Dailiport 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

1 kaps. o przedłużonym uwalnianiu zawiera 0,5 mg, 1 mg, 3 mg lub 5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Preparat zawiera laktozę, żółcień pomarańczową FCF (E110) i czerwień Allura AC (E129). Kaps. 0,5 mg i 2 mg zawierają dodatkowo tartrazynę (E102). Ponadto tusz używany do oznakowania kapsułek zawiera śladową ilość lecytyny sojowej.

Lek immunosupresyjny z grupy makrolidów, inhibitor kalcyneuryny. Wydaje się, że na poziomie molekularnym w działaniu takrolimusu pośredniczy wiązanie z białkiem cytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i ją hamuje, co prowadzi do zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i aktywacji genów cytokin. W szczególności takrolimus hamuje tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Takrolimus hamuje aktywację komórek T i proliferację komórek B zależną od wspomagających komórek T, a także tworzenie się limfokin (takich jak interleukiny-2, -3 oraz γ-interferon) oraz ekspresję receptora interleukiny-2. Po podaniu doustnym lek osiąga maksymalne stężenie we krwi po ok. 2 h (biodostępność wynosi 20-25%). Obecność pokarmu zmniejsza stopień i szybkość wchłaniania leku. Istnieje ścisła korelacja między wartością AUC a minimalnym skutecznym stężeniem leku w stanie stacjonarnym w pełnej krwi. W układzie krążenia takrolimus silnie wiąże się z erytrocytami. W znacznym stopniu (>98,8%) wiąże się z białkami osocza. Takrolimus jest metabolizowany w wątrobie, głównie z udziałem cytochromu P450-3A4. Jest również znacząco metabolizowany w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów, z których tylko jeden wykazywał w warunkach in vitro działanie immunosupresyjne podobne do działania takrolimusu. T_0,5 takrolimusu jest długi i osiąga różne wartości. U zdrowych osób średni T_0,5 w pełnej krwi wynosi około 43 h. Lek jest wydalany głównie z kałem.

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów nerki lub wątroby. Leczenie w przypadku odrzucenia przeszczepu alogenicznego opornego na leczenie innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów.

Nadwrażliwość na takrolimus lub na pozostałe składniki preparatu. Nadwrażliwość na inne makrolidy. Nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję.

W związku z koniecznością podjęcia leczenia można rozważyć stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży w przypadku braku bezpieczniejszych leków oraz wówczas, gdy oczekiwane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Należy kontrolować stan noworodka w kierunku wystąpienia działań niepożądanych leku (zwłaszcza wpływ na nerki). Istnieje ryzyko przedwczesnego porodu (<37 tyg.), jak również ryzyko hiperkaliemii u noworodka, która z czasem ustępuje samoistnie. Kobiety przyjmujące preparat nie powinny karmić piersią. Płodność. W badaniach na szczurach obserwowano szkodliwy wpływ na płodność samców.

