Cidimus 0,5 mg kapsułki twarde

1 kaps. zawiera 0,5 mg, 1 mg lub 5 mg takrolimusu jednowodnego. Preparat zawiera laktozę.

Tacrolimus

Lek immunosupresyjny z grupy makrolidów, inhibitor kalcyneuryny. Wydaje się, że w działaniu takrolimusu na poziomie molekularnym pośredniczy wiązanie z białkiem cytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i hamuje ją, co prowadzi do zależnego od wapnia hamowania szlaków przewodzenia sygnałów w komórkach T, zapobiegając transkrypcji określonej grupy genów dla limfokin. W szczególności takrolimus hamuje wytwarzanie cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Takrolimus hamuje aktywację komórek T oraz proliferację komórek B zależną od pomocniczych komórek T, a także wytwarzanie limfokin (takich jak interleukina-2, -3 i γ-interferon) oraz ekspresję receptora dla interleukiny-2. Po podaniu doustnym maksymalne stężenia we krwi uzyskuje się w ciągu ok. 1-3 h. Średnia biodostępność mieści się w zakresie 20-25%. Po doustnym podaniu leku (w dawce 0,30 mg/kg mc./dobę) pacjentom po przeszczepieniu wątroby, u większości z nich stężenia w stanie stacjonarnym uzyskiwano w ciągu 3 dni. Największą szybkość i stopień wchłaniania takrolimusu uzyskuje się na czczo. Obecność pokarmu zmniejsza zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania takrolimusu, przy czym wpływ ten jest najbardziej widoczny po posiłku z dużą zawartością tłuszczu. Wpływ posiłku o dużej zawartości węglowodanów jest mniejszy. Istnieje duża korelacja wartości AUC i stężenia minimalnego w pełnej krwi w stanie stacjonarnym. Dlatego monitorowanie stężeń minimalnych w pełnej krwi umożliwia prawidłową ocenę ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. W krążeniu ogólnym takrolimus wiąże się silnie z erytrocytami, dlatego stosunek stężenia leku w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynosi ok. 20:1. W osoczu takrolimus jest w znacznym stopniu (>98,8%) związany z białkami osocza, głównie z albuminą i kwaśną α-1-glikoproteiną. T_0,5 takrolimusu jest długi i zmienny. U osób zdrowych średni T_0,5 w pełnej krwi wynosi ok. 43 h. U dorosłych i dzieci po przeszczepieniu wątroby średni T_0,5 wynosi odpowiednio 11,7 i 12,4 h, natomiast u dorosłych biorców przeszczepu nerki wynosi on 15,6 h. Zwiększone wartości klirensu przyczyniają się do skrócenia T_0,5 u biorców przeszczepów. Takrolimus jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, głównie przez CYP3A4. Jest także w istotnym stopniu metabolizowany w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów, ale tylko jeden z nich wykazuje in vitro działanie immunosupresyjne podobne do takrolimusu. Większość leku usuwana jest z kałem, ok. 2% - z moczem.

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu u biorców alogenicznych przeszczepów wątroby, nerki lub serca. Leczenie w przypadku odrzucenia przeszczepu alogenicznego opornego na inne leki immunosupresyjne.

Nadwrażliwość na takrolimus lub na inne makrolidy. Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Gdy leczenie jest konieczne, stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży można rozważyć, jeśli brak bezpieczniejszych leków oraz jeśli oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. W przypadku ekspozycji w życiu płodowym zalecana jest obserwacja stanu noworodka w kierunku występowania działań niepożądanych takrolimusu (zwłaszcza wpływu na nerki). Istnieje ryzyko porodu przedwczesnego (<37 tyg.) oraz ustępującej samoistnie hiperkaliemii u noworodka. Badania przeprowadzone u kobiet wskazują, że takrolimus może przenikać przez łożysko. Ograniczone dane uzyskane w badaniach kobiet po przeszczepieniu narządów nie dowiodły zwiększonego ryzyka niekorzystnego wpływu na przebieg i rozwiązanie ciąży podczas leczenia takrolimusem w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Jednak opisywano przypadki spontanicznych poronień. Lek przenika do mleka kobiecego - kobiety leczone takrolimusem nie powinny karmić piersią. Takrolimus wpływał na płodność samców szczura (zmniejszenie ilości i ruchliwości plemników).

