laboratoryjnych krwi),
- odwodnienie, zmniejszenie masy ciała,
- bezsenność, depresja,
- ból głowy, senność, zawroty głowy, nieprawidłowe wrażenia czuciowe w skórze (uczucie
  drętwienia lub mrowienia), zmiany smaku,
- podrażnienie oczu, zwiększone łzawienie, zaczerwienienie oczu (zapalenie spojówek),
- zapalenie żył (choroba zakrzepowo-zatorowa żył),
- duszności, krwotoki z nosa, kaszel, katar,
- opryszczka na ustach („zimno”) lub inne zakażenia opryszczkowe,
- zakażenia płuc lub układu oddechowego (np. zapalenie płuc lub zapalenie oskrzeli),
- krwawienie z jelit, zaparcia, ból w nadbrzuszu, niestrawność, nadmierne oddawanie wiatrów,
  suchość w ustach,
- wysypka skórna, wypadanie włosów (łysienie), zaczerwienienie skóry, suchość skóry,
  swędzenie (świąd), przebarwienia skóry, złuszczanie skóry, zapalenie skóry, zmiany w
  wyglądzie paznokci,
- bóle stawów lub kończyn, klatki piersiowej lub pleców,
- gorączka, obrzęk kończyn, uczucie ogólnego rozbicia,
- zaburzenia czynności wątroby (stwierdzone na podstawie wyników badań laboratoryjnych
  krwi) i zwiększone stężenie bilirubiny (wydalanej przez wątrobę) we krwi.

Niezbyt częste działania niepożądane (które mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób) to:
- zakażenia krwi, zakażenia układu moczowego, zakażenia skóry, zakażenia nosa i gardła,
  zakażenia grzybicze (w tym w obrębie jamy ustnej), grypa, nieżyt żołądkowo-jelitowy, ropień
  zęba,
- guzki pod skórą (tłuszczaki),
- zmniejszenie liczby krwinek, w tym płytek krwi, rozrzedzenie krwi (stwierdzone na podstawie
  wyników badań laboratoryjnych krwi),
- uczulenie,
- cukrzyca, zmniejszenie stężenia potasu we krwi, niedożywienie, zwiększenie stężenia
  triglicerydów we krwi,
- dezorientacja, napady paniki, nastrój depresyjny, osłabienie libido,
- trudności z mówieniem, pogorszenie pamięci, brak koordynacji ruchów, zaburzenia
  równowagi, omdlenia, uszkodzenie nerwów (neuropatia) i problemy z czuciem,
- niewyraźne lub podwójne widzenie,
- zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból uszu,
- nieregularne bicie serca i kołatanie serca (zaburzenia rytmu serca), ból w klatce piersiowej i
  zawał serca,
- zakrzepy krwi w żyłach głębokich, wysokie lub niskie ciśnienie tętnicze krwi, uderzenia
  gorąca, zimne kończyny, fioletowe plamki na skórze,
- zakrzepy krwi w żyłach płucnych (zator tętnicy płucnej), zapadnięcie płuca, odkrztuszanie
  krwi, astma, duszności podczas wysiłku,
- niedrożność jelit, nagromadzenie płynu w jamie brzusznej, zapalenie jelita cienkiego lub
  grubego, żołądka lub przełyku, ból w dolnej części jamy brzusznej, dyskomfort w jamie
  brzusznej, zgaga (cofanie się treści pokarmowej z żołądka), krew w stolcu,
- żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu),
- owrzodzenia i pęcherze na skórze, reakcja skóry na światło słoneczne, zaczerwienienie dłoni,
  obrzęk lub ból twarzy,
- obrzęk lub sztywność stawów, ból kości, osłabienie lub sztywność mięśni,
- nagromadzenie płynu w nerkach, zwiększona częstość oddawania moczu w nocy,
  nietrzymanie moczu, krew w moczu, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (objaw
  zaburzenia czynności nerek),
- nieprawidłowe krwawienie z pochwy,
- obrzęk, dreszcze i sztywność mięśni.

Niektóre z tych działań niepożądanych występują częściej, gdy kapecytabinę stosuje się z innymi
lekami w leczeniu chorób nowotworowych. Poniżej wymieniono inne działania niepożądane
występujące w tych warunkach:

Częste działania niepożądane (które mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób) to:
- zmniejszenie stężenia sodu, magnezu lub wapnia we krwi, zwiększenie stężenia cukru we
  krwi,
- ból nerwów,
- dzwonienie lub brzęczenie (szum w uszach), utrata słuchu,
- zapalenie żył,
- czkawka, zmiana głosu,
- ból lub zmienione/nieprawidłowe czucie w jamie ustnej, ból żuchwy,
- pocenie się, poty nocne,
- kurcze mięśni,
- trudności w oddawaniu moczu, obecność krwi lub białka w moczu,
- zasinienie lub odczyn w miejscu podania zastrzyku (spowodowane przez leki podawane
  równocześnie w zastrzyku).

Rzadkie działania niepożądane (które mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 1 000 osób) to:
- zwężenie lub zablokowanie przewodu wyprowadzającego łzy (zwężenie kanalika łzowego),
- zaburzenia czynności wątroby,
- zapalenie prowadzące do zaburzenia wydzielania żółci lub niedrożności przewodów
  żółciowych (cholestatyczne zapalenie wątroby),
- określone zmiany zapisu elektrokardiogramu - EKG (wydłużenie odstępu QT),
- pewne rodzaje zaburzeń rytmu serca (w tym migotanie komór, zaburzenia rytmu typu torsade
  de pointes i bradykardia),
- zmiany zapalne oka powodujące ból oka i możliwość zaburzeń widzenia,
- zapalenie skóry powodujące czerwone, łuszczące się zmiany, związane z chorobą układu
  immunologicznego,
- obrzęk naczynioruchowy (obrzęk, przede wszystkim twarzy, warg, języka lub gardła,
  swędzenie i wysypki).

Bardzo rzadkie działania niepożądane (które mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 000 osób) to:
- ciężkie rekcje skórne, takie jak wysypka skórna, owrzodzenie i pęcherze w tym także pęcherze
  w ustach, nosie, na narządach płciowych, rękach, stopach i w oku (czerwone i obrzęknięte
  oczy).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań
Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i
Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa; tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Opisano istotną klinicznie interakcję między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z kapecytabiną (ryzyko zwiększonej toksyczności, a nawet zgonu). Należy zachować przerwę wynoszącą co najmniej 4 tyg. pomiędzy zakończeniem leczenia brywudyną, a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną. Leczenie
brywudyną można rozpocząć po 24 h od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami izoenzymu 2C9 (np. fenytoiną) (brak badań). Opisano zaburzenia krzepnięcia i (lub) krwawienia u pacjentów leczonych kapecytabiną i jednocześnie przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, takie jak warfaryna i fenoprokumon. Występowały one w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, a w kilku przypadkach, w okresie jednego miesiąca po zakończeniu podawania kapecytabiny. U pacjentów otrzymujących kapecytabinę jednocześnie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny należy regularnie monitorować parametry krzepnięcia krwi (wskaźnik INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio dostosować dawkę leku przeciwzakrzepowego. W pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższone stężenie fenytoiny w osoczu powodujące wystąpienie objawów zatrucia fenytoiną u pacjentów leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną należy regularnie monitorować stężenie fenytoiny w surowicy. Kwas foliowy wpływa na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jego toksyczność; maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanej w monoterapii z zastosowaniem przerw w leczeniu wynosi 3000 mg/m² pc. na dobę, natomiast podczas podawania jednocześnie z kwasem folinowym (30 mg doustnie 2 razy na dobę) nie powinna przekraczać 2000 mg/m² pc. na dobę. Nasilenie toksyczności może być istotne w przypadku zmiany schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Może być to także istotne w przypadku suplementacji kwasem foliowym w przypadku niedoboru folianów, gdyż może wynikać z podobieństwa kwasu foliowego i folinowego. Badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielkie zwiększenie stężenia kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5’-DFCR) w osoczu; jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5’-DFUR, 5-FU i FBAL). Obserwowano interakcję między allopurynolem i 5-FU, z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5-FU. Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurynolu z kapecytabiną. Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawana jednocześnie z
interferonem alfa-2a (3 mln. j.m./m² pc. na dobę) wynosiła 2000 mg/m² pc. na dobę, w porównaniu do 3000 mg/m² pc. na dobę, gdy kapecytabina stosowana była w monoterapii. Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii, podawana z zastosowaniem przerw w leczeniu, wynosi 3000 mg/m² pc. na dobę, natomiast stosowana podczas radioterapii raka odbytnicy wynosi 2000 mg/m² pc. na dobę, gdy kepecytabinę stosuje się w sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w czasie 6-tygodniowego cyklu radioterapii. Nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, stężenie wolnej lub całkowitej platyny podczas podawania kapecytabiny jednocześnie z oksaliplatyną lub z oksaliplatyną i bewacyzumabem. Nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów podczas stosowania w obecności oksaliplatyny. We wszystkich badaniach klinicznych zalecono pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 min po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kapecytabiny zebrano stosując ten sposób podawania, dlatego zaleca się jej podawanie bezpośrednio po posiłku. Przyjmowanie kapecytabiny podczas posiłku zmniejsza jednak jej wchłanianie.

Glenmark Pharmaceuticals Sp. z o.o.
ul. Dziekońskiego 3
00-728 Warszawa
22-351-25-00