Leczenie preparatem wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Ze względu na ryzyko odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości działań niepożądanych w wyniku klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus, pacjent powinien otrzymywać jeden preparat z takrolimusem, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana preparatu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa. Podczas zamiany na jakikolwiek inny preparat zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona. Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. W początkowym okresie pooperacyjnym preparat podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Dawkowanie preparatu należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu oraz monitorowania stężenia leku we krwi. W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub wątroby leczonych takrolimusem de novo wartość AUC_0-24 w 1. dniu leczenia była odpowiednio 30% i 50% mniejsza niż w przypadku stosowania takrolimusu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w równoważnych dawkach. Od 4. dnia leczenia ogólnoustrojowa ekspozycja na lek wyrażona najmniejszym skutecznym stężeniem takrolimusu jest porównywalna dla obu postaci farmaceutycznych, zarówno u pacjentów po przeczepieniu nerki, jak i wątroby. W czasie leczenia preparatem Dailiport zaleca się staranne i częste kontrolowanie najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu, aby upewnić się, że ogólnoustrojowa ekspozycja na lek bezpośrednio po przeszczepieniu jest wystarczająca. Ponieważ takrolimus jest substancją o małym klirensie, dostosowywanie dawki może trwać kilka dni. Nie ma ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego. Profilaktyka odrzucania przeszczepu. Profilaktyka odrzucania przeszczepu nerki: leczenie należy rozpocząć od dawki 0,2-0,3 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie leku należy rozpocząć w ciągu 24 h od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki preparatu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu, w niektórych przypadkach można odstawić jednoczesne stosowanie innych leków immunosupresyjnych i stosować takrolimus w monoterapii. Zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu mogą spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Profilaktyka odrzucania przeszczepu wątroby: leczenie należy rozpocząć od dawki 0,1-0,2 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę rano. Podawanie leku należy rozpocząć około 12-18 h po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki preparatu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu, w niektórych przypadkach można odstawić jednoczesne stosowanie innych leków immunosupresyjnych i stosować takrolimus w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Zamiana takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na Dailiport. U pacjentów z przeszczepem alogenicznym, otrzymujących dwa razy na dobę takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu i u których konieczna jest zmiana leczenia na podawany raz na dobę Dailiport, dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg). Dailipor należy przyjmować rano. W razie zamiany takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na Dailiport, należy oznaczyć najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi przed zmianą leczenia i w ciągu 2 tyg. po zmianie. Następnie należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi i w razie konieczności dostosować dawkę, aby utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na lek. Zmiana leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem. Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Leczenie takrolimusem można rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podawanie takrolimusu. W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się 12-24 h po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie na stosowanie takrolimusu należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego. W epizodach odrzucania stosowano zwiększone dawki preparatu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W przypadku nasilenia działań niepożądanych może być konieczne zmniejszenie dawki preparatu. Przeszczepienie nerek lub wątroby: w przypadku zmiany z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na terapię preparatem Dailiport stosowanym raz na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej odpowiednio w przeszczepianiu nerek lub wątroby w profilaktyce odrzucenia przeszczepu. Przeszczepienie serca: u dorosłych pacjentów po zmianie terapii na stosowanie preparatu, leczenie należy rozpocząć od dawki 0,15 mg/ kg mc./dobę, podawanej raz na dobę, rano. Inne przeszczepy alogeniczne: wprawdzie brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów po przeszczepieniach płuc, trzustki lub jelita, takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu stosowano u pacjentów po przeszczepieniu płuc w doustnej dawce początkowej 0,10-0,15 mg/kg mc. na dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc. na dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc. na dobę. Monitorowanie stężenia leku. Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucenia i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów wraz z monitorowaniem najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi. Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania stosuje się metody immunologiczne do oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po przeszczepieniu narządu. Najmniejsze skuteczne stężenia we krwi należy oznaczać około 24 h po podaniu dawki, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki. Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Najmniejsze skuteczne stężenia we krwi należy często oznaczać w 2. kolejnych tygodniach po przeszczepieniu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego; należy je również monitorować w czasie zmiany leczenia takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu na Dailiport, po dostosowaniu dawki, wprowadzeniu zmian w terapii immunosupresyjnej oraz po jednoczesnym podawaniu związków, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi. Analiza danych z badań klinicznych sugeruje, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze stężenia skuteczne takrolimusu we krwi utrzymują się <20 ng/ml. Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić kliniczny stan pacjenta. W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie 5-20 ng/ml u biorców wątroby oraz 10-20 ng/ml u biorców nerek i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. Następnie, w okresie leczenia podtrzymującego, stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie 5-15 ng/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerkami i sercem. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki preparatu w celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie docelowym. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Pacjenci rasy czarnej mogą wymagać większych dawek leku w celu uzyskania skutecznych stężeń niż pacjenci rasy kaukaskiej. Sposób podania. Dobową dawkę leku podaje się doustnie raz na dobę, rano. Kapsułki należy połykać w całości popijając płynem (najlepiej wodą), przyjmować na czczo lub co najmniej 1 h przed posiłkiem lub 2-3 h po posiłku. Kapsułkę należy połknąć natychmiast po wyjęciu z blistra. Pominiętą dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe, w tym samym dniu; nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano. Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjęcie preparatu bezpośrednio po transplantacji, leczenie takrolimusem można rozpocząć podając go dożylnie w dawce wynoszącej 1/5 zalecanej dawki doustnej w danym wskazaniu.