Doustnie. Leczenie takrolimusem wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wykwalifikowany i wyposażony personel. Lek mogą przepisywać i dokonywać zmian w leczeniu immunosupresyjnym wyłącznie lekarze z doświadczeniem w stosowaniu leków immunosupresyjnych i postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów. Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zmiana leku zawierającego takrolimus o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu na jakikolwiek inny lek zawierający takrolimus jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości działań niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji na skutek klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden lek z takrolimusem, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana leku zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa. Po zamianie na jakikolwiek inny lek zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona. Uwagi ogólne. Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych mają służyć wyłącznie jako wskazówka. Dawkowanie takrolimusu należy ustalać indywidualnie przede wszystkim na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz niżej „Zalecenia dotyczące docelowych stężeń minimalnych w pełnej krwi”). W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucenia, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. Takrolimus można podawać dożylnie lub doustnie. Zasadniczo lek można podawać doustnie od samego początku; w razie konieczności zawartość kapsułki w postaci zawiesiny wodnej można podać przez sondę żołądkową. W początkowym okresie pooperacyjnym takrolimus podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Jego dawka może się różnić w zależności od wybranego schematu leczenia immunosupresyjnego. Przeszczepienie wątroby. Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dorosłych. Doustne leczenie takrolimusem należy rozpocząć od dawki 0,1-0,2 mg/kg mc./dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie leku należy rozpocząć ok. 12 h po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Jeśli leku nie można podać doustnie ze względu na stan kliniczny pacjenta, należy rozpocząć leczenie dożylne, podając dawkę 0,01-0,05 mg/kg mc./dobę w ciągłej infuzji przez 24 h. Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dzieci. Początkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podać w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podanie leku, dawkę początkową 0,05 mg/kg mc./dobę należy podać w 24-godzinnej ciągłej infuzji dożylnej. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu narządu u dorosłych i dzieci. Dawki takrolimusu są zazwyczaj zmniejszane w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie jednocześnie podawanych innych leków immunosupresyjnych i kontynuowanie leczenia takrolimusem w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może zmieniać farmakokinetykę takrolimusu, powodując konieczność dalszego dostosowania dawki. Leczenie odrzucenia przeszczepu u dorosłych i dzieci. Stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzano krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono- lub poliklonalnych. W razie zaobserwowania oznak toksyczności (np. nasilonych działań niepożądanych), może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. W przypadku zmiany leku na takrolimus leczenie należy rozpocząć początkową dawką doustną zalecaną w immunosupresji pierwotnej. Informacje dotyczące zmiany leczenia z cyklosporyny na takrolimus - patrz niżej „Dostosowanie dawki w szczególnych grupach pacjentów”. Przeszczepienie nerki. Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dorosłych. Doustne leczenie takrolimusem należy rozpoczynać od dawki 0,2-0,3 mg/kg mc./dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie leku należy rozpocząć w ciągu 24 h po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Jeśli leku nie można podać doustnie ze względu na stan kliniczny pacjenta, należy rozpocząć leczenie dożylne od podania dawki 0,05-0,1 mg/kg mc./dobę w 24-godzinnej ciągłej infuzji. Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dzieci. Początkową dawkę doustną 0,3 mg/kg mc./dobę należy podać w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podanie leku, początkową dawkę dożylną 0,075-0,1 mg/kg mc./dobę należy podać w 24-godzinnej ciągłej infuzji. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci. Dawki takrolimusu są zazwyczaj zmniejszane w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie innych jednocześnie stosowanych leków immunosupresyjnych i kontynuowanie leczenia skojarzonego dwoma lekami, z takrolimusem jako lekiem podstawowym. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może zmieniać farmakokinetykę takrolimusu i może być konieczne dalsze dostosowanie dawki. Leczenie odrzucania przeszczepu u dorosłych i dzieci. Stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzano krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono- lub poliklonalnych. W razie zaobserwowania oznak toksyczności (np. nasilonych działań niepożądanych) może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. W przypadku zmiany leku na takrolimus leczenie należy rozpocząć początkową dawką doustną zalecaną w immunosupresji pierwotnej. Informacje dotyczące zmiany leczenia z cyklosporyny na takrolimus - patrz niżej „Dostosowanie dawki w szczególnych grupach pacjentów”. Przeszczepienie serca. Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dorosłych. Takrolimus można stosować w skojarzeniu z indukcją przeciwciałami (co pozwala na późniejsze rozpoczęcie podawania takrolimusu) lub bez indukcji przeciwciałami u pacjentów w stabilnym stanie klinicznym. Po indukcji przeciwciałami doustne stosowanie takrolimusu należy rozpocząć od dawki 0,075 mg/kg mc./dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie takrolimusu należy rozpocząć w ciągu 5 dni po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, zaraz po ustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta. Jeśli leku nie można podać doustnie ze względu na stan kliniczny pacjenta, należy rozpocząć leczenie dożylne, podając dawkę od 0,01 do 0,02 mg/kg mc./dobę w 24-godzinnej ciągłej infuzji. Opublikowano alternatywną strategię, w której takrolimus podawano doustnie w ciągu 12 h po przeszczepieniu. Metoda ta jest zastrzeżona dla pacjentów bez zaburzeń czynności narządów (np. nerek). W takich przypadkach stosowano takrolimus w początkowej dawce doustnej 2-4 mg na dobę w skojarzeniu z mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami lub w skojarzeniu z syrolimusem i kortykosteroidami. Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dzieci. Takrolimus stosowano w skojarzeniu z indukcją lub bez indukcji przeciwciałami. Pacjenci, u których nie stosowano indukcji przeciwciałami: jeśli leczenie takrolimusem rozpoczyna się od podania dożylnego, zalecana dawka początkowa wynosi 0,03-0,05 mg/kg mc./dobę w 24-godzinnej ciągłej infuzji tak, aby docelowe stężenie takrolimusu w pełnej krwi wynosiło 15-25 ng/ml. Zmianę na leczenie doustne należy przeprowadzić tak szybko, jak to jest możliwe ze względów klinicznych. Pierwsza dawka doustna powinna wynosić 0,30 mg/kg mc./dobę i powinna być podana 8-12 h po zakończeniu leczenia dożylnego. Po indukcji przeciwciałami: jeśli leczenie takrolimusem rozpoczyna się od podania drogą doustną, zalecana dawka początkowa wynosi 0,1-0,3 mg/kg mc./dobę, podawana w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Dostosowanie dawki po przeszczepieniu serca u dorosłych i dzieci. Dawki takrolimusu zazwyczaj są zmniejszane w okresie po przeszczepieniu. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może zmieniać farmakokinetykę takrolimusu, powodując konieczność dalszej modyfikacji dawki. Leczenie odrzucenia przeszczepu u dorosłych i dzieci. Stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzano krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono- lub poliklonalnych. Zmiana leku na takrolimus u pacjentów dorosłych: należy podać doustnie dawkę początkową 0,15 mg/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Zmiana leku na takrolimus u dzieci: należy podać doustnie dawkę początkową 0,2-0,3 mg/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Informacje dotyczące zmiany leczenia z cyklosporyny na takrolimus - patrz niżej „Dostosowanie dawki w szczególnych grupach pacjentów”. Leczenie odrzucania innych przeszczepów alogenicznych. Zalecenia dotyczące dawkowania po przeszczepieniu płuca, trzustki i jelita opierają się na ograniczonej liczbie danych z prospektywnych badań klinicznych. U pacjentów po przeszczepieniu płuc takrolimus stosowano w początkowej dawce doustnej 0,1-0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w początkowej dawce doustnej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelit w początkowej dawce doustnej 0,3 mg/kg mc./dobę. Dostosowanie dawki w szczególnych grupach pacjentów. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania minimalnych skutecznych stężeń leku we krwi w zalecanym zakresie docelowym. Nie powinno być wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; zalecane jest staranne kontrolowanie czynności nerek (w tym seryjne oznaczanie stężeń kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny i monitorowanie objętości wydalanego moczu). Na ogół u dzieci i młodzieży konieczne jest zastosowanie dawek 1,5-2 razy większych niż u dorosłych w celu uzyskania podobnych stężeń leku we krwi. Obecnie brak dostępnych danych wskazujących na potrzebę dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zmiana leku z cyklosporyny na takrolimus. Należy zachować ostrożność w przypadku zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem. Leczenie takrolimusem należy rozpoczynać po przeanalizowaniu stężeń cyklosporyny we krwi i stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi podanie takrolimusu należy opóźnić. W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się 12-24 h po zakończeniu leczenia cyklosporyną. Kontrolowanie stężenia cyklosporyny należy kontynuować po zmianie leczenia, ponieważ jej klirens może być zmieniony. Zalecenia dotyczące docelowego stężenia minimalnego w pełnej krwi. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie u każdego pacjenta przede wszystkim na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu. Dla ustalenia optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka immunologicznych metod oznaczania stężenia takrolimusu w pełnej krwi, w tym półautomatyczną metodą immunoenzymatyczną z wykorzystaniem mikrocząsteczek (MEIA). Porównanie stężeń z danych literaturowych z wartościami u poszczególnych pacjentów w praktyce klinicznej wymaga ostrożności i znajomości zastosowanych metod oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi monitorowane są metodami immunologicznymi. W okresie po przeszczepieniu narządu należy monitorować C_min takrolimusu we krwi. W przypadku stosowania doustnego C_min we krwi należy oznaczać po upływie ok. 12 h od podania dawki, bezpośrednio przed podaniem następnej dawki. Częstość oznaczania stężeń leku we krwi należy ustalić w zależności od potrzeb klinicznych. Zmiany stężenia leku we krwi na skutek modyfikacji schematu dawkowania mogą być widoczne dopiero po kilku dniach. C_min we krwi należy kontrolować mniej więcej 2 razy w tyg. we wczesnym okresie po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo podczas leczenia podtrzymującego. C_min takrolimusu we krwi należy monitorować także po dostosowaniu dawki, zmianach schematu leczenia immunosupresyjnego lub jednoczesnym podaniu substancji, które mogą zmieniać stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Analiza badań klinicznych sugeruje, że większość pacjentów może być skutecznie leczona, gdy minimalne stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się <20 ng/ml. Podczas interpretacji stężenia leku we krwi należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta. W praktyce klinicznej C_min takrolimusu we krwi we wczesnym okresie po przeszczepieniu mieściły się na ogół w zakresie 5-20 ng/ml u biorców przeszczepów wątroby i 10-20 ng/ml u biorców nerek i serca. Następnie, podczas leczenia podtrzymującego, stężenia we krwi na ogół mieściły się w przedziale 5-15 ng/ml u biorców przeszczepów wątroby, nerek i serca. Czas trwania leczenia. W celu zahamowania odrzucania przeszczepu konieczne jest utrzymanie immunosupresji, dlatego nie można ustalić ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego. Sposób podania. Zaleca się, aby doustna dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Kapsułki należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra. Pacjenta należy pouczyć, że nie wolno połykać środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy połykać, popijając płynem (najlepiej wodą). Kapsułki należy zasadniczo podawać na czczo lub co najmniej 1 h przed lub 2 do 3 h po posiłku.  

Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zmianę leku zawierającego takrolimus o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu na inny lek zawierający takrolimus. Prowadziło to do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych działań niepożądanych, które mogły być skutkiem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden lek zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania. Zmiana leku zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa. W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo kontrolować następujące parametry: ciśnienie tętnicze, EKG, stan neurologiczny i wzrok, stężenie glukozy na czczo we krwi, elektrolity (zwłaszcza potas), próby czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi i oznaczenia stężenia białka w osoczu. W przypadku zaobserwowania klinicznie istotnych zmian, należy rozważyć modyfikację leczenia immunosupresyjnego. Jeżeli jednocześnie z takrolimusem przyjmuje się substancje, które mogą wywoływać interakcje, zwłaszcza silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 (takie jak telaprewir, boceprewir, rytonawir, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) lub induktory CYP3A4 (takie jak ryfampicyna, ryfabutyna), należy monitorować stężenie takrolimusu we krwi, aby w razie konieczności dostosować jego dawkę i utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, ponieważ może wystąpić zwiększenie stężenia takrolimusu; należy ściśle monitorować stężenie takrolimusu we krwi pełnej oraz stan kliniczny pacjenta; może być wymagane dostosowanie dawki takrolimusu. Podczas leczenia takrolimusem należy unikać preparatów roślinnych zawierających ziele dziurawca lub innych preparatów ziołowych ze względu na ryzyko interakcji, które mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi oraz jego skuteczność kliniczną lub zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi i związanego z tym ryzyka toksycznego działania takrolimusu. Należy unikać leczenia skojarzonego cyklosporyną i takrolimusem. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania takrolimusu u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę. Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas. Jednoczesne stosowanie takrolimusu z niektórymi lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań. Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, a szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje. Zaburzenia żołądka i jelit. U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Niezwłocznie po wystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji należy rozważyć zastosowanie właściwego leczenia. Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w razie wystąpienia biegunki należy dodatkowo kontrolować stężenie takrolimusu. Zaburzenia serca. W rzadkich przypadkach obserwowano przerost komór lub przerost przegrody serca, określane w raportach jako kardiomiopatie. W większości przypadków zmiany te były odwracalne, występowały głównie u dzieci, u których minimalne stężenia takrolimusu we krwi znacznie przekraczały zalecane wartości maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko tych stanów klinicznych należy stwierdzona wcześniej choroba serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, zatrzymanie płynów w ustroju i obrzęki - pacjenci z grup wysokiego ryzyka, zwłaszcza małe dzieci i osoby leczone dużymi dawkami leków immunosupresyjnych, powinni być monitorowani z zastosowaniem takich metod, jak echokardiografia lub EKG przed i po przeszczepieniu narządu (np. początkowo po 3 mies., a następnie po 9 do 12 mies.). W razie nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki takrolimusu lub zastosowanie innego leku immunosupresyjnego. Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może wywoływać zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie (również rodzinnym), zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią i zaburzeniami elektrolitowymi. Ostrożność należy zachować również u pacjentów z rozpoznanym albo podejrzewanym zespołem wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT, bądź u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wydłużające odstęp QT, wywołujące zaburzenia elektrolitowe lub zwiększające ekspozycję na takrolimus. U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano występowanie zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV) oraz inne zmiany złośliwe, w tym rak skóry i mięsak Kaposiego, Pacjenci, którym zmieniono leczenie na takrolimus nie powinni otrzymywać jednocześnie leków przeciwlimfocytarnych. U bardzo małych dzieci (<2 lat), u których nie stwierdzono przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA), ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych jest zwiększone - w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia takrolimusem należy wykonać badania serologiczne na obecność EBV-VCA. Podczas leczenia zaleca się staranne kontrolowanie metodą łańcuchowej reakcji polimerazy EBV-PCR. Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się przez wiele miesięcy i sam w sobie nie świadczy o występowaniu choroby limfoproliferacyjnej lub chłoniaka. U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano występowanie mięsaka Kaposiego, w tym przypadki o agresywnej postaci choroby oraz zakończone zgonem. W niektórych przypadkach po zmniejszeniu intensywności leczenia immunosupresyjnego obserwowano regresję mięsaka Kaposiego. Podobnie jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, ze względu na potencjalne ryzyko złośliwych zmian skórnych należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV przez noszenie odzieży ochronnej i stosowanie filtrów przeciwsłonecznych o dużym współczynniku ochrony. Podobnie jak w przypadku innych silnych związków immunosupresyjnych, nieznane jest ryzyko wtórnych nowotworów. U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano rozwój zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jeśli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki i zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie obrazowe (np. przy użyciu rezonansu magnetycznego). Jeżeli rozpoznano PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego i natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia po wdrożeniu właściwego postępowania. U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, czasem prowadzące do utraty wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali zmiany w ostrości wzroku, zmiany w widzeniu kolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia. Zaleca się w takich przypadkach szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty. Pacjenci leczeni preparatami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, są bardziej narażeni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe), takie jak zakażenie wirusem CMV, nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC. Pacjenci są również w większym stopniu narażeni na zakażenia wirusem zapalenia wątroby (np. reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przerodzić się w zapalenie przewlekłe). Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych chorób, w tym do odrzucania przeszczepu. Lekarz powinien uwzględnić te choroby w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pogarsza się czynność wątroby lub nerek, lub nasilają się objawy neurologiczne. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi. U pacjentów leczonych takrolimusem notowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA). U wszystkich pacjentów stwierdzono czynniki ryzyka dla PRCA, takie jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub stosowane jednocześnie leki związane z rozwojem PRCA. Nefrotoksyczność. Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek bez aktywnej interwencji może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek. Należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami wywołującymi nefrotoksyczność. Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy ściśle monitorować najmniejsze skuteczne stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność nerek i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera <1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce, tzn. uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Cidimus osłabia mechanizm obronny organizmu, aby nie dopuścić do odrzucenia przeszczepionego
narządu. Na skutek tego organizm nie będzie zwalczał zakażeń tak skutecznie, jak normalnie. Dlatego
jeśli przyjmuje się Cidimus, można być bardziej podatnym na zakażenia w obrębie skóry, jamy ustnej,
żołądka i jelit, płuc i dróg moczowych. Niektóre zakażenia mogą być ciężkie lub prowadzić do zgonu i
mogą obejmować zakażenia wywołane przez bakterie, wirusy, grzyby, pasożyty lub inne zakażenia.
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią objawy zakażenia, w tym:
- gorączka, kaszel, ból gardła, osłabienie lub ogólne złe samopoczucie
- utrata pamięci, trudności w myśleniu, trudności w chodzeniu lub utrata wzroku – mogą być one
  spowodowane bardzo rzadkim, ciężkim zakażeniem mózgu, które może prowadzić do zgonu
  (postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, ang. PML).

Możliwe jest wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym reakcji opisanych niżej. W razie
zaobserwowania lub podejrzewania któregokolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych,
należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

- Zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe): długotrwała
  biegunka, gorączka i ból gardła.
- W czasie leczenia zgłaszano łagodne i złośliwe zmiany nowotworowe występujące w wyniku
  zahamowania układu odpornościowego, w tym nowotwory złośliwe skóry oraz rzadki typ raka,
  który może objawiać się w postaci zmian skórnych, zwany mięsakiem Kaposiego. Do objawów
  należą zmiany skórne, takie jak nowe lub zmienione przebarwienia, plamki lub guzki (częstość
  nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)):
- Plamica zakrzepowa małopłytkowa – zaburzenie charakteryzujące się gorączką i powstawaniem
  wybroczyn pod skórą (które mogą wyglądać jak czerwone punkciki), któremu może towarzyszyć
  (lub nie): bardzo silne zmęczenie z niejasnej przyczyny, splątanie, zażółcenie skóry lub oczu
  (żółtaczka), z objawami ostrej niewydolności nerek (oddawanie małej ilości moczu lub bezmocz).
- Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (znaczne zmniejszenie liczby
  krwinek czerwonych), niedokrwistości hemolitycznej (zmniejszenie liczby krwinek czerwonych
  na skutek nieprawidłowego ich rozpadu wraz z uczuciem zmęczenia) i gorączki neutropenicznej
  (zmniejszenie liczby białych krwinek zwalczających zakażenia, ze współistniejącą gorączką).
  Dokładnie nie wiadomo, jak często występują te działania niepożądane. U pacjenta mogą nie
  wystąpić żadne objawy lub, w zależności od nasilenia choroby, może on odczuwać zmęczenie,
  apatię, może mieć nietypowo bladą skórę, duszność, ból głowy, ból w klatce piersiowej i odczuwać
  zimno rąk i stóp.
- Przypadki agranulocytozy (znaczne zmniejszenie liczby krwinek białych z powstawaniem
  owrzodzeń w jamie ustnej, z gorączką i podatnością na zakażenia). Zaburzenie może przebiegać
 bezobjawowo lub u pacjenta może wystąpić nagła gorączka, dreszcze i ból gardła.
- Reakcje alergiczne i anafilaktyczne z następującymi objawami: nagłe wystąpienie swędzącej
  wysypki (pokrzywka), obrzęk rąk, stóp, kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub gardła (co może
  spowodować trudności w połykaniu lub oddychaniu) i odczucie omdlewania.
- Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii: ból głowy, zaburzenia umysłowe, drgawki i zaburzenia
  widzenia.
- Zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes: zmiana częstości uderzeń serca, z którą mogą
  występować (lub nie) takie objawy, jak ból w klatce piersiowej (dławica piersiowa), omdlenie,
  zawroty głowy lub nudności, kołatanie serca (odczuwanie bicia serca) i trudności w oddychaniu.
- Perforacja w obrębie przewodu pokarmowego: silny ból brzucha z innymi objawami, takimi jak
  dreszcze, gorączka, nudności lub wymioty albo bez takich objawów.
- Zespół Stevensa-Johnsona: niewyjaśniony, rozległy ból skóry, obrzęk twarzy, poważna choroba
  z powstawaniem pęcherzy na skórze, w obrębie jamy ustnej, oczu i narządów płciowych,
  pokrzywka, obrzęk języka, czerwona lub fioletowa, rozprzestrzeniająca się wysypka skórna,
  złuszczanie się skóry.
- Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka: powstawanie nadżerek i pęcherzy na skórze lub
  błonach śluzowych, zaczerwienienie i obrzęk skóry, która może złuszczać się na dużych
  powierzchniach ciała.
- Zespół hemolityczno-mocznicowy – zaburzenie z następującymi objawami: mała ilość wydalanego
  moczu lub bezmocz (ostra niewydolność nerek), bardzo silne zmęczenie, zażółcenie skóry lub oczu
  (żółtaczka) i nieprawidłowe powstawanie siniaków lub krwawienia oraz objawy zakażenia.
- Niedostateczna sprawność przeszczepionego narządu.

Podczas stosowania leku Cidimus mogą również wystąpić następujące działania niepożądane:
Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób):
- zwiększone stężenie cukru we krwi, cukrzyca, zwiększone stężenie potasu we krwi
- zaburzenia snu
- drżenie, ból głowy
- zwiększone ciśnienie tętnicze
- biegunka, nudności
- zaburzenia czynności nerek

Częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób):
- zmniejszone stężenie magnezu, fosforanów, potasu, wapnia lub sodu we krwi, zatrzymywanie
  płynów, zwiększone stężenie kwasu moczowego lub lipidów we krwi, zmniejszony apetyt,
  zwiększona kwaśność krwi, inne zmiany dotyczące elektrolitów we krwi
- objawy lękowe, splątanie i dezorientacja, depresja, zmiany nastroju, koszmary senne, omamy,
  zaburzenia psychiczne
- drgawki, zaburzenia świadomości, mrowienie i drętwienie (czasami bolesne) rąk i stóp, zawroty
  głowy, zmniejszona zdolność pisania, zaburzenia układu nerwowego
- niewyraźne widzenie, zwiększona wrażliwość na światło, choroby oczu
- dzwonienie w uszach
- zmniejszony przepływ krwi w naczyniach serca, przyspieszona czynność serca
- krwawienie, częściowa lub całkowita niedrożność naczyń krwionośnych, zmniejszone ciśnienie
  tętnicze krwi
- spłycenie oddechu, zmiany w tkance płucnej, gromadzenie się płynu w przestrzeni wokół płuc,
  zapalenie gardła, kaszel, objawy grypopodobne
- zapalenie lub wrzody wywołujące bóle brzucha lub biegunkę, krwawienie w obrębie żołądka,
  zapalenie lub owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, gromadzenie się płynu w jamie brzusznej,
  wymioty, bóle brzucha, niestrawność, zaparcie, wzdęcie (również z oddawaniem gazów), luźne
  stolce, problemy żołądkowe
- zmiany aktywności enzymów wątrobowych, zażółcenie skóry na skutek zaburzeń czynności
  wątroby, uszkodzenie tkanki wątrobowej i zapalenie wątroby
- świąd, wysypka, wypadanie włosów, trądzik, nasilone pocenie się
- bóle stawów, kończyn, pleców i stóp, kurcze mięśni
