Caprelsa 100 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 100 mg lub 300 mg wandetanibu.

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinazy proteinowej. Wandetanib jest silnym inhibitorem receptora 2. dla czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR-2), określanego także jako receptor KDR, receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR) i kinaz tyrozynowych RET. Wandetanib jest również mniej niż mikromolowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora 3. czynnika wzrostu śródbłonka. Hamuje stymulowaną przez VEGF migrację, namnażanie i przeżycie komórek śródbłonka oraz tworzenie nowych naczyń krwionośnych w modelach angiogenezy in vitro. Dodatkowo hamuje stymulowane przez czynnik wzrostu naskórka (EGF) kinazy tyrozynowe receptora EGF w komórkach guza i komórkach śródbłonka. Wandetanib hamuje zależne od EGFR namnażanie komórek i przeżycie komórek in vitro. Hamuje także RET typu "dzikiego" oraz większość zmutowanych, aktywowanych form RET i znacznie hamuje namnażanie linii komórkowych raka rdzeniastego tarczycy (RRT) in vitro. Wandetanib stosowany in vivo powodował ograniczenie angiogenezy wywoływanej przez komórki guza, zmniejszał przepuszczalność naczyń guza oraz gęstość mikronaczyń guza oraz hamował wzrost guza w różnych modelach guza ludzkiego ksenoprzeszczepu u myszy pozbawionych grasicy. Wandetanib hamował także wzrost guzów ksenoprzeszczepów RRT in vivo. Dokładny mechanizm działania wandetanibu w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym RRT nie jest znany. Po podaniu doustnym wandetanib wchłania się powoli, przy czym C_max osiągane jest zwykle w okresie 4 -10 h po przyjęciu (mediana - 6 h). Lek kumuluje się w organizmie osiągając 8-krotność tego stężenia po zastosowaniu dawek powtarzanych, a stan stacjonarny osiągany jest po ok. 2 mies. Wandetanib wiąże się z albuminami ludzkiej surowicy i kwaśną glikoproteiną alfa-1, przy czym w warunkach in vitro wiązanie z białkami wynosi ok. 90%.  Po podaniu doustnym lek w postaci niezmienionej oraz jego metabolity, N-tlenek wandetanibu i N-demetylowandetanib, wykrywano w osoczu, moczu i kale. Koniugat glukuronidu stanowił jedynie poboczny metabolit znajdowany w wydalinach. N-demetylowandetanib jest głównie produkowany przez CYP3A4, a N-tlenek wandetanibu przez enzymy monooksygenazy zawierające flawinę (FM01 i FMO3). T_0,5 w osoczu wynosi ok. 19 dni.  Po zastosowaniu pojedynczej dawki w ciągu 21 dni uległo wydaleniu 69% dawki, w tym 44% w kale i 25% w moczu.

Leczenie agresywnego i objawowego, nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka rdzeniastego tarczycy (MTC) z mutacją RET. Lek jest wskazany u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku ≥5 lat.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QTc. Pacjenci z czasem trwania odstępu QTc przekraczającym 480 ms. Jednoczesne stosowanie z następującymi lekami, o których wiadomo, że również wydłużają odstęp QTc i (lub) indukują występowanie zespołu torsades de pointes: arszenik, cyzapryd, dożylnie podawana erytromycyna, toremifen, mizolastyna, moksyfloksacyna, leki przeciwarytmiczne klas IA oraz III. Karmienie piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej 4 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku. Lek wykazuje istotny wpływ na wszystkie etapy rozrodu u samic szczurów. Jeżeli wandetanib jest stosowany podczas ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia wandetanibem, należy uprzedzić ją o możliwości uszkodzenia płodu lub ryzyku poronienia. Stosowanie leku u kobiet ciężarnych można kontynuować tylko wtedy, jeżeli potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla dziecka. Podczas terapii wandetanibem karmienie piersią jest przeciwwskazane. U szczurów wandetanib nie wpływał na płodność osobników męskich, ale powodował zaburzenia płodności osobników żeńskich.

Doustnie. Dorośli. Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy oraz w prowadzeniu terapii z zastosowaniem leków przeciwnowotworowych, a także doświadczony w interpretacji zapisu EKG. Ponieważ aktywność leku, na podstawie dostępnych danych, uważana jest za niewystarczającą u pacjentów bez zidentyfikowanej mutacji RET, przed rozpoczęciem leczenia wandetanibem należy potwierdzić obecność mutacji RET za pomocą zwalidowanego testu. Przy ustalaniu statusu mutacji RET próbki tkanki powinny być pobrane w miarę możliwości w czasie raczej rozpoczynania leczenia niż diagnozy. Zalecana dawka to 1 tabl. 300 mg raz na dobę, przyjmowana w trakcie lub między posiłkami, codziennie o tej samej porze. Jeśli dawka zostanie pominięta, należy ją przyjąć, kiedy tylko pacjent sobie o tym przypomni. Jeśli do pory przyjęcia następnej dawki pozostało mniej niż 12 h, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy przyjmować dawki podwójnej (dwóch dawek o tej samej porze) w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Wandetanib może być stosowany tak długo, jak u pacjentów z rakiem rdzeniastym tarczycy widoczne są korzyści z leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia konieczna jest wnikliwa ocena odstępu QTc w zapisie EKG. W przypadku zdarzenia 3. stopnia wg CTCAE lub większej toksyczności lub wydłużenia odstępu QT (w zapisie EKG), należy przynajmniej tymczasowo przerwać stosowanie wandetanibu, a kiedy objawy toksyczności ustąpią lub ulegną poprawie do stopnia 1. w skali CTCAE, wznowić jego stosowanie w zmniejszonej dawce. Jeżeli to konieczne, dobowa dawka 300 mg może zostać zmniejszona do 200 mg lub do 100 mg. Stan pacjenta musi być odpowiednio kontrolowany. Ze względu na 19-dniowy T_0,5 leku, działania niepożądane, w tym wydłużony odstęp QTc, mogą nie ustępować w krótkim czasie. U pacjentów w podeszłym wieku zmiana dawki początkowej nie jest konieczna. Szczególne grupy pacjentów. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania wandetanibu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat z rdzeniastym rakiem tarczycy. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek zmiana początkowej dawki leku nie jest wymagana. Lek nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania dawki 300 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek: u 5 spośród 6 pacjentów dawka musiała zostać zmniejszona do 200 mg. Mimo zmniejszenia dawki początkowej do 200 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek bezpieczeństwo i skuteczność dawki 200 mg nie zostały określone. Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy przekraczające 1,5-krotnie GGN). Zmiana dawki początkowej nie jest wymagana u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież w wieku ≥5 lat z rakiem rdzeniastym tarczycy. Dawkowanie należy prowadzić na podstawie wskaźnika powierzchni ciała wyrażonego w mg/m² (pc.). Pc. 0,7 - <0,9 m²: dawka początkowa to 100 mg co drugi dzień, jeśli jest dobrze tolerowana, po 8 tyg. można ją zwiększyć do 100 mg na dobę. Pc. 0,9 - <1,2 m²: dawka początkowa to 100 mg na dobę, po 8 tyg. można zastosować schemat 7-dniowy 100 mg-200 mg-100 mg-200 mg-100 mg-200 mg-100 mg. Pacjenci, u których wystąpiły działania niepożądane wymagające zmniejszenia dawki, powinni przerwać stosowanie wandetanibu na przynajmniej tydzień. Można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce (100 mg co drugi dzień) od momentu całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Pc. 1,2 - <1,6 m²: leczenie można rozpocząć od schematu 7-dniowego 100 mg-200 mg-100 mg-200 mg-100 mg-200 mg-100 mg. Po 8 tyg. dawkę można zwiększyć do 200 mg na dobę. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy przerwać stosowanie wandetanibu na przynajmniej tydzień. Można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce (100 mg na dobę) od momentu całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Pc. ≥1,6 m²: dawka początkowa to 200 mg na dobę. Po 8 tyg. dawkę można zwiększyć do 300 mg na dobę. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy przerwać stosowanie wandetanibu na przynajmniej tydzień. Można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce (schemat 7-dniowy) od momentu całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek może konieczne być zastosowanie zmniejszonej dawki. Wymagana jest indywidualna kontrola, szczególnie u dzieci i młodzieży z niskim wskaźnikiem powierzchni ciała. Wandetanib nie jest zalecany u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Lek nie jest zalecany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podania. W przypadku pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem, tabletkę  można rozpuścić w połowie szklanki wody niegazowanej. Nie należy stosować innych płynów. Tabletkę wrzucić do wody, nie kruszyć, mieszać do rozpuszczenia (ok. 10 min) a uzyskaną mieszaninę natychmiast wypić. Jakiekolwiek pozostałości w szklance należy wymieszać z połową szklanki wody i wypić. Płyn może być również podawany poprzez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomijny.