Brak danych klinicznych o stosowaniu takrolimusu w postaci kaps. o przedł. uwalnianiu w leczeniu odrzucenia przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi preparatami immunosupresyjnymi u dorosłych oraz w profilaktyce odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów serca. W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo monitorować następujące parametry: ciśnienie krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo, elektrolity (szczególnie potas), parametry czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi oraz stężenia białek w osoczu. W razie stwierdzenia istotnych klinicznie zaburzeń należy rozważyć wprowadzenie zmian w stosowanym leczeniu immunosupresyjnym. U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Niezwłocznie po wystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji, należy rozważyć zastosowanie właściwego leczenia. W przypadku wystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu. Ze względu na ryzyko kardiomiopatii (przerost komór serca lub przegrody), pacjenci poddawani leczeniu immunosupresyjnemu z chorobą serca w wywiadzie, nadciśnieniem, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, zakażeniami, obrzękami, przeciążeni płynami lub przyjmujący kortykosteroidy, powinni być monitorowani z zastosowaniem procedur, takich jak echo serca, EKG przed przeszczepem i po nim (np. po 3 miesiącach, następnie po 9-12 miesiącach) - w razie wystąpienia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zmianę leku. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się zespół wrodzonego wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie innych preparatów immunosupresyjnych, takich jak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab) zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych. U pacjentów, u których nie stwierdza się przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV, należy przed rozpoczęciem leczenia preparatem wykonać badania serologiczne (EBV-VCA). W czasie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów w kierunku EBV, z zastosowaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy (EBV-PCR) - dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się miesiącami i per se nie wskazuje na schorzenie limfoproliferacyjne lub chłoniaka. Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe, przez noszenie odpowiedniej odzieży i stosowanie filtrów słonecznych o wysokim wskaźniku ochrony przed promieniowaniem UV. Pacjenci leczeni takrolimusem są bardziej narażeni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe), takie jak zakażenie wirusem CMV, nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC. Pacjenci są również w większym stopniu narażeni na zakażenia wirusem zapalenia wątroby (np. reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przerodzić się w zapalenie przewlekłe). Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych chorób, w tym do odrzucania przeszczepu. Lekarz powinien uwzględnić te choroby w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pogarsza się czynność wątroby lub nerek, lub nasilają się objawy neurologiczne. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi. Jeżeli w trakcie terapii takrolimusem wystąpią objawy wskazujące na zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) takie jak: ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki, zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie obrazowe (np. przy użyciu rezonansu magnetycznego, MRI); w przypadku rozpoznania PRES zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia krwi, leczenie przeciwdrgawkowe oraz natychmiastowe odstawienie leku. U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, czasem prowadzące do utraty wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali zmiany w ostrości wzroku, zmiany w widzeniu kolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia. Zaleca się w takich przypadkach szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty. U pacjentów leczonych takrolimusem notowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA). U wszystkich pacjentów stwierdzono czynniki ryzyka dla PRCA, takie jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub stosowane jednocześnie leki związane z rozwojem PRCA. Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek bez aktywnej interwencji może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek. Należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Ze względu na zwiększone ryzyko nefrotoksyczności należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy ściśle monitorować najmniejsze skuteczne stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność nerek i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów ras innych niż biała i pacjentów ze zwiększonym ryzykiem immunologicznym (tj. ponowne przeszczepienie, wykryte przeciwciała reaktywne w panelu - PRA). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci <18 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i (lub) skuteczności. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub upośledzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110), czerwień Allura AC (E 129) i tartrazynę (E 102) (kaps. 0,5 mg i 2 mg), które mogą powodować reakcje alergiczne. Tusz używany do oznakowania kapsułek zawiera lecytynę sojową - u pacjentów z uczuleniem na orzeszki ziemne lub soję należy rozważyć stosunek ryzyka i ciężkiej nadwrażliwości do korzyści ze stosowania preparatu. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce o przedłużonym uwalnianiu, twardej, to znaczy, że uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Dailiport osłabia mechanizm obronny organizmu, na skutek czego układ odpornościowy nie będzie
zwalczał zakażeń tak skutecznie, jak normalnie. Dlatego podczas stosowania leku Dailiport można być
bardziej podatnym na zakażenia. Niektóre zakażenia mogą być ciężkie lub prowadzić do zgonu i mogą
obejmować zakażenia wywołane przez bakterie, wirusy, grzyby, pasożyty lub inne zakażenia. Należy
natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią objawy zakażenia, w tym:
- gorączka, kaszel, ból gardła, osłabienie lub ogólne złe samopoczucie
- utrata pamięci, trudności w myśleniu, trudności w chodzeniu lub utrata wzroku – mogą być one
spowodowane bardzo rzadkim, ciężkim zakażeniem mózgu, które może prowadzić do zgonu
(postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, ang. PML).

Możliwe jest wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym reakcji alergicznych
i anafilaktycznych. Po zastosowania takrolimusu opisywano występowanie łagodnych i złośliwych
nowotworów.

Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (znaczne zmniejszenie liczby krwinek
czerwonych), agranulocytozy (znaczne zmniejszenie liczby krwinek białych) i niedokrwistości
hemolitycznej (zmniejszenie liczby krwinek czerwonych na skutek nieprawidłowego ich rozpadu) i
gorączki neutropenicznej (zmniejszenie liczby białych krwinek zwalczających zakażenia, ze
współistniejącą gorączką). Dokładnie nie wiadomo jak często występują te działania niepożądane.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób):
- zwiększone stężenie cukru we krwi, cukrzyca, zwiększone stężenie potasu we krwi
- zaburzenia snu
- drżenie, ból głowy
- zwiększone ciśnienie tętnicze
- nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
- biegunka, nudności
- zaburzenia czynności nerek

Częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób):
- zmniejszona liczba komórek krwi (płytek krwi, krwinek czerwonych lub białych), zwiększona
  liczba krwinek białych, zmiany liczby krwinek czerwonych (stwierdzone w badaniach krwi)
- zmniejszone stężenie magnezu, fosforanów, potasu, wapnia lub sodu we krwi, zatrzymywanie
  płynów, zwiększone stężenie kwasu moczowego lub lipidów we krwi, zmniejszony apetyt,
  zwiększona kwaśność krwi, inne zmiany dotyczące elektrolitów we krwi (stwierdzone w badaniach
  krwi)
- objawy lękowe, splątanie i dezorientacja, depresja, zmiany nastroju, koszmary senne, omamy,
  zaburzenia psychiczne
- drgawki, zaburzenia świadomości, mrowienie i drętwienie (czasami bolesne) rąk i stóp, zawroty
  głowy, zmniejszona zdolność pisania, zaburzenia układu nerwowego
- niewyraźne widzenie, zwiększona wrażliwość na światło, choroby oczu
- dzwonienie w uszach
- zmniejszony przepływ krwi w naczyniach serca, przyspieszona czynność serca
- krwawienie, częściowa lub całkowita niedrożność naczyń krwionośnych, zmniejszone ciśnienie
  tętnicze
- spłycenie oddechu, zmiany w tkance płucnej, gromadzenie się płynu w przestrzeni wokół płuc,
  zapalenie gardła, kaszel, objawy grypopodobne
- schorzenia żołądka, takie jak zapalenie lub wrzody wywołujące bóle brzucha lub biegunkę,
  krwawienie w obrębie żołądka, zapalenie lub owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej,
  gromadzenie się płynu w jamie brzusznej, wymioty, bóle brzucha, niestrawność, zaparcie, wzdęcia
  (również z oddawaniem gazów), luźne stolce
- zaburzenia dotyczące dróg żółciowych, zażółcenie skóry na skutek zaburzeń czynności wątroby,
  uszkodzenie tkanki wątrobowej i zapalenie wątroby
- świąd, wysypka, wypadanie włosów, trądzik, nasilone pocenie się
- bóle stawów, kończyn, pleców i stóp, skurcze mięśni
- niedostateczna czynność nerek, zmniejszone wytwarzanie moczu, zaburzone lub bolesne
  oddawanie moczu
- ogólne osłabienie, gorączka, gromadzenie się płynu w organizmie, bóle i dyskomfort, zwiększona
  aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie masy ciała, uczucie zaburzeń temperatury
  ciała
- niedostateczna czynność przeszczepionego narządu