- niedostateczna czynność nerek, zmniejszone wytwarzanie moczu, zaburzone lub bolesne
  oddawanie moczu
- ogólne osłabienie, gorączka, gromadzenie się płynu w organizmie, bóle i złe samopoczucie,
  zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie masy ciała, uczucie zaburzeń
  temperatury ciała

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób):
- zmiany krzepnięcia krwi, zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów krwinek
- odwodnienie, zmniejszone stężenie białka lub cukru we krwi, zwiększone stężenie fosforanów we
  krwi
- śpiączka, krwawienie w obrębie mózgu, udar mózgu, porażenie, zaburzenia czynności mózgu,
  nieprawidłowości dotyczące mowy i wysławiania się, problemy z pamięcią
- zmętnienie soczewek
- osłabienie słuchu
- nieregularne bicie serca, zatrzymanie akcji serca, osłabiona czynność serca, zaburzenia mięśnia
  sercowego, powiększenie mięśnia sercowego, silniejsze bicie serca, nieprawidłowy zapis EKG,
  nieprawidłowa częstość akcji serca i nieprawidłowe tętno
- zakrzep w żyle kończyny, wstrząs
- trudności w oddychaniu, zaburzenia dróg oddechowych, astma oskrzelowa
- niedrożność jelit, zwiększenie aktywności amylazy we krwi, cofanie się treści żołądkowej do
  przełyku (refluks), opóźnione opróżnianie żołądka
- zapalenie skóry, uczucie pieczenia przy ekspozycji na światło słoneczne
- choroby stawów
- niemożność oddania moczu, bolesne miesiączkowanie i nieprawidłowe krwawienie miesiączkowe
- niewydolność niektórych narządów, objawy grypopodobne, zwiększona wrażliwość na ciepło
  i zimno, uczucie ucisku w klatce piersiowej, nerwowość lub zmienione samopoczucie, zwiększenie
  aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zmniejszenie masy ciała

Rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób):
- niewielkie krwawienia w obrębie skóry na skutek powstawania zakrzepów krwi
- zwiększona sztywność mięśni
- utrata wzroku
- utrata słuchu
- gromadzenie się płynu w przestrzeni wokół serca
- ostra duszność
- powstawanie torbieli w trzustce
- zaburzenia przepływu krwi przez wątrobę
- zwiększone owłosienie
- pragnienie, upadki, odczucie ucisku w klatce piersiowej, zmniejszona mobilność, owrzodzenia

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób):
- osłabienie mięśni
- nieprawidłowy zapis echa serca
- niewydolność wątroby, zwężenie kanalików żółciowych
- bolesne oddawanie moczu i obecność krwi w moczu
- zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- nieprawidłowości nerwu wzrokowego (neuropatia nerwu wzrokowego)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Takrolimus jest metabolizowany przez izoenzym wątrobowy CYP3A4. Istnieją również dowody na żołądkowo-jelitowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita. W przypadku jednoczesnego stosowania jakichkolwiek substancji, które mogą zmieniać procesy metaboliczne przebiegające z udziałem CYP3A4, stanowczo zaleca się kontrolowanie stężenia takrolimusu we krwi, a także wydłużenia odstępu QT (badanie EKG) oraz czynności nerek i występowania działań niepożądanych, i przerwanie stosowania lub odpowiednie dostosowanie jego dawki w celu utrzymania stałej ekspozycji na takrolimus. Wymienione niżej substancje zwiększają stężenie takrolimusu we krwi. Silne interakcje obserwowano z lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol i izawukonazol, antybiotykiem makrolidowym erytromycyną oraz inhibitorami proteazy HIV (np. telaprewir, boceprewir oraz połączenie ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem, stosowanym w skojarzeniu z dazabuwirem i bez niego) lub przeciwwirusowym letermowirem działającym na wirusa cytomegalii (CMV), zwiększającym farmakokinetykę kobicystatem oraz inhibitorami kinazy tyrozynowej nilotynibem i imatynibem. Jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać zmniejszenia dawek takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów. Słabsze interakcje obserwowano z klotrimazolem, klarytromycyną, josamycyną, nifedypiną, nikardypiną, diltiazemem, werapamilem, amiodaronem, danazolem, etynyloestradiolem, omeprazolem, nefazodonem i (chińskimi) lekami zawierającymi ekstrakt z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera). W warunkach in vitro następujące substancje mogą hamować metabolizm takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, mikonazol, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen, troleandomycyna. Sok grejpfrutowy zwiększa stężenie takrolimusu we krwi i dlatego należy unikać jego spożywania. Lanzoprazol i cyklosporyna mogą zwiększyć stężenie takrolimusu w pełnej krwi przez hamowanie jego metabolizmu z udziałem