Cytarabine Kabi 100 mg/ml roztwór do wstrzykiwań i (lub) infuzji

1 ml roztw. do wstrz. i inf. zawiera 100 mg cytarabiny.

Lek przeciwnowotworowy - antymetabolit - analog pirymidyn. Cytarabina hamuje syntezę DNA w fazie S cyklu komórkowego. Wykazuje również właściwości przeciwwirusowe i immunosupresyjne. Szczegółowe badania nad mechanizmem cytotoksyczności in vitro wskazują, że podstawowym działaniem cytarabiny jest hamowanie syntezy deoksycytydyny, poprzez czynny metabolit trifosforan-5-cytarabiny (ARA-CTP), chociaż pewną rolę w jej działaniu cytostatycznym i cytobójczym może odgrywać hamowanie kinaz cytydylowych i wbudowywanie się cytarabiny w cząsteczki kwasów nukleinowych. Schemat dawkowania z zastosowaniem wysokich dawek cytarabiny jest w stanie przełamać odporność komórek białaczkowych nie odpowiadających na leczenie z zastosowaniem dawek konwencjonalnych. Za odporność komórek odpowiedzialnych jest kilka mechanizmów: zwiększenie ilości substratu; zwiększenie wewnątrzkomórkowej puli ARA-CTP, istnieje dodatnia korelacja pomiędzy wewnątrzkomórkową retencją ARA-CTP, a odsetkiem komórek w fazie S. Cytarabina ulega dezaminacji do arabinofuranozylouracylu w wątrobie i w nerkach. Po dożylnym podaniu u ludzi jedynie 5,8% dawki ulega wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 12-24 h; 90% dawki wydalane jest w postaci nieczynnego produktu dezaminacji - arabinofuranozylouracylu (ARA-U). Cytarabina jest metabolizowana szybko, głównie w wątrobie i być może w nerkach. Po podaniu pojedynczych dużych dawek dożylnych, u większości pacjentów w ciągu 15 min stężenie we krwi zmniejsza się do niemierzalnych poziomów. T_0,5 wynosi 10 min. Maksymalne stężenie cytarabiny w surowicy podczas stosowania dużych dawek jest 200 razy większe w porównaniu ze stężeniem podczas stosowania dawek konwencjonalnych. Najwyższe stężenie nieaktywnego metabolitu ARA-U podczas stosowania dużych dawek obserwuje się już po 15 min. Klirens nerkowy cytarabiny jest mniejszy w przypadku stosowania dużych dawek w porównaniu z stosowaniem dawek konwencjonalnych. Stężenie cytarabiny w płynie mózgowo- rdzeniowym (PMR) po dożylnym podaniu cytarabiny w dużej dawce 1-3g/m², wynosi ok. 100-300 nanogramów/ml. Po podskórnym podaniu cytarabiny, maksymalne stężenie w osoczu uzyskiwane jest po ok. 20-60 min od podania, i jest one znacznie mniejsze niż analogiczne stężenia uzyskane po podaniu dożylnym.

U dorosłych w celu indukcji remisji ostrej białaczki szpikowej oraz u dorosłych i dzieci w celu indukcji remisji innych ostrych białaczek.

Nadwrażliwość na cytarabinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą leku. Leczenie cytarabiną nie powinno być brane pod uwagę u pacjentów z ciężką supresją szpiku kostnego. Nie należy stosować cytarabiny w leczeniu chorób nowotworowych niezłośliwych, z wyjątkiem immunosupresji. Zwyrodnieniowe i toksyczne encefalopatie, zwłaszcza po zastosowaniu metotreksatu lub leczeniu z zastosowaniem promieniowania jonizującego.

