Certican 0,25 mg tabletki

1 tabl. zawiera 0,25 mg, 0,5 mg lub 0,75 mg ewerolimusu. Preparat zawiera laktozę.

Lek immunosupresyjny. Hamuje proliferację, a w konsekwencji także ekspansję klonalną limfocytów T aktywowanych antygenem, poprzez interleukiny specyficzne dla komórek T, np. interleukinę-2 i interleukinę-15. Ewerolimus hamuje wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy, inicjowany w momencie wiązania czynników wzrostu limfocytów z odpowiednimi receptorami, co w normalnych warunkach prowadzi do proliferacji komórek. Blokada tego sygnału przez ewerolimus prowadzi do zatrzymania komórek w fazie G₁ cyklu komórkowego. Na poziomie molekularnym ewerolimus tworzy kompleks z białkiem cytoplazmatycznym FKBP-12. Obecność ewerolimusu powoduje zahamowanie fosforylacji kinazy p70 S6 stymulowanej przez czynnik wzrostu. Fosforylacja ta jest kontrolowana przez białko FRAP (zwane także m-TOR), co oznacza, że kompleks ewerolimus-FKBP-12 wiąże się z FRAP i w ten sposób zaburza jego czynność. FRAP jest głównym białkiem sterującym procesami przemian, wzrostu i proliferacji komórek; zatem zaburzenie czynności FRAP tłumaczy zatrzymanie cyklu komórkowego spowodowane podaniem ewerolimusu. Ewerolimus ma zatem odmienny mechanizm działania od cyklosporyny. W badaniach nieklinicznych z przeszczepami allogenicznymi, jednoczesne stosowanie ewerolimusu i cyklosporyny okazało się bardziej skuteczne niż zastosowanie każdej z tych substancji oddzielnie. Działanie ewerolimusu nie ogranicza się wyłącznie do limfocytów T. Substancja ta ma ogólnie hamujące działanie na proliferację komórek krwiotwórczych i niekrwiotwórczych, stymulowaną przez czynnik wzrostu, np. na proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Proliferacja mięśni gładkich naczyń stymulowana przez czynnik wzrostu, wywołana przez uszkodzenie komórek śródbłonka i prowadząca do wytworzenia się nowej błony wewnętrznej naczynia odgrywa kluczową rolę w patogenezie przewlekłego odrzucania przeszczepu. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie leku we krwi występuje po 1-2 h. Wartości C_max i AUC ewerolimusu ulegają zmniejszeniu odpowiednio o 60% i 16%, jeśli tabletki przyjmowane są z wysokotłuszczowym posiłkiem - aby zminimalizować te różnice, preparat należy przyjmować konsekwentnie z posiłkiem lub bez. Lek wiąże się z białkami osocza w ok. 74%. Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto 6 głównych metabolitów ewerolimusu, w tym 3 metabolity monohydroksylowane, 2 produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu oraz produkt sprzężenia ewerolimusu z fosfotydylocholiną. Metabolity te wykazywały u nich 100-krotnie mniejszą aktywność niż sam ewerolimus. Dlatego uważa się, że substancja macierzysta ma istotny udział w większości farmakologicznych działań ewerolimusu. Lek jest wydalany głównie z kałem (80%), niewielka ilość z moczem (5%).

Transplantacja nerki lub serca. W profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów nerki lub serca, u których istnieje małe lub umiarkowane ryzyko immunologiczne odrzucania. W przypadku transplantacji nerki lub serca lek należy stosować w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami. Transplantacja wątroby. W profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców przeszczepów wątroby. W przypadku transplantacji wątroby lek należy stosować w skojarzeniu z takrolimusem i kortykosteroidami.