izoenzymu CYP3A4. Takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Należy uwzględnić możliwość interakcji (zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi) z innymi lekami o znanym, dużym powinowactwie do białek osocza (tj. NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe lub doustne leki przeciwcukrzycowe). Jednoczesne stosowanie z metoklopramidem (leku pobudzającego motorykę przewodu pokarmowego), cymetydyną lub wodorotlenkiem magnezu i wodorotlenkiem glinu może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus. Istnieją doniesienia o zwiększonym stężeniu takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem (inhibitor P-gp); takrolimus i kannabidiol należy podawać jednocześnie z zachowaniem ostrożności, ściśle monitorując działania niepożądane; należy monitorować C_max takrolimusu we krwi pełnej i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu. Wymienione niżej substancje zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi. Silne interakcje obserwowano z ryfampicyną, fenytoiną lub zielem dziurawca, dlatego ich stosowanie może wymagać zwiększenia dawek takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów. Klinicznie istotne interakcje obserwowano również z fenobarbitalem. Kortykosteroidy w dawkach podtrzymujących zmniejszają stężenia takrolimusu we krwi. Duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu, stosowane w leczeniu ostrego odrzucenia przeszczepu, mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Karbamazepina, metamizol i izoniazyd mogą zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi. Jednoczesne podawanie takrolimusu i metamizolu, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może zmniejszyć stężenie takrolimusu w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metamizolu i takrolimusu; w stosownych przypadkach należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku. Jednoczesne podawanie ze słabymi induktorami CYP3A4 (flukloksacyliną) może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania. Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu. Takrolimus jest inhibitorem CYP3A4 - jednoczesne stosowanie takrolimusu i leków metabolizowanych przez CYP3A4 może wpływać na ich metabolizm. T_0,5 cyklosporyny wydłuża się w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu. Ponadto może wystąpić synergistyczne (lub addycyjne) działanie nefrotoksyczne - nie zaleca się podawania cyklosporyny w skojarzeniu z takrolimusem i należy również zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę. Takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi. Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens środków antykoncepcyjnych zawierających steroidy, zwiększając narażenie na hormony, należy zachować szczególną ostrożność w podejmowaniu decyzji o wyborze metody zapobiegania ciąży. Wiedza o interakcji takrolimusu ze statynami jest ograniczona. Dostępne dane sugerują, że farmakokinetyka statyn pozostaje w znacznym stopniu niezmieniona przez jednoczesne stosowanie takrolimusu. Badania na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i wydłużać T_0,5 fenobarbitalu i fenazonu. W leczeniu skojarzonym należy zachować ostrożność w przypadku zamiany cyklosporyny, która zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego, na takrolimus, który jest pozbawiony tego działania, ponieważ może to spowodować zmiany w ekspozycji na kwas mykofenolowy. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą zmniejszać stężenie kwasu mykofenolowego w osoczu i jego skuteczność. W przypadku zamiany cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie, właściwe może być monitorowanie stężenia kwasu mykofenolowego. Jednoczesne stosowanie takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym (np. aminoglikozydami, inhibitorami gyrazy, wankomycyną, kotrimoksazolem, NLPZ, gancyklowirem i acyklowirem) może nasilać to działanie. Nasilone działanie nefrotoksyczne obserwowano po podaniu amfoterycyny B i ibuprofenu w skojarzeniu z takrolimusem. Ponieważ leczenie takrolimusem może wiązać się z hiperkaliemią lub nasilać istniejącą wcześniej hiperkaliemię, należy unikać dużych dawek potasu lub stosowania leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amiloryd, triamteren lub spironolakton). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy krwi, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, tak jak amiloryd. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi. Leki immunosupresyjne mogą zmieniać odpowiedź na szczepionki, a szczepienia wykonywane podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl