Clarithromycin Adamed 500 mg proszek do sporządzenia roztworu do infuzji

1 fiolka zawiera 500 mg klarytromycyny w postaci laktobionianu.

Antybiotyk makrolidowy. Następujące drobnoustroje są wrażliwe na klarytromycynę in vitro i in vivo - tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes; tlenowe bakterie Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila; inne drobnoustroje: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae; mykobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, kompleks Mycobacterium avium (MAC) - w skład którego wchodzi Mycobacterium avium i Mycobacterium intracellulare; bakterie mikroaerofilne: Helicobacter pylori. Następujące drobnoustroje są wrażliwe na klarytromycynę in vitro (jednak skuteczność w leczeniu zakażeń wywołanych przez te bakterie nie jest jeszcze dostatecznie potwierdzona klinicznie): tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans; tlenowe bakterie Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurelia multocida; beztlenowe bakterie Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes; beztlenowe bakterie Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus; inne bakterie: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni. Mikrobiologicznie czynnym metabolitem klarytromycyny u człowieka jest 14-OH-klarytromycyna. Metabolit ten działa na większość bakterii z tą samą mocą jak związek macierzysty lub do 2-krotnie słabiej; jedynie na H. influenzae działa 2-krotnie silniej. Związek macierzysty i 14-OH-klarytromycyna wykazują in vitro i in vivo działanie addycyjne lub synergiczne na H. influenzae, w zależności od rodzaju szczepu. Średni T_0,5 związku macierzystego w osoczu w fazie końcowej zależał od dawki i wynosił od 3,8 h po podaniu dawki 500 mg do 4,5 h po podaniu dawki 1 g w infuzji trwającej 60 min. Średni T_0,5 14-OH-klarytromycyny wzrastał wraz ze zwiększaniem dawki i wynosił od 7,3 h po dawce 500 mg do 9,3 h po dawce 1 g (infuzja trwająca 60 min).

Leczenie zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę, gdy konieczne jest podawanie pozajelitowe antybiotyku, u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat: zakażenia górnych dróg oddechowych; zakażenia dolnych dróg oddechowych; zakażenia skóry i tkanek miękkich; rozsiane lub zlokalizowane zakażenia Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare; zlokalizowane zakażenia Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum lub Mycobacterium kansasii. Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania antybiotyków.

Nadwrażliwość na antybiotyki z grupy makrolidów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne leczenie którymkolwiek z następujących leków: astemizol, cyzapryd, pimozyd, terfenadyna (ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca takich, jak tachykardia komorowa, migotanie komór i komorowe zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy lub dihydroergotaminy), ponieważ może to wywołać objawy zatrucia sporyszem. Jednoczesne podawanie doustnych postaci midazolamu. Pacjenci, u których w przeszłości występowało wydłużenie odstępu QT (wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QT) lub komorowe zaburzenia rytmu serca, w tym torsade de pointes. Zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia lub hipomagnezemia), ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT. Ciężka niewydolność wątroby współistniejąca z niewydolnością nerek. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statyny), które są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyna lub symwastatyna) ze względu na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Jednoczesne stosowanie z kolchicyną. Jednoczesne stosowanie z tikagrelorem, iwabradyną lub ranolazyną. Jednoczesne stosowanie z lomitapidem.

Nie zaleca się stosowania leku w okresie ciąży bez wnikliwej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Nie określono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie ciąży. Zmienne dane z badań na zwierzętach oraz doświadczenie ze stosowania u ludzi wskazują, że nie można wykluczyć niepożądanego wpływu klarytromycyny na rozwój zarodka i płodu. W niektórych badaniach obserwacyjnych oceniających narażenie na klarytromycynę podczas I i II trymestru stwierdzono zwiększone ryzyko poronienia w porównaniu do niestosowania antybiotyków lub stosowania innych antybiotyków w tym samym okresie. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka poważnych wad wrodzonych podczas stosowania makrolidów, w tym klarytromycyny, w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie karmienia piersią. Klarytromycyna przenika w małych ilościach do mleka ludzkiego. Szacuje się, że niemowlę karmione wyłącznie piersią otrzymałoby ok. 1,7% dawki klarytromycyny do masy ciała matki.

Dożylnie. Dorośli i młodzież od 12 lat: zalecana dawka dobowa wynosi 1 g w 2 dawkach podzielonych po 500 mg. W zależności od ciężkości zakażenia podawanie klarytromycyny w infuzji dożylnej można ograniczyć do 2-5 dni. Tak szybko, jak jest to możliwe, należy rozpocząć podawanie doustnej postaci leku, zgodnie z zaleceniami lekarza. Szczególne grupy pacjentów. Brak odpowiednio udokumentowanych danych dotyczących stosowania i dawkowania klarytromycyny do infuzji u dzieci w wieku poniżej 12 lat. U pacjentów z CCr poniżej 30 ml/min dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o połowę. Należy zachować ostrożność podając ten lek pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby oraz u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby współistniejącą z niewydolnością nerek. Dotychczas brak danych klinicznych dotyczących stosowania klarytromycyny w infuzji u pacjentów z obniżoną odpornością, natomiast dostępne są dane dotyczące stosowania doustnych postaci klarytromycyny u pacjentów zakażonych HIV. W leczeniu rozsianych lub zlokalizowanych zakażeń M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum lub M. kansasii u dorosłych zalecana dawka wynosi 500 mg klarytromycyny 2 razy na dobę. Sposób podania. Wyłącznie do podania w infuzji dożylnej. Proszek należy rozpuścić, a następnie rozcieńczyć w odpowiednim rozpuszczalniku. Dawkę leku podawać w infuzji trwającej co najmniej 60 min. Nie należy podawać leku w pojedynczym, szybkim wstrzyknięciu (bolus), ani domięśniowo. Przygotowanie roztworu podstawowego. Do fiolki z proszkiem wstrzyknąć 10 ml wody do wstrzykiwań. Wstrząsnąć aż do rozpuszczenia zawartości fiolki. 1 ml roztworu podstawowego, przygotowanego w podany wyżej sposób, zawiera 50 mg klarytromycyny. Przygotowanie roztworu do infuzji. Roztwór podstawowy (500 mg w 10 ml wody do wstrzykiwań) rozcieńczyć do 250 ml l za pomocą jednego z następujących roztworów do infuzji: 5% roztwór glukozy w płynie Ringera z mleczanem; 5% roztwór glukozy, płyn Ringera z mleczanem; 5% roztwór glukozy w 0,3% roztworze chlorku sodu; 5% roztwór glukozy w 0,45% roztworze chlorku sodu; 0,9% roztwór chlorku sodu. 1 ml tak otrzymanego roztworu do infuzji dożylnych zawiera 2 mg klarytromycyny. Sporządzony roztwór podstawowy wykazuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 h w temperaturze poniżej 25st.C lub przez 48 h w temperaturze 2-8st.C. Gotowy do podania roztwór do infuzji wykazuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 6 h w temperaturze poniżej 25st.C lub przez 48 h w temperaturze 2-8st.C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast po jego sporządzeniu. W przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik. Roztworu nie należy przechowywać dłużej niż 24 h w temperaturze 2-8st.C, o ile został on przygotowany i rozcieńczony w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Długotrwałe stosowanie może spowodować rozwój niewrażliwych bakterii i grzybów. W razie wystąpienia nadkażenia należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy zachować ostrożność podając ten lek pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby oraz u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności wątroby należy poinformować pacjenta, że należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i zgłosić się do lekarza, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe choroby wątroby takie, jak brak łaknienia, żółtaczka, ciemna barwa moczu, świąd lub ból brzucha. Powikłaniem wynikającym ze stosowania leku może być rzekomobłoniaste zapalenie jelit o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu. U każdego pacjenta z biegunką występującą po leczeniu antybiotykami należy brać pod uwagę rozpoznanie biegunki wywołanej przez Clostridioides difficile (CDAD). Konieczne jest zebranie szczegółowego wywiadu, ponieważ o występowaniu CDAD informowano nawet po ponad 2 mies. od zakończenia podawania leków przeciwbakteryjnych. Ze względu na ryzyko wystąpienia wydłużenia fazy repolaryzacji serca i odstępu QT niosącego ze sobą ryzyko zaburzeń rytmu serca i zaburzeń typu torsade de pointes, należy zachować ostrożność stosując klarytromycynę: u pacjentów z chorobą tętnic wieńcowych, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodzenia serca lub klinicznie istotną bradykardią; u pacjentów z zaburzeniami równowagi elektrolitowej; u pacjentów przyjmujących równocześnie inne leki wydłużające odstęp QT. Wyniki badań oceniających ryzyko działania niepożądanego makrolidów na układ sercowo-naczyniowy są zmienne. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkoterminowe ryzyko zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, związane ze stosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Przepisując klarytromycynę, należy brać pod uwagę zarówno te obserwacje, jak i korzyści terapeutyczne z zastosowania leku. Ze względu na zwiększanie się oporności Streptococcus pneumoniae na antybiotyki makrolidowe, przed przepisaniem klarytromycyny w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc należy wykonać badanie antybiotykowrażliwości. W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami. Zakażenia skóry i tkanek miękkich są najczęściej wywoływane przez Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, a obydwa drobnoustroje mogą być oporne na antybiotyki makrolidowe. Z tego powodu ważne jest wykonanie badań antybiotykowrażliwości. W przypadkach, gdy nie można stosować antybiotyków β-laktamowych (np. alergia), lekiem z wyboru może być inny antybiotyk, np. klindamycyna. Antybiotyki makrolidowe można stosować jedynie w niektórych zakażeniach skóry i tkanek miękkich takich, jak zakażenie wywołane przez Corynebacterium minutissimum, trądzik pospolity i róża oraz wtedy, gdy nie można stosować leczenia penicyliną. Jeśli wystąpią ciężkie ostre reakcje nadwrażliwości takie, jak anafilaksja, ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR) należy niezwłocznie przerwać podawanie klarytromycyny i natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i leków, które indukują CYP3A4. Bakterie oporne na klarytromycynę mogą wykazywać również oporność na inne antybiotyki makrolidowe, linkomycynę i klindamycynę (tzw. oporność krzyżowa). Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną. Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę z innymi statynami. U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie ze statynami notowano przypadki rabdomiolizy. Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii. Jeśli jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszej dopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jest metabolizowana z udziałem CYP3A (np. fluwastatyna). Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków przeciwcukrzycowych (takich jak pochodne sulfonylomocznika) i (lub) insuliny może spowodować istotną hipoglikemię - zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy. Ze względu na ryzyko krwotoku u pacjentów przyjmujących równocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe należy często kontrolować współczynnik INR i czas protrombinowy. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran, rywaroksaban, apiksaban i edoksaban, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeśli wystąpi u pacjenta, na dowolnym etapie przyjmowania leku, następujące działanie
niepożądane, należy przerwać przyjmowanie leku Clarithromycin Adamed i natychmiast
skonsultować się z lekarzem:
- wstrząs anafilaktyczny lub reakcja rzekomoanafilaktyczna - ostra zagrażająca życiu reakcja
  uczuleniowa, objawiająca się m.in. splątaniem, bladością skóry, spadkiem ciśnienia krwi,
  poceniem się, wytwarzaniem małej ilości moczu, przyspieszonym oddechem, osłabieniem i
   omdleniem
- reakcje uczuleniowe: wysypka (występująca często), świąt, pokrzywka (występujące niezbyt
  często), obrzęk naczynioruchowy twarzy, języka, ust, oczu i gardła, trudności w oddychaniu.
- ciężkie reakcje skórne:
- ostra uogólniona osutka - czerwona, łuszcząca się wysypka z guzkami pod skórą i pęcherzami,
  pęcherzowe zapalenie skóry (niezbyt często)
- pęcherzowy rumień wielopostaciowy (zespół Stevensa-Johnsona) objawiający się nagle
  pojawiającą się gorączką i krostami, szybko i samoistnie ustępującymi po odstawieniu leku;
  ciężka choroba objawiająca się pęcherzami i nadżerkami na skórze, w obrębie jamy ustnej,
  oczu i narządów płciowych, gorączką i bólami stawowymi
- toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) - ciężka gwałtownie przebiegająca choroba
  objawiająca się pękającymi olbrzymimi pęcherzami podnaskórkowymi, rozległymi
  nadżerkami na skórze, złuszczaniem dużych płatów naskórka oraz gorączką
- zespół DRESS - ciężka (zagrażająca życiu) wysypka polekowa przebiegająca ze
  zwiększeniem liczby granulocytów kwasochłonnych i zajęciem narządów wewnętrznych
- ciężka lub przedłużająca się biegunka, z możliwą domieszką krwi lub śluzu w stolcu
  (rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy). Biegunka może wystąpić nawet po dwóch miesiącach po
  zakończeniu leczenia klarytromycyną. W takim przypadku również należy skontaktować się z
  lekarzem
- zażółcenie skóry (żółtaczka), podrażnienie skóry, jasne zabarwienie stolca, ciemne zabarwienie
  moczu, tkliwość dotykowa brzucha lub utrata apetytu. Mogą to być objawy zapalenia lub
  niewydolności wątroby
- zatrzymanie akcji serca, migotanie przedsionków, skurcze dodatkowe, kołatanie serca, zmiany w
  zapisie EKG (wydłużenie odstępu QT) (niezbyt często)
- utrata przytomności (niezbyt często)
- zator płuc (niezbyt często; objawia się dusznościami, bólem w klatce piersiowej, kaszlem, sinicą )
Działania te występują z nieznaną częstością o ile nie podano inaczej.

Inne działania niepożądane
W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu klarytromycyny w postaci proszku do
sporządzania roztworu do infuzji bardzo często (częściej niż u 1 na 10 pacjentów) informowano
o zapaleniu żyły w miejscu wstrzyknięcia.

U pacjentów przyjmujących klarytromycynę w postaci do podawania dożylnego lub doustnego często
zgłaszano następujące działania niepożądane (występują rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów):
- ból w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie żyły w miejscu
  wstrzyknięcia;
- bezsenność;
- zaburzenia smaku, ból głowy, zmiana w odczuwaniu smaku;
- rozszerzenie naczyń;
- biegunka, wymioty, niestrawność, nudności, bóle brzucha;
- nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby;
- nadmierne pocenie się.

Działania niepożądane zgłaszane niezbyt często (występują rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów):
- zapalenie tkanki łącznej, kandydoza (grzybica), zakażenie pochwy;
- zmniejszenie liczby krwinek białych;
- jadłowstręt, zmniejszenie apetytu;
- niepokój;
- dyskineza (niezależne od woli, nieskoordynowane ruchy kończyn lub całego ciała), zawroty
  głowy, senność, drżenia;
- zaburzenia równowagi, niedosłuch, szumy uszne;
- astma;
- zapalenie przełyku, zapalenie żołądka, zapalenia jamy ustnej, zapalenie języka, zaparcia, suchość
  w jamie ustnej, odbijanie, wzdęcia z oddawaniem gazów;
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych: aminostransferazy alaninowej, zwiększenie
  aktywności aminotransferazy asparaginianowej;
- sztywność mięśniowo-szkieletowa;
- zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nieprawidłowa
  wartość stosunku albumin do globulin;
- astenia (osłabienie, brak sił).

Poniżej wymieniono działania niepożądane, o nieznanej częstości występowania (częstość nie może
być określona na podstawie dostępnych danych), zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu
klarytromycyny w różnych postaciach (tabletki, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, proszek
do sporządzania roztworu do infuzji):
- róża;
- agranulocytoza (zmniejszenie liczby granulocytów we krwi), trombocytopenia (zmniejszenie
  liczby płytek krwi);
- trądzik;
- zaburzenie psychotyczne, stan splątania, depersonalizacja, depresja, dezorientacja, omamy,
  niezwykłe sny, mania;
- drgawki, brak smaku, węch opaczny, utrata węchu, parestezje (drętwienie, mrowienie);
- głuchota;
- zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, migotanie komór;
- krwotok;
- ostre zapalenie trzustki, przebarwienie języka, przebarwienie zębów;
- miopatia (choroba mięśni z osłabieniem siły mięśniowej)
- rabdomioliza (zespół objawów chorobowych wywołanych rozpadem tkanki mięśniowej)
  niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek;
- zmiana wyników badań diagnostycznych (zwiększenie wartości międzynarodowego wskaźnika
  znormalizowanego (INR), wydłużenie czasu protrombinowego, nieprawidłowa barwa moczu).

Pacjenci z obniżoną odpornością
Oprócz objawów wynikających z przebiegu choroby, u dorosłych pacjentów z obniżoną odpornością
obserwowano następujące działania niepożądane:
- nudności, wymioty, zmiany w odczuwaniu smaku, zaparcia, ból brzucha, biegunka, wzdęcia
  z oddawaniem gazów, suchość w jamie ustnej;
- ból głowy, zaburzenia słuchu;
- wysypka;
- duszność, bezsenność;
- nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: zwiększenie aktywności aminotransferazy
  asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie stężenia azotu
  mocznikowego we krwi oraz zmniejszenie liczby płytek krwi i białych krwinek.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych,
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
Tel.: 22 49 21 301,
Faks: 22 49 21 309,
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca takich, jak tachykardia komorowa, migotanie komór i komorowe zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny z cyzaprydem, pimozydem, terfenadyną i astemizolem. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy powodowało ostre zatrucie alkaloidami sporyszu, charakteryzujące się skurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym także OUN. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane. Gdy klarytromycynę w postaci tabletek (500 mg 2 razy na dobę) podawano równocześnie z midazolamem w postaci doustnej, AUC midazolamu zwiększyło się 7-krotnie. Jednoczesne doustne podawanie midazolamu i klarytromycyny jest przeciwwskazane. Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną, ponieważ statyny te są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne stosowanie ich z klarytromycyną powoduje zwiększenie ich stężeń w osoczu, co zwiększa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie z tymi statynami notowano występowanie rabdomiolizy. Jeśli stosowanie klarytromycyny jest konieczne, należy zaprzestać stosowania lowastatyny lub symwastatyny w okresie leczenia. Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę razem ze statynami. W sytuacji, w której jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszej dopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jest metabolizowana z udziałem CYP3A (np. fluwastatyna). Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii. Dabigatran i edoksaban, leki z grupy doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim (DOAC), są substratami białka transportującego pompy lekowej, P-gp (glikoproteina P). Rywaroksaban i apiksaban są metabolizowane przez cytochrom CYP3A4 i także stanowią substraty P-gp. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i tych leków, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z podawanymi ogólnoustrojowo lub wziewnie kortykosteroidami, które są metabolizowane głównie przez CYP3A, ze względu na możliwość zwiększonego ogólnoustrojowego narażenia na kortykosteroidy. Jeśli stosuje się je jednocześnie, należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują ogólnoustrojowe działania niepożądane kortykosteroidów. Kiedy klarytromycyna i kolchicyna są podawane jednocześnie, hamowanie P-gp i (lub) CYP3A przez klarytromycynę może powodować zwiększenie narażenia na kolchicynę - jednoczesne stosowanie klarytromycyny z kolchicyną jest przeciwwskazane. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny z tikagrelorem lub ranolazyną. Podawanie klarytromycyny równocześnie z lomitapidem jest przeciwskazane ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z alkaloidami sporyszu, doustnym midazolem, inhibitorami reduktazy HMG CoA metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 (lowastatyna i symwastatyna), kolichicyną, tikagrelorem, iwabradyną i ranolazyną jest również przeciwwskazane. Wpływ innych leków na klarytromycynę. Leki, które indukują CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, dziurawiec zwyczajny) mogą indukować metabolizm klarytromycyny. Może to spowodować zmniejszenie stężenia klarytromycyny poniżej stężenia terapeutycznego, co prowadzi do osłabienia jej skuteczności. Może być konieczne oznaczanie w osoczu stężenia leku indukującego CYP3A, ponieważ może ono zwiększyć się w wyniku hamowania CYP3A przez klarytromycynę. Jednoczesne podawanie ryfabutyny i klarytromycyny spowodowało zwiększenie w surowicy stężenia ryfabutyny i zmniejszenie stężenia klarytromycyny oraz zwiększenie ryzyka zapalenia błony naczyniowej oka. Wiadomo lub przypuszcza się, że wymienione poniżej leki wpływają na stężenie klarytromycyny we krwi. Dlatego może być konieczna odpowiednia modyfikacja dawkowania klarytromycyny lub rozważenie zastosowania innego leczenia. Leki silnie indukujące układ enzymatyczny cytochromu P-450, takie jak efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny i wobec tego zmniejszać stężenie klarytromycyny w osoczu oraz zwiększać stężenie metabolitu, który jest również mikrobiologicznie czynny. Ponieważ klarytromycyna i 14-OH-klarytromycyna w różny sposób działają na różne bakterie, zamierzone działanie lecznicze może ulec osłabieniu podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i leków indukujących enzymy cytochromu P-450. Etrawiryna zmniejszała całkowity wpływ klarytromycyny na organizm, jednak stężenie aktywnego metabolitu, 14-OH-klarytromycyny, było zwiększone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna wykazuje słabsze działanie na kompleks Mycobacterium avium (MAC), może zmienić się całkowite działanie leku na ten patogen. Z tego powodu w leczeniu zakażenia wywołanego przez MAC należy rozważyć zastosowanie innego leku. Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę i klarytromycyny w dawce 500 mg 2 razy na dobę spowodowało zwiększenie średniego C_min klarytromycyny w stanie stacjonarnym i AUC o odpowiednio 33% i 18%. Jednoczesne podawanie flukonazolu nie wpłynęło istotnie na stężenia w stanie stacjonarnym czynnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny. Nie jest konieczna modyfikacja dawki klarytromycyny. Jednoczesne podawanie rytonawiru w dawce 200 mg co 8 h i klarytromycyny w dawce 500 mg co 12 h powoduje hamowanie metabolizmu klarytromycyny. W wyniku działania rytonawiru, C_max klarytromycyny wzrosło o 31%, C_min o 182%, a wartość AUC o 77%. Notowano prawie całkowite zahamowanie powstawania czynnego metabolitu - 14-OH-klarytromycyny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie ma konieczności zmiany dawkowania, ze względu na szeroki przedział terapeutyczny klarytromycyny. U pacjentów z niewydolnością nerek konieczne jest jednak zmniejszenie podawanej dawki w zależności od CCr. Jeśli CCr wynosi 30-60 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50%, a jeśli CCr wynosi <30 ml/min, dawkę zmniejsza się o 75%. Klarytromycyny w dawce większej niż 1 g na dobę nie należy podawać jednocześnie z rytonawirem. Podobną zmianę dawkowania należy rozważyć u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdy rytonawir stosuje się w celu wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych innych inhibitorów proteazy HIV, w tym atazanawiru i sakwinawiru. Wpływ klarytromycyny na inne leki. Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o zaburzeniach rytmu serca typu torsade de pointes stwierdzanych podczas podawania tego leku z chinidyną lub dyzopiramidem. Podczas podawania klarytromycyny z tymi lekami należy kontrolować, czy odstęp QT w zapisie EKG nie wydłużył się. Jeśli chinidyna lub dyzopiramid stosowane są jednocześnie z klarytromycyną, należy kontrolować ich stężenia w surowicy. Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o hipoglikemii występującej podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z dyzopiramidem. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z dyzopiramidem należy kontrolować stężenie glukozy we krwi. Podczas stosowania niektórych leków przeciwcukrzycowych takich, jak nateglinid i repaglinid, może dojść do hamowania izoenzymu CYP3A przez podawaną jednocześnie klarytromycynę, co może prowadzić do hipoglikemii. Zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia glukozy. Podawanie klarytromycyny, będącej inhibitorem CYP3A, w skojarzeniu z lekiem, który jest metabolizowany głównie z udziałem tego izoenzymu, może powodować zwiększenie stężenia tego leku w surowicy, prowadząc do nasilenia lub wydłużenia zarówno działania leczniczego, jak i działań niepożądanych leku podawanego łącznie z klarytromycyną. Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów otrzymujących inne leki będące substratami CYP3A, zwłaszcza jeśli substrat ten ma wąski przedział terapeutyczny (np. karbamazepina) i (lub) jeśli jest w bardzo dużym stopniu metabolizowany przez ten enzym. U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę należy rozważyć modyfikację dawki i gdy to możliwe, dokładnie monitorować stężenia w surowicy leków metabolizowanych głównie z udziałem CYP3A. Wiadomo, że następujące leki i grupy leków są metabolizowane przez CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cylostazol, cyzapryd, cyklosporyna, dyzopiramid, alkaloidy sporyszu, lowastatyna, metyloprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna, rywaroksaban, apiksaban), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kwetiapina), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, symwastatyna, takrolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna, choć nie jest to pełna lista. Podobny rodzaj interakcji, ale z udziałem innych izoenzymów, ma miejsce w przypadku fenytoiny, teofiliny i walproinianu. Klarytromycynę (500 mg co 8 h) podawano w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg na dobę) zdrowym dorosłym. Klarytromycyna spowodowała zwiększenie stężenia omeprazolu w osoczu w stanie stacjonarnym (wartości C_max, AUC_0-24 i T_0,5 zwiększyły się odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Średnia dobowa wartość pH soku żołądkowego wynosiła 5,2, gdy omeprazol stosowano w monoterapii i 5,7, gdy omeprazol podawano w skojarzeniu z klarytromycyną. Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany, przynajmniej częściowo z udziałem CYP3A, który może być hamowany przez podawaną jednocześnie klarytromycynę. Podawanie klarytromycyny w skojarzeniu z syldenafilem, tadalafilem i wardenafilem prawdopodobnie spowoduje zwiększenie narażenia na inhibitor fosfodiesterazy. Należy rozważyć zmniejszenie dawek syldenafilu, tadalafilu i wardenafilu, gdy leki te podawane są w skojarzeniu z klarytromycyną. W czasie badań klinicznych obserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zwiększenie stężenia teofiliny lub karbamazepiny we krwi, gdy któryś z tych leków podawany był jednocześnie z klarytromycyną. Może być konieczne zmniejszenie dawki. Tolterodyna jest metabolizowana głównie z udziałem CYP2D6. Jednak w części populacji, w której nie następuje ekspresja CYP2D6 stwierdzono, że metabolizm przebiega z udziałem CYP3A. W tej części populacji hamowanie aktywności CYP3A powoduje istotne zwiększenie stężeń tolterodyny w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna, konieczne może być zmniejszenie dawki tolterodyny w populacji pacjentów o ograniczonym metabolizmie z udziałem CYP2D6. Gdy midazolam podawano w skojarzeniu z klarytromycyną w tabletkach (500 mg 2 razy na dobę), wartość AUC midazolamu zwiększyła się 2,7-krotnie po dożylnym podaniu midazolamu. Jeśli midazolam podawany dożylnie stosuje się w skojarzeniu z klarytromycyną, konieczna jest dokładna obserwacja pacjenta w celu ewentualnej modyfikacji dawki. Podawanie midazolamu na błonę śluzową jamy ustnej może spowodować ominięcie metabolizmu pierwszego przejścia i będzie raczej prowadzić do podobnej interakcji jak po podaniu dożylnym midazolamu niż jak po podaniu doustnym. Te same środki ostrożności należy zastosować w przypadku innych pochodnych benzodiazepiny metabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolamu i alprazolamu. W przypadku pochodnych benzodiazepiny, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinicznie istotna interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobna. Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolamu informowano o interakcjach leków i działaniu na OUN (np. senność i zaburzenia świadomości). Wskazane jest kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje nasilone działanie farmakologiczne na OUN. Inne interakcje. Digoksyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Wiadomo, że klarytromycyna działa hamująco na P-gp. Gdy klarytromycyna podawana jest z digoksyną, hamowanie P-gp przez klarytromycynę może doprowadzić do zwiększenia narażenia na digoksynę. Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i digoksynę stwierdzano również zwiększone stężenia digoksyny w surowicy. U niektórych pacjentów występowały kliniczne objawy zatrucia digoksyną, w tym zaburzenia rytmu serca mogące zagrażać życiu. Należy dokładnie monitorować stężenia digoksyny w surowicy, gdy pacjenci otrzymują jednocześnie digoksynę i klarytromycynę. Jednoczesne doustne podawanie klarytromycyny w postaci tabletek i zydowudyny dorosłym pacjentom zakażonym HIV może spowodować zmniejszenie stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym. Interakcja ta nie występuje u dzieci zakażonych HIV, przyjmujących klarytromycynę w postaci zawiesiny oraz zydowudynę lub dydanozynę. Wystąpienie tej interakcji nie jest prawdopodobne, gdy klarytromycynę podaje się w infuzji dożylnej. Istnieją spontaniczne lub opublikowane doniesienia o interakcjach między lekami będącymi inhibitorami CYP3A, w tym klarytromycyną, a lekami, które przypuszczalnie nie są metabolizowane z udziałem CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Podczas jednoczesnego podawania z klarytromycyną zaleca się oznaczanie stężeń tych leków w surowicy. Notowano bowiem zwiększone ich stężenia w surowicy. Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów przyjmujących hydroksychlorochinę i chlorochinę, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, ze względu na możliwość wywoływania zaburzeń rytmu serca i ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i innych leków. Zarówno klarytromycyna, jak i atazanawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowody na wzajemną interakcję między tymi lekami. Podawanie w skojarzeniu klarytromycyny (500 mg 2 razy na dobę) i atazanawiru (400 mg raz na dobę) spowodowało 2-krotny wzrost narażenia na klarytromycynę i zmniejszenie narażenia na 14-OH-klarytromycynę o 70% oraz zwiększenie AUC atazanawiru o 28%. Ponieważ przedział terapeutyczny klarytromycyny jest szeroki, nie jest konieczne zmniejszanie dawek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanie nasilonymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 30-60 ml/min) dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z CCr <30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75%. W skojarzeniu z inhibitorami proteazy nie należy podawać klarytromycyny w dawkach większych niż 1000 mg na dobę. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i antagonistów wapnia metabolizowanych przez CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, diltiazem) ze względu na ryzyko niedociśnienia. Stężenie we krwi klarytromycyny i antagonistów wapnia może się zwiększyć ze względu na wzajemne oddziaływanie. U pacjentów stosujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil obserwowano niedociśnienie, bradyarytmię i kwasicę mleczanową. Zarówno klarytromycyna, jak i itrakonazol są substratami oraz inhibitorami CYP3A. Klarytromycyna może powodować zwiększenie stężenia itrakonazolu w osoczu, a itrakonazol może powodować zwiększenie stężenia klarytromycyny w osoczu. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących jednocześnie itrakonazol i klarytromycynę nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy nasilenia lub wydłużenia działania farmakologicznego. Zarówno klarytromycyna, jak i sakwinawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowody na wzajemną interakcję między tymi lekami. Podczas jednoczesnego podawania 12 zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg 2 razy na dobę) i sakwinawiru (kaps. miękkie, 1200 mg 3 razy na dobę) w stanie stacjonarnym wartości AUC i C_max sakwinawiru były o 177% i 187% większe niż wtedy, gdy podawano wyłącznie sakwinawir. Wartości AUC i C_max klarytromycyny były w przybliżeniu o 40% większe od obserwowanych, gdy podawano wyłącznie klarytromycynę. Nie jest konieczna modyfikacja dawki, gdy obydwa leki są podawane w badanych dawkach oraz postaciach farmaceutycznych przez ograniczony czas. Z obserwacji podczas badań wynika, że interakcje leków, występujące podczas stosowania kapsułek miękkich, mogą różnić się od interakcji podczas stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek twardych. Interakcje leków obserwowane podczas badań, w których stosowano wyłącznie sakwinawir, mogą różnić się od interakcji występujących podczas leczenia sakwinawirem z rytonawirem. Gdy sakwinawir podawany jest w skojarzeniu z rytonawirem, należy brać pod uwagę możliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę. Brak dotychczas klinicznie udokumentowanych badań dotyczących zgodności farmaceutycznej z innymi roztworami do podawania dożylnego.

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. Mariana Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów k/Warszawy
22-732-77-00
[email protected]
www.adamed.com