Clopidogrel Krka 75 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 75 mg klopidogrelu w postaci chlorowodorku.

Inhibitor agregacji płytek krwi. Klopidogrel jest prolekiem, a jeden z jego aktywnych metabolitów hamuje agregację płytek krwi. Aktywny metabolit klopidogrelu wybiórczo hamuje wiązanie ADP z jego receptorem płytkowym P2Y₁₂ i dalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, co powoduje zahamowanie agregacji płytek krwi. Klopidogrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przez innych agonistów niż ADP, poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolniony ADP. Powtarzane dawki 75 mg na dobę powodują od 1. dnia znaczne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3. a dniem 7. W stanie równowagi, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę wynosił 40-60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia. Klopidogrel jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Wchłania się co najmniej 50% dawki leku. Wiąże się z białkami osocza w 98%, a główny metabolit w 94%. Jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Metabolizm leku odbywa się poprzez dwa główne szlaki metaboliczne: w pierwszym udział biorą esterazy, hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej - kwasu karboksylowego (stanowi on 85% krążących w osoczu metabolitów), natomiast w drugim pośredniczą liczne izoenzymy cytochromu P-450. Początkowo klopidogrel jest metabolizowany do metabolitu pośredniego 2-oksoklopidogrelu, który następnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, pochodną tiolową. Metabolit tiolowy szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując ich agregację. Czynny metabolit jest tworzony głównie przez CYP2C19, przy udziale CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Ok.50% leku jest wydalane z moczem, a ok.46% z kałem. T_0,5 głównego krążącego metabolitu wynosi 8 h.

Profilaktyka powikłań zakrzepowych w miażdżycy u dorosłych pacjentów: z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), z udarem niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) oraz z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych; z ostrym zespołem wieńcowym: bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA); z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z ASA u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (w tym u pacjentów, którym wszczepia się stent) lub, u pacjentów leczonych zachowawczo kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego/fibrynolitycznego. U pacjentów z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA) lub niewielkim udarem niedokrwiennym (IS). Klopidogrel w skojarzeniu z ASA wskazany jest u: dorosłych pacjentów z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA (wynik ABCD2 1 ≥4) lub niewielkiego IS (NIHSS 2 ≤3) w ciągu 24 h od wystąpienia TIA lub IS. Profilaktyka powikłań zakrzepowych w miażdżycy i zakrzepowo-zatorowych w migotaniu przedsionków: u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka powikłań naczyniowych, u których leczenie antagonistami witaminy K nie może być zastosowane, a ryzyko krwawienia jest niewielkie, klopidogrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym stosuje się w celu profilaktyki powikłań zakrzepowych w miażdżycy i powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenie czynności wątroby. Czynne patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy.

Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania klopidogrelu podczas ciąży. Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiet karmiących piersią - nie należy kontynuować karmienia piersią podczas leczenia preparatem. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach klopidogrel nie zaburzał płodności.