Wobec możliwych zagrożeń związanych z przyjmowaniem wandetanibu istotne jest, aby stosowanie leczenia tym lekiem było ograniczone do pacjentów, którzy rzeczywiście go potrzebują, tj. do pacjentów z chorobą objawową o agresywnym przebiegu. Choroba wyłącznie objawowa lub wyłącznie postępująca nie jest wystarczającym wskazaniem do wdrożenia leczenia wandetanibem. Tempo zmian poziomów biomarkerów, takich jak kalcytonina (CTN) i (lub) antygen karcynoembrionalny (CEA), a także tempo zmiany objętości guza określone w toku wnikliwej obserwacji stanu pacjenta mogą pomóc nie tylko w wyborze pacjentów rzeczywiście potrzebujących leczenia, ale także mogą ułatwić określenie optymalnego momentu rozpoczęcia leczenia wandetanibem. Ze stosowaniem wandetanibu w dawce 300 mg związane jest znaczne i zależne od stężenia leku wydłużenie odstępu QTc (średnio o 28 ms, mediana 35 ms). Występowanie pierwszych zdarzeń wydłużenia odstępu QTc stwierdzano najczęściej w pierwszych 3 mies. leczenia, ale i po tym czasie stwierdzano je po raz pierwszy. T_0,5 wandetanibu (wynoszący 19 dni) sprawia, że ocena momentu wystąpienia wydłużenia odstępu QTc jest szczególnie problematyczna. Ryzyko wystąpienia torsades de pointes może być zwiększone u pacjentów z zaburzeniami równowagi elektrolitowej. Nie wolno rozpoczynać stosowania wandetanibu u pacjentów, u których czas trwania odstępu QTc w zapisie EKG jest dłuższy niż 480 ms. Wandetanibu nie należy stosować u pacjentów z torsades de pointes w wywiadzie, chyba że wszystkie czynniki ryzyka prowadzące do torsades de pointes zostały skorygowane. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania wandetanibu u pacjentów z arytmią komorową lub po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego. Należy wykonać badanie EKG, określić stężenie potasu, wapnia i magnezu w surowicy oraz poziom hormonu tyreotropowego (TSH) w momencie rozpoczęcia leczenia, po 1, 3, 6 oraz 12 tyg. od rozpoczęcia leczenia, a następnie co 3 mies. przez co najmniej rok po zakończeniu leczenia. Taki schemat powinien być zastosowany w okresie po zmniejszeniu dawek na skutek wydłużenia odstępu QTc oraz po wstrzymaniu stosowania przez więcej niż 2 tyg. Badania EKG i badania krwi należy wykonywać, kiedy występują wskazania kliniczne w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu. Należy kontynuować częste kontrolowanie odstępów QT w zapisie EKG. Stężenie potasu w surowicy powinno być utrzymywane na poziomie 4 mEq/l lub wyższym. Stężenie magnezu i wapnia w surowicy powinno być utrzymywane w prawidłowym zakresie, aby zmniejszyć ryzyko wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG. Dodatkowe monitorowanie QTc, stężeń elektrolitów oraz czynności nerek są wymagane szczególnie w przypadku wystąpienia biegunki i (lub) nasilenia biegunki/odwodnienia, w przypadku zaburzeń równowagi elektrolitowej, zaburzeń czynności nerek. W przypadku utrzymywania się wydłużenia odstępu QTc do 500 ms lub więcej zalecane jest zasięgnięcie porady kardiologa. Jeśli odstęp QTc ulega znacznemu wzrostowi, ale utrzymuje się poniżej 500 ms, trzeba zasięgnąć porady kardiologa. Stosowanie wandetanibu jednocześnie z lekami wydłużającymi odstęp QTc w EKG jest przeciwwskazane lub nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie wandetanibu i ondansetronu nie jest zalecane. Pacjenci, u których pojedyncza wartość skorygowanego odstępu QTc w zapisie EKG ≥500 ms, powinni przerwać stosowanie wandetanibu. Przyjmowanie leku można wznowić od zmniejszonej dawki po potwierdzonym powrocie czasu trwania QTc do wartości sprzed leczenia i skorygowaniu ewentualnych zaburzeń równowagi elektrolitowej. U każdego pacjenta stosującego wandetanib w przypadku wystąpienia drgawek, bólu głowy, zaburzeń widzenia, splątania lub zaburzeń stanu psychicznego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCARs), obejmujące toksyczną nekrolizę naskórka (TEN) oraz zespół Stevensa-Johnsona (SJS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, były zgłaszane w związku z leczeniem wandetanibem. W momencie przepisywania leku należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwować pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych. W przypadku podejrzewania SJS lub TEN należy przerwać podawanie wandetanibu oraz skierować pacjenta do wyspecjalizowanego oddziału w celu diagnozy i leczenia. W przypadku potwierdzenia SJS lub TEN, należy na stałe przerwać stosowanie wandetanibu i rozważyć alternatywne leczenie (w zależności od potrzeb). Należy zachować ostrożność podczas ekspozycji na światło słoneczne poprzez stosowanie ubrań ochronnych i (lub) filtrów przeciwsłonecznych ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji fototoksycznych. W przypadku wystąpienia biegunki zalecane jest stosowanie standardowych środków przeciwbiegunkowych; należy częściej kontrolować odstęp QTc i stężenie elektrolitów w surowicy. W przypadku wystąpienia ciężkiej biegunki (stopień 3-4 CTCAE), należy przerwać stosowanie wandetanibu dopóki biegunka nie ustąpi. Po ustąpieniu lub zmniejszeniu nasilenia biegunki leczenie należy wznowić stosując zmniejszoną dawkę leku. Ze względu na ryzyko wystąpienia krwawienia śródczaszkowego należy zachować ostrożność podczas stosowania wandetanibu u pacjentów z przerzutami do mózgu. U pacjentów, u których wystąpiła niewydolność serca konieczne może być tymczasowe lub całkowite zaprzestanie stosowania leczenia. Niewydolność serca może mieć charakter nieodwracalny i nie ustępować po zaprzestaniu przyjmowania wandetanibu. W niektórych przypadkach dochodziło do zgonu. Ze względu na ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego (w tym przełomu nadciśnieniowego) pacjentów należy monitorować i odpowiednio kontrolować. Jeżeli nadciśnienie krwi nie może być właściwie kontrolowane za pomocą leków, nie należy wznawiać leczenia wandetanibem do czasu uzyskania klinicznej kontroli nadciśnienia tętniczego. Może być konieczne zmniejszenie dawki leku. Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy przekraczające 1,5-krotnie GGN), ponieważ dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące stosowania leku u tych pacjentów, a bezpieczeństwo i skuteczność leczenia nie zostały określone. Zaleca się okresowe kontrole aktywności AlAT. W przypadku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego  (np. duszność, kaszel i gorączka), należy przerwać leczenie wandetanibem i natychmiast przeprowadzić odpowiednie badania. W przypadku stwierdzenia śródmiąższowej choroby płuc należy całkowicie przerwać stosowanie wandetanibu i podjąć odpowiednie leczenie. Korzyści ze stosowania wandetanibu u pacjentów, u których stężenie kalcytoniny jest mniejsze niż 500 pg/ml nie zostały określone i dlatego stosowanie leku w tej grupie pacjentów należy dokładnie rozważyć ze względu na możliwe zagrożenia związane z leczeniem wandetanibem. Nie należy podawać produktu dzieciom w wieku poniżej 5 lat. Nie ma doświadczenia w leczeniu dzieci, w wieku poniżej 9 lat z dziedzicznym rakiem rdzeniastym tarczycy. Wandetanib w dawce większej niż 150 mg/m² pc. nie był stosowany w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży. W klinicznym badaniu pediatrycznym przeprowadzonym podczas stosowania wandetanibu we wszystkich kontrolnych pomiarach wzrostu dzieci i młodzieży wykazano liniowy przyrost wzrostu w badanej populacji. Jednakże długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży nie są dostępne. Wszyscy lekarze przepisujący lek muszą zapoznać się z Informacjami dla lekarza i Wytycznymi dotyczącymi postępowania. Lekarz powinien przedyskutować z pacjentem zagrożenia związane z leczeniem preparatem i przekazać pacjentowi Kartę ostrzegawczą pacjenta.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, jednak nie u każdego pacjenta one
wystąpią. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, lekarz może zdecydować o zmniejszeniu
dawki leku Caprelsa. Lekarz może również przepisać pacjentowi inne leki w celu ułatwienia
opanowania zaistniałych działań niepożądanych.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek spośród poniższych działań niepożądanych, należy
natychmiast skontaktować się z lekarzem – ponieważ może być konieczne pilne zastosowanie
leczenia:
- Omdlenie, zawroty głowy lub zaburzenia rytmu serca. Mogą być to zaburzenia czynności serca.
  Objawy takie są obserwowane u 8% pacjentów przyjmujących lek Caprelsa w leczeniu raka
  rdzeniastego tarczycy. Lekarz może zalecić stosowanie leku Caprelsa w mniejszej dawce lub
  całkowite zaprzestanie jego stosowania. Ze stosowaniem leku Caprelsa rzadko związane jest
  występowanie zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca.
- Należy przerwać stosowanie leku Caprelsa i natychmiast zgłosić się do lekarza, jeśli u pacjenta
  wystąpi którykolwiek z następujących objawów: zaczerwienione płaskie, w kształcie tarczy lub
  okrągłe plamy na tułowiu, często z pęcherzami pośrodku, łuszczenie się skóry, owrzodzenia
  jamy ustnej, gardła, nosa, narządów płciowych i okolic oczu. Występowanie takich poważnych
  wysypek skórnych może być poprzedzone gorączką i objawami grypopodobnymi (zespół
  Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka).
- Nasilona biegunka.
- Poważne duszności lub nagłe zaostrzenie duszności, z możliwym kaszlem lub podwyższoną
  ciepłotą ciała (gorączką). Może to oznaczać, że u pacjenta wystąpiło zapalenie płuc zwane
  „śródmiąższową chorobą płuc”. Choroba ta obserwowana jest niezbyt często (u mniej niż
   1 na 100 pacjentów), ale może zagrażać życiu.
- Drgawki, ból głowy, splątanie lub problemy z koncentracją. Mogą być to objawy zaburzenia
  zwanego RPLS (Zespół Odwracalnej Tylnej Leukoencefalopatii). Objawy te przemijają zwykle
  po przerwaniu stosowania leku Caprelsa. RPLS występuje niezbyt często (u mniej niż
  1 na 100 pacjentów).
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z powyższych działań niepożądanych, należy natychmiast
skonsultować się z lekarzem.

Inne działania niepożądane:
Bardzo częste (występują u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- Biegunka. Lekarz może zalecić stosowanie leku przeciwbiegunkowego. Jeżeli biegunka się
  nasili, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
- Ból brzucha.
- Wysypka skórna lub trądzik.
- Depresja.
- Uczucie zmęczenia.
- Nudności.
- Niestrawność.
- Zmiany w obrębie paznokci.
- Wymioty.
- Utrata apetytu (jadłowstręt).
- Osłabienie (astenia).
- Wysokie ciśnienie tętnicze krwi. Lekarz może zalecić stosowanie leku obniżającego ciśnienie
  krwi.
- Ból głowy.
- Znużenie.
- Problemy ze snem (bezsenność).
- Stan zapalny przewodów nosowych.
- Zapalenie górnych dróg oddechowych.
- Infekcja górnych dróg oddechowych.
- Zakażenie układu moczowego.
- Drętwienie lub mrowienie skóry.
- Zaburzenie czucia skórnego.
- Zawroty głowy.
- Ból.
- Obrzmienie spowodowane nadmiarem wody w organizmie (obrzęk).
- Kamienie lub odkładanie się złogów wapnia w drogach moczowych (kamica nerkowa).
- Niewyraźne widzenie, w tym łagodne zmiany w oku, które mogą prowadzić do niewyraźnego
  widzenia (zmętnienie rogówki).
- Wrażliwość skóry na światło słoneczne. Podczas przyjmowania leku Caprelsa, należy
  zabezpieczać się przed wyjściem na zewnątrz stosując filtry przeciwsłoneczne oraz
  odpowiednio się ubierając, aby unikać ekspozycji na działanie słońca.

Częste (występują u mniej niż 1 na 10 pacjentów)
- Odwodnienie.
- Ciężkie nadciśnienie tętnicze krwi.
- Utrata masy ciała.
- Udar mózgu lub inne zaburzenia polegające na tym, że do mózgu nie dociera odpowiednia ilość
  krwi.
- Rodzaj wysypki pojawiającej się na dłoniach i stopach (zespół dłoniowo-podeszwowy).
- Ból w jamie ustnej (zapalenie jamy ustnej).
- Suchość w ustach.
- Zapalenie płuc.
- Toksyny we krwi, jako powikłanie infekcji.
- Grypa.
- Zapalenie pęcherza moczowego.
- Zapalenie zatok.
- Zapalenie krtani.
- Zapalenie mieszków, szczególnie mieszków włosowych.
- Czyraki.
- Zakażenia grzybicze.
- Zakażenie w obrębie nerek.
- Utrata wody z organizmu (odwodnienie).
- Niepokój, lęk.
- Drżenia.
- Senność.
- Omdlenia.
- Uczucie chwiania się na nogach.
- Zwiększone ciśnienie w oku (jaskra).
- Odksztuszanie z krwią (krwioplucie).
- Zapalenie tkanek płuc.
- Zaburzenia połykania.
- Zaparcie.
- Zapalenie błony śluzowej żołądka.
- Krwawienie z przewodu pokarmowego.
- Kamienie żółciowe (kamica żółciowa).
- Bolesne oddawanie moczu.
- Niewydolność nerek.
- Częste oddawanie moczu.
- Parcie na mocz.
- Gorączka.
- Krwawienie z nosa.
- Suchość oka.
- Podrażnienie oka (zapalenie spojówek).
- Zaburzenia widzenia.
- Widzenie z efektem “halo”.
- Widzenie błysków światła (fotopsja).
- Zaburzenia rogówki (ubytki rogówki).
- Biegunka (zapalenie jelita grubego).
- Utrata włosów z głowy i ciała (łysienie).
- Zmienione odczuwanie smaku (zaburzenia smaku).

Niezbyt częste (występują u mniej niż 1 na 100 pacjentów)
- Niewydolność serca.
- Zapalenie wyrostka robaczkowego.
- Zakażenia bakteryjne.
- Zapalenia uchyłka (uchyłki to małe uwypuklenia mogące formować się w ścianie przewodu
  pokarmowego).
- Zakażenia bakteryjne skóry.
- Ropień ściany brzucha.
- Niedożywienie.
- Mimowolne skurcze mięśni (konwulsje).
- Szybko następujące po sobie skurcze i rozluźnienie mięśni (klonus).
- Obrzęk mózgu.
- Zmętnienie soczewki oka.
- Zaburzenia częstości i rytmu serca.
- Zatrzymanie akcji serca.
- Niewydolność płuc.
- Zapalenie płuc spowodowane dostaniem się ciała obcego do płuc.
- Niedrożność jelit.
- Perforacja jelit (przedziurawienie jelita).
- Niezdolność do kontrolowania wypróżnień.
- Nieprawidłowe zabarwienie moczu.
- Bezmocz.
- Zaburzenia prawidłowego gojenia się ran.
- Zapalenie trzustki.
- Tworzenie się pęcherzy na skórze (pęcherzowe zapalenie skóry).

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub rozdarcie ściany naczynia
  krwionośnego (tętniak i rozwarstwienie tętnicy).
- Zaczerwienione płaskie, w kształcie tarczy lub okrągłe plamy na tułowiu, często z pęcherzami
  pośrodku, łuszczenie się skóry, owrzodzenia jamy ustnej, gardła, nosa, narządów płciowych i
  okolic oczu. Te ciężkie reakcje skórne mogą potencjalnie zagrażać życiu (zespół Stevensa-
  Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka).
- Reakcja skórna powodująca czerwone plamy lub łaty na skórze, które mogą przypominać tarczę
  lub „oko byka” z ciemnoczerwonym środkiem otoczonym jaśniejszymi czerwonymi
  pierścieniami (rumień wielopostaciowy).

Poniższe działania niepożądane mogą zostać wykazane za pomocą badań laboratoryjnych, które
mogą być przeprowadzane przez lekarza:
- Białko lub krew w moczu (widoczne w badaniach moczu).
- Zaburzenia rytmu serca (widoczne w badaniu EKG). Lekarz może zalecić przerwanie
  stosowania leku Caprelsa lub zalecić przyjmowanie go w zmniejszonej dawce.
- Zaburzenia czynności wątroby lub trzustki (widoczne w badaniach krwi). Zmiany te zwykle nie
  powodują występowania jakichkolwiek objawów, ale lekarz może chcieć monitorować te
  odchylenia od normy.
- Obniżone stężenie wapnia we krwi. Lekarz może przepisać lub zmienić stosowane przez
  pacjenta leczenie hormonami tarczycy.
- Zmniejszenie stężenia potasu we krwi.
- Wzrost stężenia wapnia we krwi.
- Zwiększenie stężenia glukozy we krwi.
- Zmniejszenie stężenia sodu we krwi.
- Zaburzenie czynności tarczycy.
- Zwiększenie liczby krwinek czerwonych.

Jeżeli jakiekolwiek działanie niepożądane nasili się, lub pojawią się inne działania niepożądane, które
nie zostały wyszczególnione w tej ulotce, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi lub
farmaceucie.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w Appendix V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

U osób zdrowych ekspozycja na midazolam (substrat CYP3A4) nie ulegała zmianom podczas jego podawania jednocześnie z pojedynczą dawką wandetanibu 800 mg. Wandetanib jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT2). U osób zdrowych z genami typu "dzikiego" kodującymi OCT2 - AUC_(0-t) oraz C_max metforminy (będącej substratem dla OCT2) były zwiększone odpowiednio o 74% oraz 50%, a CL_R metforminy był zmniejszony o 52% podczas jej równoczesnego podawania z wandetanibem. U pacjentów przyjmujących jednocześnie metforminę i wandetanib zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego oraz (lub) parametrów laboratoryjnych, a także może być u nich konieczne stosowanie mniejszej dawki metforminy. U osób zdrowych AUC_(0-t) oraz C_max digoksyny (substrat P-gp) były zwiększone odpowiednio o 23% oraz 29% podczas jednoczesnego podawania ze względu na hamowanie P-gp przez wandetanib. Pondato, działanie digoksyny sprzyjające występowaniu bradykardii może nasilać ryzyko powodowanego przez wandetanib wydłużenia odstępu QTc oraz zespołu torsade de pointes. Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie digoksynę i wandetanib zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego (np. poprzez ocenę EKG) oraz (lub) parametrów laboratoryjnych, a także może być u nich konieczne stosowanie mniejszej dawki digoksyny. Jeśli chodzi o inne substraty dla P-gp, takie jak dabigatran, w przypadku ich podawania jednocześnie z wandetanibem zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. U osób zdrowych nie wykazano żadnych klinicznie istotnych interakcji między wandetanibem (w dawce pojedynczej 300 mg) a silnym inhibitorem CYP3A4 - itrakonazolem (w dawkach powtarzanych 200 mg raz na dobę). U zdrowych mężczyzn ekspozycja na wandetanib była zmniejszona o 40% podczas jego podawania jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4 - ryfampicyną. Należy unikać podawania wandetanibu jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4. U osób zdrowych C_max wandetanibu było zmniejszone o 15%, podczas gdy AUC_(0-t) wandetanibu nie ulegało zmianie podczas jednoczesnego podawania z omeprazolem. Ani C_max, ani AUC_(0-t) wandetanibu nie ulegały zmianie podczas podawania z ranitydyną. Z tego względu nie ma konieczności zmiany dawkowania wandetanibu podczas jego jednoczesnego stosowania z omeprazolem lub ranitydyną. Jedną z dróg eliminacji wandetanibu jest wydalanie z żółcią w postaci niezmienionej. Wandetanib nie jest substratem dla białka oporności wielolekowej 2 (MRP2), glikoproteiny P (Pgp) lub białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne stosowanie wandetanibu i leków wydłużających odstęp QTc i (lub) powodują torsades de pointes jest albo przeciwwskazane, albo niezalecane, zależnie od istniejących alternatywnych sposobów leczenia. Leki, których stosowanie jednocześnie z wandetanibem jest przeciwwskazane: cyzapryd, stosowana dożylnie erytromycyna, toremifen, mizolastyna, moksifloksacyna, arszenik, leki przeciwarytmiczne klas IA i III. Leki, których stosowanie łącznie z wandetanibem nie jest zalecane: metadon, haloperydol, amisulpiryd, chlorpromazyna, sulpiryd, zuklopentiksol, halofantryna, pentamidyna oraz lumefantryna. Jeśli nie jest dostępna właściwa, alternatywna terapia, można zastosować niezalecane leczenie wandetanibem z tymi lekami, lecz konieczne jest dodatkowe monitorowanie EKG w celu kontroli odstępu QTc, ocena stężeń elektrolitów oraz dalsza kontrola w razie wystąpienia lub nasilenia biegunki. Stosowanie wandetanibu jednocześnie z ondansetronem u zdrowych ochotników ma niewielki wpływ na farmakokinetykę wandetanibu, lecz ma niewielki addytywny wpływ na wydłużenie odstępu QTc o ok. 10 ms. Dlatego jednoczesne stosowanie ondansetronu z wandetanibem nie jest zalecane. Jeżeli ondansetron jest podawany jednocześnie z wandetanibem, wymagane jest bardziej wnikliwe kontrolowanie stężenia elektrolitów w surowicy oraz zapisów EKG i zdecydowane działanie w przypadku jakichkolwiek odstępstw od normy. Ze względu na zwiększone ryzyko występowania zakrzepów u pacjentów z nowotworami często są stosowane leki przeciwzakrzepowe. Uwzględniając wysoką zmienność osobniczą odpowiedzi na leczenie przeciwzakrzepowe, a także możliwość interakcji między antagonistami witaminy K a lekami stosowanymi w chemioterapii, zaleca się częstsze kontrolowanie wskaźnika INR jeśli podjęto decyzję o leczeniu pacjenta antagonistami witaminy K.

Sanofi Sp. z o.o.
ul. Marcina Kasprzaka 6
01-211 Warszawa
22-280-00-00
www.sanofi.pl