Nadwrażliwość na ewerolimus, syrolimus lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Leku nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba, że potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania antykoncepcji podczas leczenia oraz do 8 tyg. po zakończeniu terapii. Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do mleka kobiecego. Kobiety przyjmujące lek nie powinny karmić piersią. Istnieją doniesienia w piśmiennictwie o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Nie wiadomo, czy ewerolimus może powodować niepłodność u pacjentów obu płci, jednak obserwowano niepłodność u mężczyzn i przypadki wtórnego braku miesiączki.

Doustnie. Leczenie preparatem powinno być prowadzone przez lekarzy doświadczonych w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, posiadających możliwość monitorowania stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. Dorośli. U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg 2 razy na dobę, podawana z cyklosporyną. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po transplantacji. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby zalecana dawka wynosi 1 mg 2 razy na dobę, podawana z takrolimusem, a leczenie rozpoczyna się po około 4 tyg. od transplantacji. U pacjentów przyjmujących ewerolimus może być konieczne dostosowanie zmiana dawkowania, w zależności od stężenia leku we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany innych jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego. Zmiany w dawkowaniu można wprowadzać w odstępach 4-5 dniowych. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci rasy czarnej. Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji była istotnie większa wśród czarnoskórych biorców przeszczepów nerki w porównaniu z pacjentami innych ras. Istnieją ograniczone dane wskazujące na konieczność zastosowania większej dawki ewerolimusu u pacjentów rasy czarnej, aby osiągnąć skuteczność odpowiadającą skuteczności u pacjentów innych ras. Obecnie, dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są zbyt skąpe, by móc na ich podstawie sformułować szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania ewerolimusu u pacjentów rasy czarnej. Dzieci i młodzież. Dane dotyczące dzieci i młodzieży są niewystarczające, by zalecić stosowanie ewerolimusu po przeszczepieniu nerki. Nie można również sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Leku nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeczepieniu wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone, jednak nie obserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce u pacjentów w wieku powyżej 65-70 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: nie ma konieczności modyfikacji dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Należy ściśle monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. Dawkę należy zmniejszyć do ok. 2/3 normalnej dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh), do ok. 1/2 normalnej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) i do ok. 1/3 normalnej dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh). Dalsze dostosowanie dawki należy ustalać na podstawie monitorowania terapeutycznych stężeń leku. Poniżej przedstawiono zmniejszone dawki leku w zaokrągleniu do najbardziej zbliżonej do nich dawki tabletek. Łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A Child-Pugh): transplantacja nerki lub serca - 0,5 mg 2 razy na dobę; transplantacja wątroby - 0,75 mg 2 razy na dobę. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B Child-Pugh): transplantacja nerki lub serca - 0,5 mg 2 razy na dobę; transplantacja wątroby - 0,5 mg 2 razy na dobę. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C Child-Pugh): transplantacja nerki lub serca - 0,25 mg 2 razy na dobę; transplantacja wątroby - 0,5 mg 2 razy na dobę. Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku. Zaleca się stosowanie odpowiednio czułych metod oznaczania stężeń cyklosporyny lub takrolimusu w przypadku konieczności utrzymywania docelowych niskich stężeń terapeutycznych tych leków. Ewerolimus posiada wąski indeks terapeutyczny, co może wymagać dostosowywania dawki celem zachowania odpowiedzi na leczenie. Zaleca się prowadzenie rutynowego monitorowania terapeutycznych stężeń ewerolimusu we krwi pełnej. Dane z analizy zależności AUC i skuteczności oraz AUC i bezpieczeństwa stosowania wskazują, że pacjenci, u których najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej były równe lub większe niż 3,0 ng/ml rzadziej doświadczali epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji, po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby, w porównaniu z pacjentami, u których najmniejsze stężenia były mniejsze niż 3,0 ng/ml. Zalecana górna granica stężeń terapeutycznych wynosi 8 ng/ml. Nie badano wartości powyżej 12 ng/ml. Zalecane zakresy stężeń zostały zdefiniowane w oparciu o metody chromatograficzne. Szczególne znaczenie ma monitorowanie stężenia ewerolimusu we krwi pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, przyjmujących jednocześnie leki o silnym działaniu pobudzającym lub hamującym CYP3A4, podczas zmiany leczenia na inną postać farmaceutyczną i (lub) po znacznym zmniejszeniu dawki cyklosporyny. Stężenia ewerolimusu mogą ulec nieznacznemu zmniejszeniu po podaniu ewerolimusu w postaci tabl. do sporz. zawiesiny doustnej. Najlepiej, aby dostosowanie dawkowania ewerolimusu było przeprowadzone na podstawie najmniejszego stężenia leku mierzonego po upływie ponad 4-5 dni po uprzedniej zmianie dawkowania. Cyklosporyna i ewerolimus wchodzą w interakcję i z tego względu stężenia ewerolimusu mogą ulec zmniejszeniu, jeśli AUC cyklosporyny znacznie się zmniejszy (np. gdy stężenie będzie mniejsze niż 50 ng/ml). Najlepiej, aby u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby najmniejsze stężenie mieściło się w górnych wartościach przedziału 3-8 ng/ml. Po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki należy kontrolować stężenie co 4 do 5 dni aż do chwili, gdy w 2 kolejnych oznaczeniach najmniejsze stężenia ewerolimusu będą stabilne, ponieważ wydłużony T_0,5 leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby opóźnia czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Dostosowanie dawki należy przeprowadzać na podstawie stabilnego najmniejszego stężenia ewerolimusu. Zalecane dawkowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Nie należy długotrwale stosować ewerolimusu z pełnymi dawkami cyklosporyny. Zmniejszona wielkość AUC cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki leczonych ewerolimusem poprawia czynność nerek. Zmniejszanie ekspozycji na cyklosporynę należy rozpocząć natychmiast po dokonaniu przeszczepienia, przy następujących zalecanych zakresach najmniejszych stężeń we krwi pełnej: miesiąc 1. - 100-200 ng/ml; miesiące 2.-3. - 75-150 ng/ml; miesiąc 6.-12. - 25-50 ng/ml. Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej, w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml. Dane dotyczące dawkowania ewerolimusu przy docelowych minimalnych stężeniach cyklosporyny mniejszych niż 50 ng/ml lub stężeniach oznaczanych 2 h po podaniu dawki mniejszych niż 350 ng/ml w fazie terapii podtrzymującej są ograniczone. Jeśli pacjent nie toleruje zmniejszenia AUC cyklosporyny, należy rozważyć celowość dalszego podawania ewerolimusu. Zalecane dawkowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu serca. U pacjentów po przeszczepieniu serca w fazie terapii podtrzymującej należy zmniejszać dawkę cyklosporyny w celu poprawy czynności nerek. Jeśli zaburzenie czynności nerek postępuje lub jeśli obliczony CCr wynosi <60 ml/min, należy dostosować schemat leczenia. W przypadku pacjentów po przeszczepieniu serca, dawkę cyklosporyny należy ustalić na podstawie najmniejszego stężenia cyklosporyny we krwi. U pacjentów po przeszczepieniu serca, dostępne są ograniczone dane dotyczące dawkowania ewerolimusu przy minimalnych stężeniach cyklosporyny z zakresu 50-100 ng/ml po 12 mies. Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej, w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml. Zalecane dawkowanie takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu wątroby. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby należy ograniczać ekspozycję na takrolimus, aby zminimalizować toksyczne działania na nerki związane z podawaniem inhibitora kalcyneuryny. Dawkę takrolimusu należy zmniejszyć, począwszy od ok. 3 tyg. po rozpoczęciu jednoczesnego podawania ewerolimusu, na podstawie docelowego minimalnego stężenia takrolimusu we krwi wynoszącego 3-5 ng/ml. W kontrolowanym badaniu klinicznym całkowite przerwanie leczenia takrolimusem było związane ze zwiększonym ryzykiem ostrego odrzucania. Działanie ewerolimusu w skojarzeniu z pełną dawką takrolimusu nie było oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Sposób podania. Dobową dawkę leku należy zawsze podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych, z jedzeniem lub bez i w tym samym czasie, co cyklosporynę w postaci mikroemulsji lub takrolimus. Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody; tabletek nie należy rozdrabniać przed zażyciem.

W badaniach klinicznych preparat podawano jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem i kortykosteroidami; nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących podawania preparatu w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym. Nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania indukcji tymoglobuliną (króliczą globuliną przeciwtymocytarną) i schematów leczenia ewerolimusem w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidem - obserwowano zwiększenie częstości ciężkich zakażeń, w tym zakończonych zgonem, w ciągu pierwszych 3 mies. po przeszczepieniu serca w podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali indukcję króliczą globuliną przeciwtymocytarną. Ze względu na zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych) np.: nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC, lekarz powinien uwzględnić je w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogorszenie czynności nerek lub objawy neurologiczne. W badaniach klinicznych z ewerolimusem, po przeszczepieniu zalecano profilaktyczne podawanie antybiotyków przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii) i wirusowi cytomegalii (CMV), zwłaszcza u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka rozwoju zakażeń oportunistycznych. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej oraz dostosowanie dawki ewerolimusu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy kontrolować terapeutyczne stężenie ewerolimusu po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki, aż do uzyskania stabilizacji tych stężeń. W przypadku stosowania leku w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cisaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu), należy zachować ostrożność i monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych substratów CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telytromycyna, rytonawir) oraz lekami o silnym działaniu pobudzającym CYP3A4 (np.: ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina), chyba że korzyści przewyższają ewentualne ryzyko. Zaleca się monitorowanie stężeń ewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki pobudzające lub hamujące CYP3A4, a także po zakończeniu terapii tymi lekami. Ze względu na zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry, występujące w trakcie terapii immunosupresyjnej, pacjenci powinni być regularnie kontrolowani w kierunku ewentualnych nowotworów skóry oraz powinni ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne, promieniowanie UV i stosować kremy z filtrem ochronnym. Jednoczesne stosowanie ewerolimusu i cyklosporyny w mikroemulsji lub takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu wiąże się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi, co może wymagać leczenia. Pacjenci otrzymujący ewerolimus powinni być obserwowani w kierunku hiperlipidemii, a w razie konieczności należy zastosować leczenie lekami zmniejszającymi stężenie lipidów oraz zmodyfikować dietę. U pacjentów z rozpoznaną hiperlipidemią przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego, zawierającego ewerolimus, należy przeprowadzić analizę ryzyka i korzyści. Podobna ocena korzyści i ryzyka jest konieczna podczas ciągłego podawania leku pacjentom z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią. Pacjenci otrzymujący inhibitory reduktazy HMG-CoA i (lub) fibraty powinni być monitorowani w kierunku rabdomiolizy lub innych działań niepożądanych opisanych w ChPL tych leków. Stosowanie ewerolimusu było związane z występowaniem obrzęku naczynioruchowego (większość przypadków u pacjentów, którzy otrzymywali jednocześnie inhibitory ACE). U biorców przeszczepów nerki lub serca, ewerolimus stosowany z pełną dawką cyklosporyny zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek. Aby tego uniknąć, w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków konieczne jest zmniejszenie dawek cyklosporyny. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy należy rozważyć odpowiednie zmiany w schemacie leczenia immunosupresyjnego, a zwłaszcza zmniejszenie dawki cyklosporyny. W badaniu z udziałem biorców przeszczepów wątroby ewerolimus podawany podczas zmniejszonej ekspozycji na takrolimus nie pogarszał czynności nerek w porównaniu z takrolimusem w standardowej ekspozycji bez ewerolimusu. U wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować czynność nerek. Jednoczesne podawanie innych leków o znanym negatywnym wpływie na nerki wymaga zachowania ostrożności. Stosowanie ewerolimusu wraz z inhibitorami kalcyneuryny u biorców przeszczepów było związane ze zwiększonym wydalaniem białka z moczem. Ryzyko to zwiększa się przy większych stężeniach ewerolimusu we krwi. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, z łagodnym białkomoczem, u których stosuje się podtrzymujące leczenie immunosupresyjne inhibitorem kalcyneuryny (CNI) zgłaszano nasilenie białkomoczu po zastąpieniu CNI ewerolimusem. Obserwowano odwracalność tego zjawiska po przerwaniu leczenia ewerolimusem i ponownym wprowadzeniu CNI. Bezpieczeństwo i skuteczność przejścia z CNI na leczenie ewerolimusem u tych pacjentów nie zostały ustalone. Pacjenci otrzymujący ewerolimus powinni być monitorowani w kierunku białkomoczu. Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy w naczyniach tętniczych lub żylnych nerki, skutkującej utratą przeszczepu, zazwyczaj w ciągu pierwszych 30 dni po przeszczepieniu nerki. Ewerolimus może zaburzać proces gojenia, zwiększając częstość występowania powikłań po przeszczepieniu, takich jak rozchodzenie się brzegów rany, gromadzenie się płynu i zakażenie rany, mogących wymagać dalszej interwencji chirurgicznej. U biorców przeszczepów nerki najczęściej zgłaszanym zdarzeniem tego rodzaju jest torbiel limfatyczna, z tendencją do częstszego występowania u pacjentów z większym wskaźnikiem masy ciała. U biorców przeszczepów serca zwiększona jest częstość występowania wysięku osierdziowego i opłucnowego, a u biorców przeszczepów wątroby zwiększona jest częstość występowania przepuklin pooperacyjnych. Jednoczesne stosowanie ewerolimusu z inhibitorem kalcyneuryny (CNI) może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej, mikroangiopatii zakrzepowej wywołanych przez CNI. Należy rozważyć rozpoznanie choroby tkanki śródmiąższowej płuc (ILD) u pacjentów z objawami wskazującymi na zapalenie płuc o etiologii infekcyjnej, jednak nieodpowiadających na antybiotykoterapię oraz u pacjentów, u których na podstawie odpowiednich badań wykluczono infekcyjne, nowotworowe oraz inne czynniki etiologiczne niezwiązane z lekiem. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy u pacjentów leczonych ewerolimusem należy prowadzić ścisłą kontrolę stężenia glukozy we krwi. W czasie leczenia lekami immunosupresyjnymi, w tym ewerolimusem, szczepienie może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek. Ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn podczas długotrwałego leczenia. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ponieważ lek Certican jest stosowany jednocześnie z innymi lekami, nie zawsze działania niepożądane są
wynikiem działania leku Certican, mogą być wynikiem działania innego leku.

Następujące działania niepożądane wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej
- zakażenia,
- zapalenie płuc,
- reakcje uczuleniowe,
- gorączka i powstawanie siniaków pod skórą, które mogą pojawiać się w postaci czerwonych
  kropek, z niewyjaśnionym uczuciem zmęczenia, splątaniem, zażółceniem skóry lub oczu,
  zmniejszonym wydalaniem moczu (mikroangiopatia zakrzepowa, zespół hemolityczno-
  mocznicowy) lub bez tych objawów.

W razie wystąpienia któregokolwiek z następujących objawów:
- trwałe lub pogarszające się objawy zaburzenia oddychania/choroby płuc, takie jak kaszel, trudności
  w oddychaniu lub świszczący oddech,
- gorączka, złe ogólne samopoczucie, ból klatki piersiowej lub brzucha, dreszcze, uczucie pieczenia
  przy oddawaniu moczu,
- obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła,
- trudności w połykaniu,
- samoistne siniaki lub krwawienie bez oczywistej przyczyny,
- wysypka,
- ból, trudne do wytłumaczenia uczucie ciepła, obrzęk lub sączenie się z rany operacyjnej.
należy przerwać przyjmowanie leku Certican i natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi.

Inne zgłaszane działania niepożądane obejmowały:

Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
- zakażenia (wirusowe, bakteryjne i grzybicze),
- zakażenia dolnych dróg oddechowych, takie jak zakażenia płuc, w tym zapalenie płuc,
- zakażenia górnych dróg oddechowych, takie jak zapalenie gardła i przeziębienie,
- zakażenia układu moczowego,
- niedokrwistość (zmniejszona liczba krwinek czerwonych),
- mała liczba białych krwinek, prowadząca do zwiększonego ryzyka zakażenia, zmniejszona liczba
  płytek krwi, która może powodować krwawienia i (lub) siniaki podskórne,
- duże stężenie tłuszczów (lipidów, cholesterolu i trójglicerydów) we krwi,
- wystąpienie cukrzycy (duże stężenie cukru we krwi),
- zmniejszone stężenie potasu we krwi,
- lęk,
- problemy z zasypianiem (bezsenność),
- bóle głowy,
- zbieranie się płynu w worku wokół serca, które, jeśli ma duże nasilenie, może zmniejszać zdolność
  serca do pompowania krwi,
- wysokie ciśnienie krwi,
- zakrzepica żylna (niedrożność dużej żyły spowodowana obecnością skrzepu krwi),
- zbieranie się płynu w płucach i jamie klatki piersiowej, które, jeśli ma duże nasilenie, może
  powodować duszności,
- kaszel,
- duszność,
- biegunka,
- nudności,
- wymioty,
- ból w okolicy żołądka (brzucha),
- ból uogólniony,
- gorączka,
- gromadzenie się płynu w tkankach,
- zaburzenia gojenia się ran.

Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
- posocznica,
- zakażenia rany,
- nowotwory złośliwe i łagodne guzy,
- rak skóry,
- uszkodzenie nerek z małą liczbą płytek krwi i czerwonych krwinek z lub bez wysypki (plamica
  małopłytkowa lub zespół hemolityczno-mocznicowy),
- rozpad czerwonych krwinek,
- mała liczba czerwonych krwinek i płytek krwi,
- szybkie bicie serca,
- krwawienia z nosa,
- zmniejszona liczba komórek krwi (do objawów może należeć osłabienie, występowanie siniaków
  i częste zakażenia),
- zakrzep w naczyniu krwionośnym przeszczepionej nerki, który może spowodować utratę
  przeszczepu, występujący najczęściej w ciągu pierwszych 30 dni po przeszczepieniu nerki,
- zaburzenia krwawienia,
- torbiel zawierająca płyn limfatyczny,
- ból jamy ustnej lub gardła,
- zapalenie trzustki,
- owrzodzenia jamy ustnej,
- trądzik,
- pokrzywka i inne objawy uczuleniowe, takie jak obrzęk twarzy lub gardła (obrzęk
  naczynioruchowy),
- wysypka,
- ból stawów,
- ból mięśni,
- białko w moczu,
- zaburzenia nerek,
- impotencja,
- przepuklina w miejscu zabiegu chirurgicznego,
- nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby,
- zaburzenia miesiączkowania (w tym brak miesiączki lub nadmierne krwawienia miesiączkowe).

Niezbyt często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów)
- nowotwór złośliwy tkanki limfatycznej (chłoniak/potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna),
- małe stężenie testosteronu,
- zapalenie płuc,
- zapalenie wątroby,
- żółtaczka,
- torbiel jajnika.