Doustnie. Dorośli i osoby w podeszłym wieku: 75 mg raz na dobę. Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): początkowa pojedyncza dawka nasycająca 300 mg lub 600 mg. U pacjentów w wieku <75 lat, u których planowana jest przezskórna interwencja wieńcowa można rozważyć podanie dawki nasycającej wynoszącej 600 mg. Leczenie klopidogrelem można kontynuować dawką 75 mg raz/dobę [z kwasem acetylosalicylowym (ASA) 75 mg do 325 mg/dobę]. Ponieważ większe dawki ASA były związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się żeby dawka ASA nie była >100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został jednoznacznie ustalony. Dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie do 12 mies., a maksymalnie korzystny efekt obserwowano po 3 mies. Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: w przypadku pacjentów leczonych farmakologicznie, kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego/fibrynolitycznego, początkowa pojedyncza dawka nasycająca 300 mg, następnie podawać dawkę 75 mg raz/dobę w skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów leczonych zachowawczo w wieku >75 lat leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tyg. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie >4 tyg. w tym modelu leczenia. Kiedy przewidziana jest przezskórna interwencja wieńcowa (PCI): podawanie klopidogrelu należy rozpocząć od dawki nasycającej 600 mg u pacjentów poddanych leczeniu pierwotnemu PCI oraz u pacjentów poddanych zabiegowi PCI dłużej niż 24 h od otrzymania leczenia fibrynolitycznego. U pacjentów w wieku ≥75 lat dawkę nasycającą 600 mg należy podawać ostrożnie. Pacjentom poddanym zabiegowi PCI należy podawać dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg w ciągu 24 h od otrzymania leczenia fibrynolitycznego. Leczenie klopidogrelem należy kontynuować w dawce 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA w dawce 75 mg – 100 mg na dobę. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po pojawieniu się objawów i kontynuować do 12 miesięcy. Dorośli pacjenci z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA lub niewielkim IS. Dorośli pacjenci z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA (wynik ABCD2 ≥4) lub niewielkim IS (NHSS ≤3) powinni otrzymać dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg, a następnie 75 mg klopidogrelu raz na dobę oraz ASA (75 -100 mg raz na dobę). Leczenie klopidogrelem i ASA należy rozpocząć w ciągu 24 h od zdarzenia i kontynuować przez 21 dni, a następnie zastosować pojedynczą terapię przeciwpłytkową. U pacjentów z migotaniem przedsionków, klopidogrel należy podawać w postaci pojedynczej dawki dobowej 75 mg. Równocześnie należy rozpocząć i kontynuować stosowanie ASA (75-100 mg /dobę). W przypadku pominięcia dawki - przed upływem 12 h od przewidzianego czasu przyjęcia dawki, pacjent powinien niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę i następną w przewidzianym czasie; po upływie 12 h, pacjent powinien przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie i nie przyjmować podwójnej dawki. Lek stosować jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Dzieci i młodzież. Leku nie należy stosować u dzieci, ze względu na wątpliwości dotyczące jego skuteczności. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku. Ostry zespół wieńcowy bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): u pacjentów w wieku <75 lat, gdy planowana jest przezskórna interwencja wieńcowa, można rozważyć podanie dawki nasycającej 600 mg. Ostry zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: dla pacjentów leczonych zachowawczo kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego/fibrynolitycznego w wieku powyżej 75 lat leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez dawki nasycającej. U pacjentów poddanych pierwotnie PCI oraz u pacjentów poddanych PCI po ponad 24 h od otrzymania terapii fibrynolitycznej w wieku ≥75 lat dawkę nasycającą 600 mg należy podawać z zachowaniem ostrożności. Dzieci i młodzież. Klopidogrelu nie należy stosować u dzieci, ze względu na wątpliwości dotyczące jego skuteczności. Zaburzenie czynności nerek. Doświadczenie terapeutyczne dotyczące stosowania klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania klopidogrelu u tych pacjentów. Zaburzenie czynności wątroby. Doświadczenie dotyczące stosowania klopidogrelu u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone, dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie w tej populacji. Sposób podania. Lek można przyjmować jednocześnie z posiłkiem lub bez posiłku.

Ze względu na ryzyko krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie rozważyć oznaczenie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania, kiedy tylko objawy kliniczne sugerujące wystąpienie krwawienia pojawią się podczas przebiegu leczenia. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych oraz u pacjentów otrzymujących ASA, heparynę, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa oraz NLPZ, w tym inhibitory COX-2, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), silne induktory cytochromu CYP2C19 lub inne leki związane z ryzykiem krwawienia np. pentoksyfilina. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku, nie zaleca się stosowania potrójnej terapii przeciwpłytkowej (klopidogrel + kwas acetylosalicylowy + dipirydamol) w profilaktyce wtórnej udaru mózgu u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym nie spowodowanym zatorowością sercowopochodną lub TIA. Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane. Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem. Pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy-stomatologów o przyjmowaniu klopidogrelu przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego leku. Klopidogrel powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych). Należy poinformować pacjentów, że podczas stosowania klopidogrelu (samego lub w skojarzeniu z ASA) tamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zazwyczaj i że powinni informować lekarza o każdym niecodziennym krwawieniu, podając miejsce krwawienia oraz czas trwania. Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej klopidogrelu wynoszącej 600 mg u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST oraz w wieku ≥75 lat ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia w tej populacji. Zastosowanie dawki nasycającej klopidogrelu 600 mg należy rozważyć wyłącznie po indywidualnej ocenie ryzyka krwawienia przez lekarza, ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów w wieku ≥ 75 lat ze STEMI, poddanych zabiegowi PCI oraz zwiększone ryzyko krwawienia. Po leczeniu klopidogrelem (czasami po krótkiej ekspozycji) istnieje ryzyko wystąpienia zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP); TTP jest potencjalnie śmiertelnym stanem wymagającym natychmiastowego leczenia, włącznie z plazmaferezą. Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii po leczeniu klopidogrelem. W przypadku potwierdzenia izolowanego przedłużenia APTT z krwawieniem lub bez niego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia hemofilii nabytej. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być poddani specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie klopidogrelem należy przerwać. U pacjentów z ostrym, niewielkim IS lub z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA należy rozpocząć podwójne leczenie przeciwpłytkowe (klopidogrel i ASA) nie później niż 24 h po wystąpieniu objawów. Nie ma danych dotyczących stosunku korzyści do ryzyka krótkotrwałego podwójnego leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym niewielkim IS lub z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA, u których w wywiadzie stwierdzono (nie wywołujący urazów) krwotok wewnątrzczaszkowy. U pacjentów ze znacznym IS monoterapię klopidogrelem należy rozpocząć dopiero po pierwszych 7 dniach od wystąpienia objawów. Ze względu na brak danych u pacjentów ze znacznym IS (NIHSS >4) nie zaleca się stosowania podwójnego leczenia przeciwpłytkowego. Nie ma danych przemawiających za stosowaniem podwójnego leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów ze świeżym, niewielkim IS lub z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA, u których wskazany lub planowany jest zabieg, u pacjentów, u których wskazana jest endarterektomia tętnic szyjnych lub trombektomią wewnątrznaczyniowa, a także u pacjentów u których planowane jest leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe; podwójne leczenie przeciwpłytkowe nie jest zalecane w takich sytuacjach. U pacjentów ze słabym metabolizmem przez CYP2C19 klopidogrel podawany w zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu klopidogrelu i wywiera słabsze działanie na czynność płytek. Jednoczesne stosowanie preparatu i leków hamujących aktywność CYP2C19 może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu - znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Stosowanie preparatów, które indukują aktywność CYP2C19 może spowodować zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu, co może nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie klopidogrelem i lekami będącymi substratami CYP2C8. Ze względu na możliwość występowania krzyżowych reakcji nadwrażliwości (wysypka, obrzęk naczynioruchowy) i toksyczności hematologicznych (trombocytopenia, neutropenia) u pacjentów stosujących tienopirydyny (klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel) może wystąpić podwyższone ryzyko działań niepożądanych innych tienopirydyn. Należy zebrać wywiad w kierunku występowania nadwrażliwości na inne tienopirydyny. Ze względu na ograniczone doświadczenie klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek oraz u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby. Klopidogrelu nie należy stosować u dzieci, ze względu na wątpliwości dotyczące jego skuteczności.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeśli u pacjenta wystąpią:
- gorączka, objawy zakażenia lub uczucie skrajnego zmęczenia. Może to być spowodowane
  rzadko występującym zmniejszeniem liczby niektórych krwinek.
- objawy zaburzeń czynności wątroby, takie jak: zażółcenie skóry i (lub) oczu (żółtaczka),
  związane lub nie z krwawieniem, które pojawia się pod skórą w postaci czerwonych
  punktowych plamek i (lub) stan dezorientacji (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).
- obrzęk ust lub zaburzenia dotyczące skóry, takie jak: wysypki i świąd, pęcherze skórne. Mogą
  to być objawy reakcji alergicznej.

Najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym podczas stosowania leku Clopidogrel Krka
jest krwawienie. Krwawienie może wystąpić jako krwawienie w żołądku lub jelitach, siniak, krwiak
(dziwne krwawienie lub zasinienie pod skórą), krwawienie z nosa, krew w moczu. Donoszono także
o małej liczbie przypadków krwawienia w oku, do wnętrza głowy, płuc lub stawów.

Jeśli wystąpi przedłużone krwawienie podczas stosowania leku Clopidogrel Krka
W przypadku skaleczenia lub zranienia, czas jaki upłynie zanim krwawienie ustanie, może być nieco
dłuższy niż zwykle. Jest to związane ze sposobem działania leku, ponieważ zapobiega powstawaniu
zakrzepów krwi. Nie sprawia to zwykle kłopotów przy niewielkich skaleczeniach i zranieniach
np. skaleczenia w czasie golenia. Tym niemniej, w przypadku wystąpienia krwawienia należy
niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki
ostrożności”).

Inne działania niepożądane to:
Częste działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 na 10 pacjentów):
Biegunka, bóle brzucha, niestrawność lub zgaga.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 na 100 pacjentów):
Ból głowy, owrzodzenie żołądka, wymioty, nudności, zaparcie, nadmiar gazów w żołądku lub jelitach,
wysypki, świąd, zawroty głowy, uczucie ścierpnięcia lub zdrętwienia.

Rzadkie działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 na 1000 pacjentów):
Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, powiększenie piersi u mężczyzn.

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 na 10 000 pacjentów):
Żółtaczka, silne bóle brzucha z lub bez bólu pleców, gorączka, trudności w oddychaniu, czasami
skojarzone z kaszlem, uogólnione reakcje alergiczne (na przykład ogólne uczucie gorąca z nagłym
ogólnym złym samopoczuciem aż do omdlenia), obrzęk ust, pęcherze skórne, alergia skórna, zapalenie
błony śluzowej jamy ustnej (zapalenie jamy ustnej), obniżenie ciśnienia krwi, stan dezorientacji,
omamy, bóle stawów, bóle mięśniowe, zaburzenia smaku lub utrata smaku.