Wiadomo, że cytarabina wykazuje działanie teratogenne u niektórych gatunków zwierząt. Cytarabinę należy stosować u kobiet w ciąży lub kobiet, które mogą zajść w ciążę, jedynie w przypadku, gdy spodziewane korzyści ze stosowania preparatu przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Ze względu na możliwość spowodowania wad rozwojowych lekami cytotoksycznymi, zwłaszcza stosowanymi w I trymestrze ciąży, pacjentkę będącą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę, podczas stosowania cytarabiny, należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz rozważyć utrzymanie ciąży. Jeżeli leczenie rozpocznie się w II lub III trymestrze ciąży, ryzyko uszkodzeń płodu jest znacznie mniejsze. Chociaż kobiety, leczone cytarabiną przez wszystkie trzy trymestry ciąży, rodziły zdrowe niemowlęta, zaleca się prowadzenie obserwacji tych dzieci. Podczas leczenia oraz przez 6 mies. po jego zakończeniu konieczne jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez kobiety i mężczyzn leczonych cytarabiną. Preparatu nie należy stosować u matek karmiących piersią. Płodność. Nie przeprowadzono formalnych badań wpływu na płodność, jednakże u myszy po leczeniu cytarabiną obserwowano nieprawidłowości w główce plemnika.

Dożylnie (w postaci infuzji lub wstrzykiwań) jak i podskórnie. Leku nie podawać dokanałowo. Leczenie z zastosowaniem cytarabiny powinno zostać rozpoczęte przez lub po konsultacji z lekarzem posiadającym doświadczenie w stosowaniu cytostatycznych preparatów. Indukcja remisji. Wielkość dawki oraz schemat dawkowania indukcyjnego różnią się w zależności od zastosowanego schematu leczenia. Leczenie ciągłe. W indukcji remisji w ciągłym leczeniu stosowano następujące schematy leczenia: 1 schemat - szybkie wstrzyknięcie - zazwyczaj dawka początkowa podawana przez 10 dni wynosi 2 mg/kg mc./dobę, należy codziennie sprawdzać liczbę komórek krwi; w przypadku braku działania przeciwbiałaczkowego oraz widocznej toksyczności, dawkę należy zwiększyć do 4 mg/kg/dobę i utrzymywać, aż do uzyskania reakcji na leczenie, bądź pojawienia się oczywistej toksyczności; u niemal wszystkich pacjentów może wystąpić toksyczność po stosowaniu powyższej dawki cytarabiny; 2 schemat - dawka 0,5-1,0 mg/kg mc./dobę może być podawana w infuzji trwającej do 24 h; u większości pacjentów wyniki uzyskane po jednogodzinnym wlewie były zadowalające; po 10 dniach dobowa dawka początkowa może być zwiększona do 2 mg/kg mc. z zastrzeżeniem toksyczności, leczenie z zastosowaniem powyższej dawki można kontynuować do wystąpienia remisji bądź toksyczności. Leczenie okresowe. Dawkę 3-5 mg/kg mc./dobę podaje się dożylnie przez 5 kolejnych dni, po 2-9 dniowej przerwie, podaje się kolejny cykl leczenia; leczenie należy kontynuować do wystąpienia remisji bądź toksyczności, pierwsze objawy poprawy czynności szpiku kostnego zgłoszono 7-64 dnia (średnio 28 dnia) od rozpoczęcia leczenia; jeśli po zastosowaniu właściwej próby klinicznej u pacjenta nie wystąpiły objawy toksyczności ani remisji, na ogół uzasadnione jest ostrożne podawanie większej dawki (stwierdzono, że pacjenci tolerują większe dawki, gdy cytarabina podawana jest w szybkim wstrzyknięciu dożylnym niż w powolnym wlewie). Leczenie podtrzymujące. Remisje wywołane przez cytarabinę, lub inne preparaty mogą być podtrzymane przez stosowanie cytarabiny we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnie w dawce 1 mg/kg mc. raz lub dwa razy w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów. Wydaje się, że dzieci tolerują większe dawki niż dorośli, a jeśli jest podany zakres dawek, należy podać większą dawkę. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek należy zmniejszyć dawkę. Cytarabina ulega dializie - leku nie należy podawać bezpośrednio przed lub po dializie. Brak jest danych sugerujących, że zmiana dawkowania jest uzasadniona u pacjentów w podeszłym wieku. Niemniej jednak, pacjent w podeszłym wieku nie toleruje toksyczności produktu leczniczego tak dobrze, jak pacjent młodszy, w związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na leukopenię, trombocytopenię i anemię, wywołane produktem leczniczym, a także gdy jest to wskazane, należy wdrożyć leczenie wspomagające.

Cytarabina silnie hamuje czynność szpiku kostnego; leczenie należy rozpoczynać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z wcześniejszą polekową supresją szpiku. Jeśli z obrazu krwi obwodowej znikną komórki blastyczne, należy często przeprowadzać badania szpiku kostnego. Należy rozważyć przerwanie lub dostosowanie leczenia, gdy w wyniku polekowego zahamowania czynności szpiku liczba płytek krwi zmniejszy się do wartości poniżej 50 000 lub liczba granulocytów zmniejszy się poniżej 1000/mm³. Liczba morfotycznych elementów krwi obwodowej może się nadal zmniejszać po przerwaniu leczenia, osiągając najmniejszą wartość po 5-7 dniach od zakończenia podawania leku. Jeżeli są wskazania, należy ponownie wdrożyć leczenie po wystąpieniu wyraźnych objawów poprawy czynności szpiku (wyniki kolejnych badań szpiku kostnego). Pacjenci, u których stosowanie leku zostało wstrzymane do momentu osiągnięcia przez nich "prawidłowych" wartości morfotycznych elementów krwi obwodowej mogą nie być wystarczająco kontrolowani. U dorosłych pacjentów z ostrą białaczką nielimfatyczną, po zastosowaniu terapii łączącej duże dawki cytarabiny, daunorubicyny oraz asparaginazy, występowały obwodowe neuropatie ruchowe oraz czuciowe. Pacjentów leczonych dużymi dawkami cytarabiny należy obserwować, czy nie występują u nich objawy neuropatii, gdyż konieczne mogą okazać się zmiany schematu leczenia, aby uniknąć nieprzemijających zaburzeń neurologicznych. Po zastosowaniu dużych dawek cytarabiny występowały ciężkie, niekiedy zakończone zgonem przypadki toksycznego wpływu leku na płuca, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych oraz obrzęk płuc. Podczas leczenia z zastosowaniem cytarabiny stwierdzono występowanie reakcji anafilaktycznych. W badaniach na zwierzętach wykazano, że cytarabina ma działanie rakotwórcze; należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia podobnych działań u ludzi, dobierając strategię długotrwałego leczenia pacjenta. U pacjentów leczonych konwencjonalnymi dawkami cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami, zgłaszano tkliwość brzuszną (zapalenie otrzewnej) oraz zapalenie okrężnicy z dodatnim wynikiem próby gwajakowej, z towarzyszącą neutropenią i małopłytkowością. Pacjenci dobrze reagowali na leczenie zachowawcze (nieoperacyjne). U dzieci z ostrą białaczką szpikową (AML) po dożylnym podaniu konwencjonalnych dawek cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami, obserwowano rozwój opóźnionego, postępującego, wstępującego porażenia, zakończonego zgonem. W trakcie leczenia z zastosowaniem cytarabiny należy badać czynności wątroby i nerek. U pacjentów z istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, lek należy stosować z zachowaniem nadzwyczajnej ostrożności. U pacjentów otrzymujących cytarabinę należy okresowo badać czynności szpiku kostnego, wątroby i nerek. Tak jak w przypadku innych cytotoksycznych leków, stosowanie cytarabiny może prowadzić do zwiększenia stężenia kwasu moczowego we krwi w wyniku rozpadu komórek neoblastycznych należy regularne monitorować stężenia kwasu moczowego we krwi. W razie potrzeby można zastosować środki farmakologiczne wspomagające leczenie w celu kontroli hiperurykemii. Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością na skutek stosowania chemioterapii, w tym cytarabiny, może prowadzić do ciężkich zakażeń, a nawet zgonu. Pacjenci otrzymujący cytarabinę nie powinni być szczepieni żywymi szczepionkami. Można podawać martwe lub inaktywowane szczepionki, pamiętając, że odpowiedź immunologiczna na takie szczepionki może być osłabiona. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN wzrasta u pacjentów, którym wcześniej poddano leczenie OUN takie jak: chemioterapia podawana dokanałowo, radioterapia. W przypadku zgłoszenia wystąpienia ciężkiej niewydolność oddechowej należy unikać jednoczesnego stosowania transfuzji granulocytów. Stwierdzono przypadki kardiomiopatii prowadzących do zgonu po zastosowaniu eksperymentalnej terapii dużymi dawkami cytarabiny skojarzonej z cyklofosfamidem w ramach przygotowywania pacjentów do przeszczepu szpiku kostnego. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania leku u niemowląt. Jedna dawka leku zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) - lek może być uważany za "wolny" od sodu.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy natychmiast powiadomić lekarza lub pielęgniarkę w przypadku wystąpienia
któregokolwiek z poniższych objawów:
• reakcji alergicznej pod postacią nagłego świszczącego oddechu, trudności w oddychaniu,
  opuchnięcia powiek, twarzy, ust, wysypki lub swędzenia (szczególnie obejmującego całe ciało);
• uczucia zmęczenia i senności;
• objawów grypopodobnych, np. podwyższonej temperatury ciała, gorączki i dreszczy;
• częstszego powstawania siniaków lub większego krwawienia przy skaleczeniu. Są to objawy
  zmniejszonej liczby krwinek.

Inne działania niepożądane, które mogą wystąpić:
Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza
lub pielęgniarki.

Bardzo często występujące działania niepożądane (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób):
• zapalenie płuc, zakażenie (które może się nasilić i doprowadzić do niewydolności narządów);
• niewystarczająca produkcja lub spadek liczby czerwonych krwinek, białych krwinek lub płytek
  krwi;
• zapalenie lub owrzodzenie jamy ustnej, warg lub odbytu, nudności lub wymioty, biegunka, ból
  brzucha;
• zaburzenia czynności wątroby (widoczne w badaniach krwi);
• wypadanie włosów jest częste i może być nasilone. Włosy zwykle odrastają po zaprzestaniu terapii;
• wysypka skórna;
• zespół cytarabinowy, niekiedy po 6 – 12 godzinach od podania leku występują następujące
  działania niepożądane: ogólne złe samopoczucie z gorączką, bólem kości, mięśni i niekiedy klatki
  piersiowej, osutka plamisto-grudkowa, zapalenie spojówek. Jest to tzw. „zespół cytarabinowy”
  i można go leczyć;
• uczucie gorąca i stan podgorączkowy;
• nieprawidłowy wynik badań biopsji szpiku kostnego i rozmazu krwi.

Często występujące działania niepożądane (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 osób):
• owrzodzenia skóry;
• nieprawidłowe, duże stężenie kwasu moczowego we krwi;
• trudności z połykaniem.

Niezbyt często występujące działania niepożądane (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 osób):
• obecność torbieli w ścianie jelita;
• ciężkie zapalenie jelit;
• poważne zakażenie błony wyściełającej brzuch.

Bardzo rzadko występujące działania niepożądane (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 000
osób):
• nieregularne bicie serca;
• zapalenie gruczołów potowych.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
• może wystąpić zakażenie lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia;
• utrata apetytu;
• bóle lub zawroty głowy, uczucie mrowienia, drżenia i drgawki, senność; ból lub swędzenie oczu;
• zapalenie osierdzia (zapalenie błony otaczającej serce);
• zapalenie żył (spowodowane zakrzepem);
• przyspieszony oddech, ból gardła, ból lub trudności w przełykaniu;
• zapalenie trzustki (ból w górnej części brzucha) często z towarzyszącymi nudnościami,
  wymiotami, zapaleniem lub wrzodami w przełyku, powodującymi zgagę i nudności;
• żółtaczka (zażółcenie skóry i białek oczu);
• zaczerwienienie skóry (podobne do oparzenia słonecznego), ból i drętwienie stawów, palców dłoni
  i stóp lub twarzy, opuchnięcie brzucha, nóg, kostek i stóp, uczucie mrowienia lub pieczenia,
  tkliwość i ucisk skóry, grube modzele na dłoniach i rękach, swędząca wysypka skórna, swędzenie
  lub piegi;
• trudności lub ból przy oddawaniu moczu. Krew w moczu lub zaburzenie czynności nerek
  (widoczne w badaniach krwi).

Działania niepożądane występujące po leczeniu dużymi dawkami leku:

Bardzo często występujące działania niepożądane (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób):
• zaburzenia koncentracji, upośledzenie mowy, mimowolne ruchy mięśni lub trudności w
  kontrolowaniu ruchu mięśni, mimowolne ruchy gałek ocznych, ból głowy, splątanie, senność,
  zawroty głowy, itp., spowodowane zaburzeniami funkcjonowania mózgu;
• zakażenia oka, podrażnienie, ból i niewyraźne widzenie, utrata wzroku;
• ostry lub przeszywający ból w klatce piersiowej, nagromadzenie płynu w płucach.

Często występujące działania niepożądane (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 osób):
• złuszczanie skóry;
• zakażenia i zapalenia jelit, najczęściej występujące u dzieci.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
• ropień wątroby i powiększenie wątroby;
• zmiany osobowości;
• śpiączka, drgawki, zaburzenia równowagi wynikające z uszkodzenia nerwów;
• szybkie bicie serca, zmniejszona czynność serca, duszność, zawroty głowy, opuchnięcie nóg,
  kostek, stóp i żył szyjnych (kardiomiopatia), które mogą być śmiertelne;
• krwawe wymioty lub krew w kale (martwica lub wrzód żołądka lub jelit), ból żołądka lub tkliwość
  (zapalenie otrzewnej), zakrzepica żył wątrobowych (zespół Budd-Chari’ego);
• uszkodzenie mięśni (rabdomioliza), brak miesiączki u kobiet w wieku produkcyjnym
  (amenorrhoea), brak plemników w spermie (azoospermia).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: +48 22 49 21 301
faks: +48 22 49 21 309
e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.

Wykazano, że jednoczesne stosowanie cytarabiny z 5-fluorocytozyną może prowadzić do zmniejszenia skuteczności 5-fluorocytozyny, dlatego nie należy podawać cytarabiny z 5-fluorocytozyną. Obserwowano odwracalne zmniejszenie stacjonarnego stężenia digoksyny w osoczu i wydalanie nerkowego glikozydu u pacjentów otrzymujących ß-acetylodigoksynę i chemioterapię zawierającą cyklofosfamid, winkrystynę i prednizolon, zarówno z, jak i bez dodatku cytarabiny lub prokarbazyny. Stacjonarne stężenie digitoksyny w osoczu nie ulegało zmianie. Monitorowanie stężenia digoksyny w osoczu może być wskazane u pacjentów otrzymujących chemioterapię o podobnym składzie. Alternatywnie można zastosować u tych pacjentów digitoksynę. Badanie interakcji in vitro między gentamycyną i cytarabiną wykazało związany z cytarabiną antagonizm wrażliwości szczepów Klebsiella pneumoniae. Badanie to wskazuje, że brak szybkiej skuteczności terapeutycznej u pacjentów zakażonych K.pneumoniae przyjmujących cytarabinę i jednocześnie leczonych gentamycyną może stanowić wskazanie do zmiany leczenia przeciwbakteryjnego. Jednoczesne podawanie dożylne cytarabiny i dokanałowe metotreksatu może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i epizody udaropodobne.

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o.
al. Jerozolimskie 134
02-305 Warszawa
22-345-67-89
[email protected]
www.fresenius-kabi.com/pl/