Inne działania niepożądane:
Inne działania niepożądane występowały u niewielkiej liczby osób, jednak dokładna częstość ich
występowania jest nieznana:
- nieprawidłowe gromadzenie się białka w płucach (objawami mogą być uporczywy suchy kaszel,
  uczucie zmęczenia i trudności w oddychaniu),
- zapalenie naczyń krwionośnych,
- obrzęk, uczucie ciężkości lub ucisku, ból, ograniczona ruchomość części ciała (może wystąpić
  w dowolnej części ciała i jest potencjalnym objawem nieprawidłowego gromadzenia się płynu
  w tkance miękkiej, spowodowanego blokadą układu limfatycznego, znaną również jako obrzęk
  limfatyczny),
- ciężka wysypka z obrzękiem skóry,
- małe stężenie żelaza we krwi.

Jeśli pacjent odczuwa niepokój związany z którymkolwiek z powyższych działań niepożądanych, należy
powiedzieć o tym lekarzowi.

Dodatkowo, mogą występować działania niepożądane, których można nie być świadomym, takie jak
nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, w tym badań czynności nerek. Dlatego podczas leczenia
lekiem Certican lekarz będzie przeprowadzał badania krwi w celu monitorowania zmian w nerkach.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu oraz leków o silnym działaniu hamującym bądź pobudzającym CYP3A4. Inhibitory glikoproteiny P mogą zmniejszyć wypływ ewerolimusu z komórek jelit i zwiększać jego stężenie we krwi. W badaniach in vitro ewerolimus był kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. W żadnym z badań in vivo dotyczących interakcji nie stosowano jednocześnie cyklosporyny. Ze względu na ryzyko dużego zwiększenia stężenia ewerolimusu nie zaleca się podawania go z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP (ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indinawir, nelfinawir), chyba że korzyści przewyższaja ryzyko. Należy zachować ostrożność, jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów PgP (erytromycyna, imatynib, werapamil, cyklosporyna doustnie, flukonazol, diltiazem, nikardypina, dronedaron, amprenawir, fosamprenawir). Za każdym razem, kiedy inhibitory CYP3A4/PgP są stosowane jednocześnie oraz po ich odstawieniu należy monitorować najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. Ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na lek, należy unikać jednoczesnego przyjmowania soku z grejpfruta lub innych pokarmów wpływających na CYP3A4/PgP. Ze względu na ryzyko zmniejszonej ekspozycji na lek, nie zaleca się podawania ewerolimusu z silnymi induktorami CYP3A4 (ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, efawirenz, newirapina), chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Za każdym razem, kiedy inhibitory CYP3A4/PgP są stosowane jednocześnie oraz po ich odstawieniu należy monitorować najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca. Jednoczesne podawanie ewerolimusu (10 mg na dobę) z oktreotydem w postaci depot powodowało 1,47 krotne zwiększenie C_min oktreotydu w stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo). Ewerolimus wywierał nieznaczny wpływ kliniczny na farmakokinetykę cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących cyklosporynę w mikroemulsji. Podanie pojedynczej dawki ewerolimusu z atorwastatyną (substrat CYP3A4) lub prawastatyną (substrat PgP) zdrowym ochotnikom nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny, prawastatyny i ewerolimusu, ani też na całkowitą bioreaktywność reduktazy HMG-CoA w osoczu. Jednak wyniki te nie są wiążące dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Należy monitorować pacjentów w kierunku ewentualnego rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych i innych działań niepożądanych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Na podstawie badań in vitro, stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek ewerolimusu 10 mg nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Jednoczesne podawanie doustnych dawek midazolamu, czułego znacznika dla substratu CYP3A4 i ewerolimusu spowodowało 25% zwiększenie stężenia C_max midazolamu oraz 30% zwiększenie AUC midazolamu. Efekt ten jest prawdopodobnie spowodowany zahamowaniem aktywności jelitowego CYP3A4 przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną substratów CYP3A4 podawanych doustnie. Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na AUC substratów CYP3A4 podawanych ogólnoustrojowo. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cisaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych doustnie podawanych substratów CYP3A4. Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie i szczepienie w czasie leczenia ewerolimusem może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek.

Novartis Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-375-48-88
www.novartis.com/pl-pl/