Działania niepożądane o nieznanej częstości (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych):
Reakcje nadwrażliwości z bólem w klatce piersiowej lub bólem brzucha, utrzymujące się objawy
niskiego stężenia cukru we krwi.

Ponadto lekarz prowadzący może wykryć zmiany w wynikach badań krwi lub moczu.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i leków związanych z ryzykiem krwawienia. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień. Chociaż podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę nie wpłynęło na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość INR u pacjentów leczonych długookresowo warfaryną, jednoczesne podawania klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z uwagi na niezależny wpływ na hemostazę. Należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa. Kwas acetylosalicylowy nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasilał działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA 2 razy na dobę przez 1 dzień nie zwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia - równoczesne stosowanie tych leków powinno przebiegać z zachowaniem ostrożności. Niemniej jednak, klopidogrel i ASA były podawane razem przez okres do 1 roku. W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób, stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia - jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności. Bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna do obserwowanej podczas jednoczesnego podawania leków trombolitycznych i heparyny z ASA. W badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Jednak z powodu braku badań interakcji z innymi NLPZ nie jest obecnie jasne, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania wszystkich NLPZ. Jednoczesne stosowanie NLPZ, w tym inhibitorów COX-2, i klopidogrelu wymaga zachowania ostrożności. Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność stosując jednocześnie SSRI i klopidogrel. Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków zwiększających aktywność tego enzymu, może zwiększyć stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, powodując równoczesne zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu oraz zahamowanie agregacji płytek, co może w sposób szczególny nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19. Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez CYP2C19 , jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (omeprazol i ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemdid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, cyprofloksacyna, cymetydyna, karbamazepina, okskarbazepina i chloramfenikol). Omeprazol oraz ezomeprazol znacząco zmniejszają ekspozycję na czynny metabolit klopidogrelu - nie zaleca się równoczesnego stosowania preparatu z omeprazolem lub ezomeprazolem. Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszały ekspozycję na metabolit klopidogrelu - wyniki badań wskazują na możliwość stosowania klopidogrelu i pantoprazolu. Brak jest danych wskazujących na to, aby inne leki zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, takie jak leki blokujące receptory H₂ (poza cymetydyną, która jest inhibitorem CYP2C19), lub leki zobojętniające sok żołądkowy wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu. Pacjenci z HIV leczeni wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi (ART) są w grupie wysokiego ryzyka zdarzeń naczyniowych. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych rytonawirem lub kobicystatem - wzmocnione terapie przeciwretrowirusowe (ART), obserwowano znaczne zmniejszenie hamowania aktywności płytek krwi. Chociaż znaczenie kliniczne tych wyników jest niepewne, zgłaszano spontaniczne przypadki pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych terapią przeciwretrowirusową (ART) wzmocnioną rytonawirem, którzy doświadczyli zdarzeń ponownego zamknięcia naczynia krwionośnego po jego udrożnieniu lub doznali zdarzeń zakrzepowych w ramach schematu leczenia dawką nasycającą klopidogrelu. Średnie hamowanie aktywności płytek krwi może być zmniejszone przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i rytonawiru. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu u pacjentów z HIV leczonych wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi (ART). Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z oboma lekami atenololem i nifedypiną. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu lub estrogenu. Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie zmieniała się po jednoczesnym podawaniu klopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu. Fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9 mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem. Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na repaglinid. W badaniach in vitro wykazano, że wzrost narażenia na repaglinid związany jest z hamowaniem CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (np.: repaglinid, paklitaksel). Oprócz informacji o specyficznych interakcjach opisanych powyżej, nie przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z niektórymi lekami zwykle podawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani do badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali wiele jednocześnie podawanych leków, w tym leki moczopędne, β-adrenolityczne, inhibitory ACE, antagoniści wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści GPIIb/IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych interakcji. Podobnie jak w przypadku innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne podawanie agonistów opioidów może potencjalnie opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Znaczenie kliniczne tych badań nie jest znane. Należy rozważyć użycie pozajelitowego leku przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, wymagających jednoczesnego podawania morfiny lub innych agonistów opioidowych. Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na rozuwastatynę u pacjentów 2-krotnie (AUC) i 1,3-krotnie (C_max) po podaniu dawki 300 mg klopidogrelu oraz 1,4-krotnie (AUC) bez wpływu na C_max po wielokrotnym podaniu dawki 75 mg klopidogrelu.

Krka Polska Sp. z o.o.
ul. Równoległa 5
02-235 Warszawa
22-573-75-00
[email protected]
www.krka-polska.pl