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób):
- zmiany krzepnięcia krwi, zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów krwinek (stwierdzane
  w badaniach krwi)
- odwodnienie, niemożność oddania moczu
- nieprawidłowe wyniki badań krwi: zmniejszone stężenie białka lub cukru, zwiększone stężenie
  fosforanów, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi
- śpiączka, krwawienie w obrębie mózgu, udar mózgu, porażenie, zaburzenia czynności mózgu,
  nieprawidłowości dotyczące mowy i wysławiania się, problemy z pamięcią
- zmętnienia soczewek, osłabienie słuchu
- nieregularna czynność serca, zatrzymanie akcji serca, osłabiona czynność serca, zaburzenia
  mięśnia sercowego, powiększenie mięśnia sercowego, silniejsza czynność serca, nieprawidłowy
  zapis EKG, nieprawidłowa częstość akcji serca i nieprawidłowe tętno
- zakrzep w żyle kończyny, wstrząs
- trudności w oddychaniu, zaburzenia dróg oddechowych, astma oskrzelowa
- niedrożność jelita, zwiększona aktywność amylazy we krwi, cofanie się treści żołądkowej do
  przełyku (refluks), opóźnione opróżnianie żołądka
- zapalenie skóry, odczucie pieczenia przy ekspozycji na światło słoneczne
- choroby stawów
- bolesne miesiączkowanie i nieprawidłowe krwawienie miesiączkowe
- niewydolność wielu narządów, objawy grypopodobne, zwiększona wrażliwość na ciepło i zimno,
  odczucie ucisku w klatce piersiowej, nerwowość lub zmienione samopoczucie, zmniejszenie masy
  ciała

Rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób):
- niewielkie krwawienia w obrębie skóry na skutek powstawania zakrzepów krwi
- zwiększona sztywność mięśni
- utrata wzroku, utrata słuchu
- gromadzenie się płynu w przestrzeni wokół serca
- ostra duszność
- powstawanie torbieli w trzustce
- zaburzenia przepływu krwi przez wątrobę
- poważna choroba z powstawaniem pęcherzy na skórze, w obrębie jamy ustnej, oczu i narządów
  płciowych, zwiększone owłosienie
- pragnienie, upadki, odczucie ucisku w klatce piersiowej, zmniejszona mobilność, owrzodzenia

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób):
- osłabienie mięśni
- nieprawidłowy zapis echa serca
- niewydolność wątroby
- bolesne oddawanie moczu i obecność krwi w moczu
- zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- nieprawidłowości nerwu wzrokowego (neuropatia nerwu wzrokowego)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Jednoczesne stosowanie substancji, o których wiadomo, że hamują lub indukują CYP3A4, może wpływać na metabolizm takrolimusu i w ten sposób zwiększać lub zmniejszać jego stężenie we krwi - stanowczo zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia takrolimusu we krwi, a także wydłużenia odstępu QT (badanie EKG) oraz czynności nerek i występowania działań niepożądanych oraz przerwanie stosowania lub odpowiednie dostosowanie jego dawki w celu utrzymania stałej ekspozycji na takrolimus. Leki zwiększające stężenie takrolimusu we krwi: leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol, izawukonazol), erytromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir), inhibitory proteazy HCV (np. telaprewir, boceprewir, połączenia ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem stosowane w skojarzeniu z dazabuwirem i bez niego), przeciwwirusowy letermowir działający na wirusa cytomegalii (CMV), zwiększający farmakokinetykę kobicystatem oraz inhibitory kinazy tyrozynowej (nilotynib, imatynib) - jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać zmniejszenia dawek takrolimusu u prawie wszystkich pacjentów; słabsze interakcje obserwowano z następującymi lekami: klotrimazol, klarytromycyna, jozamycyna, nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil, danazol, etynyloestradiol, omeprazol i nefazodon (chińskie) preparaty zawierające ekstrakt z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera). W badaniach prowadzonych w warunkach in vitro wykazano, że następujące substancje mogą hamować metabolizm takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, mykonazol, midazolam, nilwadypina, noretindron, chinidyna, tamoksyfen, (triacetylo)oleandomycyna. Obserwowano, że sok grejpfrutowy zwiększa stężenie takrolimusu we krwi i dlatego należy unikać jego spożywania. Lanzoprazol i cyklosporyna mogą hamować CYP3A4 pośredniczący w metabolizmie takrolimusu i tym samym zwiększać stężenie takrolimusu we krwi. Istnieją doniesienia o zwiększonym stężeniu takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu z kannabidiolem (inhibitor P-gp). Może to być spowodowane hamowaniem jelitowej glikoproteiny P, co prowadzi do zwiększenia biodostępności takrolimusu. Takrolimus i kannabidiol należy podawać jednocześnie z zachowaniem ostrożności, ściśle monitorując działania niepożądane. Należy monitorować stężenia maksymalne takrolimusu we krwi pełnej i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu. Takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza i dlatego należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z innymi substancjami czynnymi o znanym, dużym powinowactwie do białek osocza (np. NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe lub doustne leki przeciwcukrzycowe). Inne możliwe rodzaje interakcji, które mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus dotyczą leków pobudzających motorykę przewodu pokarmowego (takich jak metoklopramid i cyzapryd), cymetydyny i leków zawierających wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu. Leki zmniejszające stężenie takrolimusu we krwi: ryfampicyna, fenytoina, dziurawiec zwyczajny - stosowanie tych leków może wymagać zwiększenia dawki takrolimusu u prawie wszystkich pacjentów. Informowano o istotnych klinicznie interakcjach z fenobarbitalem. Podtrzymujące dawki kortykosteroidów zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi. Duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu podawane w leczeniu ostrego odrzucenia przeszczepu mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Karbamazepina, metamizol i izoniazyd mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Jednoczesne podawanie takrolimusu i metamizolu, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może zmniejszyć stężenie takrolimusu w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną; zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metamizolu i takrolimusu; w stosownych przypadkach należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku. Jednoczesne podawanie flukloksacyliny (słaby induktor CYP3A4) może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania; należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu; należy ściśle monitorować czynność przeszczepu. Wpływ takrolimusu na metabolizm innych leków. Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4 - jednoczesne stosowanie takrolimusu z lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane z udziałem CYP3A4, może wpływać na metabolizm tych leków. Okres półtrwania cyklosporyny ulega wydłużeniu, gdy podawana jest jednocześnie z takrolimusem, ponadto może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanie nefrotoksyczne - nie zaleca się skojarzonego stosowania cyklosporyny i takrolimusu, a także należy zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom leczonym wcześniej cyklosporyną. Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi. Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens leków antykoncepcyjnych zawierających steroidy i w następstwie zwiększać stężenia hormonów, należy wziąć to pod uwagę podczas podejmowania decyzji o wyborze metody zapobiegania ciąży. Dane kliniczne wskazują, że farmakokinetyka statyn nie ulega większym zmianom podczas stosowania takrolimusu. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i zwiększać okres półtrwania fenobarbitalu i fenazonu. Takrolimus podawany jednocześnie z preparatami o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym (np. aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna, kotrimoksazol, NLPZ, gancyklowir lub acyklowir) może nasilać toksyczne działanie tych leków. Nasilone działanie nefrotoksyczne obserwowano po podaniu amfoterycyny B i ibuprofenu jednocześnie z takrolimusem. Ponieważ leczenie takrolimusem może wiązać się z hiperkaliemią lub nasilać istniejącą wcześniej hiperkaliemię, należy unikać dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amiloryd, triamteren lub spironolakton). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy krwi, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, tak jak amiloryd. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi. Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, dlatego podczas leczenia takrolimusem szczepienia mogą być mniej skuteczne - należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe lub atenuowane drobnoustroje.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl