Dailiport 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

1 kaps. o przedłużonym uwalnianiu zawiera 0,5 mg, 1 mg, 3 mg lub 5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Preparat zawiera laktozę, żółcień pomarańczową FCF (E110) i czerwień Allura AC (E129). Kaps. 0,5 mg i 2 mg zawierają dodatkowo tartrazynę (E102). Ponadto tusz używany do oznakowania kapsułek zawiera śladową ilość lecytyny sojowej.

Tacrolimus

Lek immunosupresyjny, inhibitor kalcyneuryny. Wydaje się, że na poziomie molekularnym w działaniu takrolimusu pośredniczy wiązanie z białkiem cytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i ją hamuje, co prowadzi do zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i aktywacji genów cytokin. W szczególności takrolimus hamuje tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Takrolimus hamuje aktywację komórek T i proliferację komórek B zależną od wspomagających komórek T, a także tworzenie się limfokin (takich jak interleukiny-2, -3 oraz γ-interferon) oraz ekspresję receptora interleukiny-2. Po podaniu doustnym lek osiąga maksymalne stężenie we krwi po ok. 2 h (biodostępność wynosi 20-25%). Obecność pokarmu zmniejsza stopień i szybkość wchłaniania leku. Istnieje ścisła korelacja między wartością AUC a minimalnym skutecznym stężeniem leku w stanie stacjonarnym w pełnej krwi. W układzie krążenia takrolimus silnie wiąże się z erytrocytami. W znacznym stopniu (>98,8%) wiąże się z białkami osocza. Takrolimus jest metabolizowany w wątrobie, głównie z udziałem CYP3A4 i CYP3A5. Jest również znacząco metabolizowany w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów, z których tylko jeden wykazywał w warunkach in vitro działanie immunosupresyjne podobne do działania takrolimusu. T_0,5 takrolimusu jest długi i osiąga różne wartości. U zdrowych osób średni T_0,5 w pełnej krwi wynosi około 43 h. Lek jest wydalany głównie z kałem.

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów nerki lub wątroby. Leczenie w przypadku odrzucenia przeszczepu alogenicznego opornego na leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi u dorosłych pacjentów.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadwrażliwość na inne makrolidy. Nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję.

Badania przeprowadzone u kobiet wskazują, że takrolimus przenika przez łożysko. Ograniczone dane uzyskane w badaniach kobiet po przeszczepieniu narządów nie dowiodły zwiększonego ryzyka niekorzystnego wpływu na przebieg i rozwiązanie ciąży podczas leczenia takrolimusem w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Jednak opisywano przypadki spontanicznych poronień. Do chwili obecnej brak dostępnych innych istotnych danych epidemiologicznych. Stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży można rozważyć, jeśli nie ma bezpieczniejszego leczenia alternatywnego i jeśli oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. W razie ekspozycji w życiu płodowym zalecana jest obserwacja, czy u noworodka nie występują działania niepożądane takrolimusu (zwłaszcza wpływ na nerki). Istnieje ryzyko porodu przedwczesnego (<37 tyg.) (częstość 66 na 123 urodzenia, tzn. 53,7%; jednak dane wskazują, że masa urodzeniowa większości noworodków była odpowiednia dla wieku ciążowego) oraz ustępującej samoistnie hiperkaliemii u noworodka (częstość 8 na 111 urodzeń, tzn. 7,2%). U szczurów i królików takrolimus powodował uszkodzenie zarodka i płodu w dawkach toksycznych dla matek. Takrolimus przenika do mleka kobiecego. Ponieważ nie można wykluczyć szkodliwego działania leku na noworodka, kobiety leczone takrolimusem nie powinny karmić piersią. U szczurów obserwowano szkodliwy wpływ takrolimusu na płodność samców, spowodowany zmniejszeniem ilości i ruchliwości plemników.

Leczenie preparatem wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Ze względu na ryzyko odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości działań niepożądanych w wyniku klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus, pacjent powinien otrzymywać jeden preparat z takrolimusem, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana preparatu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa. Podczas zamiany na jakikolwiek inny preparat zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona. Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. W początkowym okresie pooperacyjnym preparat podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Dawkowanie preparatu należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu oraz monitorowania stężenia leku we krwi. W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub wątroby leczonych takrolimusem de novo wartość AUC_0-24 w 1. dniu leczenia była odpowiednio 30% i 50% mniejsza niż w przypadku stosowania takrolimusu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w równoważnych dawkach. Od 4. dnia leczenia ogólnoustrojowa ekspozycja na lek wyrażona najmniejszym skutecznym stężeniem takrolimusu jest porównywalna dla obu postaci farmaceutycznych, zarówno u pacjentów po przeczepieniu nerki, jak i wątroby. W czasie leczenia preparatem Dailiport zaleca się staranne i częste kontrolowanie najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu, aby upewnić się, że ogólnoustrojowa ekspozycja na lek bezpośrednio po przeszczepieniu jest wystarczająca. Ponieważ takrolimus jest substancją o małym klirensie, dostosowywanie dawki może trwać kilka dni. Nie ma ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego. Profilaktyka odrzucania przeszczepu. Profilaktyka odrzucania przeszczepu nerki: leczenie należy rozpocząć od dawki 0,2-0,3 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie leku należy rozpocząć w ciągu 24 h od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki preparatu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu, w niektórych przypadkach można odstawić jednoczesne stosowanie innych leków immunosupresyjnych i stosować takrolimus w monoterapii. Zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu mogą spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Profilaktyka odrzucania przeszczepu wątroby: leczenie należy rozpocząć od dawki 0,1-0,2 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę rano. Podawanie leku należy rozpocząć około 12-18 h po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki preparatu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu, w niektórych przypadkach można odstawić jednoczesne stosowanie innych leków immunosupresyjnych i stosować takrolimus w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Zamiana takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na Dailiport. U pacjentów z przeszczepem alogenicznym, otrzymujących dwa razy na dobę takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu i u których konieczna jest zmiana leczenia na podawany raz na dobę Dailiport, dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg). Dailipor należy przyjmować rano. W razie zamiany takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na Dailiport, należy oznaczyć najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi przed zmianą leczenia i w ciągu 2 tyg. po zmianie. Następnie należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi i w razie konieczności dostosować dawkę, aby utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na lek. Zmiana leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem. Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Leczenie takrolimusem można rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podawanie takrolimusu. W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się 12-24 h po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie na stosowanie takrolimusu należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego. W epizodach odrzucania stosowano zwiększone dawki preparatu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W przypadku nasilenia działań niepożądanych może być konieczne zmniejszenie dawki preparatu. Przeszczepienie nerek lub wątroby: w przypadku zmiany z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na terapię preparatem Dailiport stosowanym raz na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej odpowiednio w przeszczepianiu nerek lub wątroby w profilaktyce odrzucenia przeszczepu. Przeszczepienie serca: u dorosłych pacjentów po zmianie terapii na stosowanie preparatu, leczenie należy rozpocząć od dawki 0,15 mg/ kg mc./dobę, podawanej raz na dobę, rano. Inne przeszczepy alogeniczne: wprawdzie brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów po przeszczepieniach płuc, trzustki lub jelita, takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu stosowano u pacjentów po przeszczepieniu płuc w doustnej dawce początkowej 0,10-0,15 mg/kg mc. na dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc. na dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc. na dobę. Monitorowanie stężenia leku. Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucenia i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów wraz z monitorowaniem najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi. Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania stosuje się metody immunologiczne do oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po przeszczepieniu narządu. Najmniejsze skuteczne stężenia we krwi należy oznaczać około 24 h po podaniu dawki, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki. Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Najmniejsze skuteczne stężenia we krwi należy często oznaczać w 2. kolejnych tygodniach po przeszczepieniu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego; należy je również monitorować w czasie zmiany leczenia takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu na Dailiport, po dostosowaniu dawki, wprowadzeniu zmian w terapii immunosupresyjnej oraz po jednoczesnym podawaniu związków, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi. Analiza danych z badań klinicznych sugeruje, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze stężenia skuteczne takrolimusu we krwi utrzymują się <20 ng/ml. Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić kliniczny stan pacjenta. W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie 5-20 ng/ml u biorców wątroby oraz 10-20 ng/ml u biorców nerek i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. Następnie, w okresie leczenia podtrzymującego, stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie 5-15 ng/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerkami i sercem. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki preparatu w celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie docelowym. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Pacjenci rasy czarnej mogą wymagać większych dawek leku w celu uzyskania skutecznych stężeń niż pacjenci rasy kaukaskiej. Sposób podania. Dobową dawkę leku podaje się doustnie raz na dobę, rano. Kapsułki należy połykać w całości popijając płynem (najlepiej wodą), przyjmować na czczo lub co najmniej 1 h przed posiłkiem lub 2-3 h po posiłku. Kapsułkę należy połknąć natychmiast po wyjęciu z blistra. Pominiętą dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe, w tym samym dniu; nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano. Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjęcie preparatu bezpośrednio po transplantacji, leczenie takrolimusem można rozpocząć podając go dożylnie w dawce wynoszącej 1/5 zalecanej dawki doustnej w danym wskazaniu.

Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na takrolimus o przedłużonym uwalnianiu. Prowadziło to do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych działań niepożądanych, które mogły być skutkiem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden preparat zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania. Zmiana preparatu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa. Leku nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i (lub) skuteczności. Nie są jeszcze dostępne dane kliniczne o stosowaniu preparatu w leczeniu odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi lekami immunosupresyjnymi u dorosłych pacjentów. Nie są jeszcze dostępne dane kliniczne o stosowaniu takrolimusu w postaci o przedł. uwalnianiu w zapobieganiu odrzucaniu przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów serca. W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo kontrolować następujące parametry: ciśnienie tętnicze, EKG, stan neurologiczny i wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo, stężenie elektrolitów (zwłaszcza potasu), wskaźniki czynności wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi i oznaczenia stężenia białka w osoczu. W razie stwierdzenia klinicznie istotnych zmian, należy rozważyć modyfikację leczenia immunosupresyjnego. Interakcje. Inhibitory lub induktory CYP3A4 jednocześnie z takrolimusem należy podawać jedynie po konsultacji ze specjalistą transplantologiem ze względu na możliwość interakcji lekowych powodujących ciężkie działania niepożądane, w tym odrzucanie lub toksyczność. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenia takrolimusu we krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna lub jozamycyna) z takrolimusem. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając w ciągu kilku dni od rozpoczęcia jednoczesnego stosowania, pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie konieczności dostosować dawkę i utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus. Należy również ściśle monitorować czynność nerek, EKG z odstępem QT włącznie oraz stan kliniczny pacjenta. Dawkę należy dostosować w zależności od indywidualnej sytuacji każdego pacjenta. W momencie rozpoczynania leczenia może być wymagane natychmiastowe zmniejszenie dawki. Podobnie, odstawienie inhibitorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc tym samym do subterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga ścisłego monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa. Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi, potencjalnie zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina) z takrolimusem. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając od pierwszych kilku dni jednoczesnego podawania, pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu w celu utrzymania podobnej ekspozycji na takrolimus. Należy również ściśle monitorować czynność przeszczepu. Podobnie, odstawienie induktorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc tym samym do supraterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga ścisłego monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, ponieważ może wystąpić zwiększenie stężenia takrolimusu. Należy ściśle monitorować stężenie takrolimusu we krwi pełnej oraz stan kliniczny pacjenta. Może być wymagane dostosowanie dawki takrolimusu. Podczas leczenia preparatem należy unikać preparatów roślinnych zawierających ziele dziurawca lub innych preparatów ziołowych ze względu na ryzyko interakcji, które prowadzą albo do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi i jego skuteczności klinicznej, albo do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi i ryzyka działania toksycznego. Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu i zachować ostrożność w przypadku stosowania takrolimusu u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę. Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas. Jednoczesne stosowanie takrolimusu z niektórymi lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może zwiększać ryzyko tych działań. Szczepienia. Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, a szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje. Zaburzenia żołądka i jelit. Niezwłocznie po wystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji przewodu pokarmowego należy rozważyć zastosowanie właściwego leczenia. Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w razie wystąpienia biegunki należy dodatkowo kontrolować stężenie takrolimusu. Zaburzenia serca. U pacjentów otrzymujących takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu rzadko obserwowano przerost komór lub przerost przegrody serca, określane w raportach jako kardiomiopatie. Działanie takie może również wystąpić podczas stosowania preparatu. W większości przypadków zmiany te były odwracalne, gdy minimalne stężenia takrolimusu we krwi znacznie przekraczały zalecane wartości maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko tych stanów klinicznych należała stwierdzona wcześniej choroba serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, zatrzymanie płynów w ustroju i obrzęki. Dlatego pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka, leczonych dużymi dawkami leków immunosupresyjnych, należy monitorować z zastosowaniem takich metod, jak echokardiografia lub EKG przed i po przeszczepieniu narządu (np. początkowo po 3 mies., a następnie po 9 do 12 mies.). W razie nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub zastosowanie innego leku immunosupresyjnego. Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może wywoływać zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie (również rodzinnym), zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią i zaburzeniami elektrolitowymi. Ostrożność należy zachować również u pacjentów z rozpoznanym albo podejrzewanym zespołem wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT, bądź u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wydłużające odstęp QT, wywołujące zaburzenia elektrolitowe lub zwiększające ekspozycję na takrolimus. Zaburzenia limfoproliferacyjne i nowotwory złośliwe. U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano występowanie zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV) oraz inne zmiany złośliwe, w tym rak skóry i mięsak Kaposiego. Połączenie leków immunosupresyjnych, takich jak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab) z takrolimusem zwiększa ryzyko związanych z EBV zaburzeń limfoproliferacyjnych. Ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych zwiększone jest u pacjentów, u których nie stwierdzono przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA). Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia takrolimusem należy wykonać badania serologiczne na obecność EBV-VCA. Podczas leczenia zaleca się staranne kontrolowanie metodą łańcuchowej reakcji polimerazy EBV-PCR. Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się przez wiele miesięcy i sam w sobie nie świadczy o występowaniu choroby limfoproliferacyjnej lub chłoniaka. U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano występowanie mięsaka Kaposiego, w tym przypadki o agresywnej postaci choroby oraz zakończone zgonem. W niektórych przypadkach po zmniejszeniu intensywności leczenia immunosupresyjnego obserwowano regresję mięsaka Kaposiego. Nieznane jest ryzyko rozwoju wtórnych nowotworów. Ze względu na potencjalne ryzyko złośliwych zmian skórnych należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV przez noszenie odzieży ochronnej i stosowanie filtrów przeciwsłonecznych o dużym współczynniku ochrony. Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Pacjenci leczeni lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, są bardziej narażeni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe), takie jak zakażenie wirusem CMV, nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC. Pacjenci są również w większym stopniu narażeni na zakażenia wirusem zapalenia wątroby (np. reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przerodzić się w zapalenie przewlekłe). Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych chorób, w tym do odrzucania przeszczepu. Lekarz powinien uwzględnić te choroby w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pogarsza się czynność wątroby lub nerek, lub nasilają się objawy neurologiczne. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jeśli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki i zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie obrazowe (np. przy użyciu rezonansu magnetycznego, MRI). Jeżeli rozpoznano PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego i natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia po wdrożeniu właściwego postępowania. Zaburzenia oka. U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, czasem prowadzące do utraty wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali zmiany w ostrości wzroku, zmiany w widzeniu kolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia. Zaleca się w takich przypadkach szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty. Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) (w tym zespół hemolityczno mocznicowy (HUS) i zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)). Rozpoznanie TMA, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolityczno mocznicowego (HUS), która czasem prowadzi do niewydolności nerek lub zgonu, należy rozważyć u pacjentów z niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, zmiennymi objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek i gorączką. W przypadku rozpoznania TMA konieczne jest podjęcie natychmiastowego leczenia, a także, wg uznania lekarza prowadzącego, należy rozważyć przerwanie leczenia takrolimusem Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej). Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA). U wszystkich pacjentów stwierdzono czynniki ryzyka dla PRCA, takie jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub stosowane jednocześnie leki związane z rozwojem PRCA. Nefrotoksyczność. Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek bez aktywnej interwencji może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek. Należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami wywołującymi nefrotoksyczność. Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy ściśle monitorować najmniejsze skuteczne stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność nerek i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności. Szczególne grupy pacjentów. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów ras innych niż biała i pacjentów ze zwiększonym ryzykiem immunologicznym (tj. ponowne przeszczepienie, wykryte przeciwciała reaktywne w panelu - PRA). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub upośledzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110), czerwień Allura AC (E 129) i tartrazynę (E 102) (kaps. 0,5 mg i 2 mg), które mogą powodować reakcje alergiczne. Tusz używany do oznakowania kapsułek zawiera lecytynę sojową - u pacjentów z uczuleniem na orzeszki ziemne lub soję należy rozważyć stosunek ryzyka i ciężkiej nadwrażliwości do korzyści ze stosowania preparatu. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce o przedłużonym uwalnianiu, twardej, to znaczy, że uznaje się go za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Dailiport osłabia mechanizm obronny organizmu, na skutek czego układ odpornościowy nie będzie
zwalczał zakażeń tak skutecznie, jak normalnie. Dlatego podczas stosowania leku Dailiport można być
bardziej podatnym na zakażenia. Niektóre zakażenia mogą być ciężkie lub prowadzić do zgonu i mogą
obejmować zakażenia wywołane przez bakterie, wirusy, grzyby, pasożyty lub inne zakażenia. Należy
natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią objawy zakażenia, w tym:
- gorączka, kaszel, ból gardła, osłabienie lub ogólne złe samopoczucie
- utrata pamięci, trudności w myśleniu, trudności w chodzeniu lub utrata wzroku – mogą być one
spowodowane bardzo rzadkim, ciężkim zakażeniem mózgu, które może prowadzić do zgonu
(postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, ang. PML).

Możliwe jest wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym reakcji alergicznych
i anafilaktycznych. Po zastosowania takrolimusu opisywano występowanie łagodnych i złośliwych
nowotworów.

Należy natychmiast poinformować lekarza o wystąpieniu lub podejrzeniu wystąpienia
któregokolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych:

Ciężkie, częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób):
− perforacja przewodu pokarmowego: silny ból brzucha, któremu towarzyszą lub nie towarzyszą inne
  objawy, takie jak dreszcze, gorączka, nudności lub wymioty.
− zaburzenia czynności przeszczepionego narządu.
− niewyraźne widzenie.

Ciężkie, niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób):
− mikroangiopatia zakrzepowa (uszkodzenie najmniejszych naczyń krwionośnych), w tym zespół
  hemolityczno-mocznicowy - stan z następującymi objawami: mała ilość wydalanego moczu lub
  brak wydalania moczu (ostra niewydolność nerek), skrajne zmęczenie, zażółcenie skóry lub oczu
  (żółtaczka) i niewyjaśnione siniaki lub nieprawidłowe krwawienie i objawy zakażenia.

Ciężkie, rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób):
− Zakrzepowa plamica małopłytkowa: stan polegający na uszkodzeniu najmniejszych naczyń
  krwionośnych i charakteryzujący się wystąpieniem gorączki i podskórnych siniaków w postaci
  czerwonych, punktowych plamek, z niewyjaśnionym skrajnym zmęczeniem lub bez niego,
  dezorientacją, zażółceniem skóry lub oczu (żółtaczka), z objawami ostrej niewydolności nerek
  (mała ilość wydalanego moczu lub brak wydalania moczu), utratą wzroku i drgawkami.
− toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka: nadżerka i powstawanie pęcherzy na skórze lub
  błonach śluzowych, czerwona opuchnięta skóra, która może oddzielać się na rozległych
  powierzchniach ciała.
− ślepota.

Ciężkie, bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób):
− zespół Stevensa-Johnsona: niewyjaśniony, rozległy ból skóry, obrzęk twarzy, poważna ciężka
  choroba z powstawaniem pęcherzy na skórze, w jamie ustnej, na oczach i narządach płciowych,
  pokrzywka, obrzęk języka, czerwona lub fioletowa wysypka skórna, która rozprzestrzenia się,
  łuszczenie się skóry.
− Torsades de pointes: zmiana częstości akcji serca, której mogą towarzyszyć (lub nie) objawy, takie
  jak ból w klatce piersiowej (dławica piersiowa), omdlenie, zawroty głowy lub nudności, kołatanie
  serca (uczucie bicia serca) i trudności w oddychaniu.

Ciężkie działania niepożądane - częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych):
− zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe): przedłużająca się
   biegunka, gorączka i ból gardła.
− zgłaszano występowanie łagodnych i złośliwych nowotworów po leczeniu w wyniku
  immunosupresji, w tym nowotwory złośliwe skóry oraz rzadki typ raka, który może objawiać się
  w postaci zmian skórnych, zwany mięsakiem Kaposiego. Do objawów należą zmiany skórne, takie
  jak nowe lub zmienione przebarwienia, plamki lub guzki.
− zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (bardzo znaczne zmniejszenie liczby
  czerwonych krwinek), niedokrwistości hemolitycznej (zmniejszona liczba czerwonych krwinek z
  powodu nieprawidłowego rozpadu, któremu towarzyszy zmęczenie) i gorączka neutropeniczna
  (zmniejszenie liczby białych krwinek, które zwalczają zakażenia, ze współistniejącą gorączką). Nie
  wiadomo dokładnie, jak często występują te działania niepożądane. Pacjent może nie odczuwać
  żadnych objawów lub, w zależności od nasilenia choroby, może odczuwać: zmęczenie, apatię,
  nieprawidłową bladość skóry (bladość), duszność, zawroty głowy, ból głowy, ból w klatce
  piersiowej oraz uczucie zimna w dłoniach i stopach.
− przypadki agranulocytozy (znacznie zmniejszona liczba białych krwinek, której towarzyszą
  owrzodzenia jamy ustnej, gorączka i zakażenie/zakażenia). Pacjent może nie mieć żadnych
  objawów lub odczuwać nagłą gorączkę, dreszcze i ból gardła.
− reakcje alergiczne i anafilaktyczne z następującymi objawami: nagła swędząca wysypka
  (pokrzywka), obrzęk dłoni, stóp, kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub gardła (co może
  powodować trudności w połykaniu lub oddychaniu) oraz uczucie bliskiego omdlenia.
− zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES): ból głowy, splątanie, zmiany nastroju, drgawki i
  zaburzenia widzenia. Mogą to być objawy zaburzenia znanego jako zespół tylnej odwracalnej
  encefalopatii, który zgłaszano u niektórych pacjentów leczonych takrolimusem.
− neuropatia nerwu wzrokowego (nieprawidłowość nerwu wzrokowego): problemy z widzeniem,
  takie jak niewyraźne widzenie, zmiany w widzeniu kolorów, trudności w dostrzeganiu szczegółów
  lub ograniczenie pola widzenia.

Po przyjęciu leku Dailiport mogą również wystąpić następujące działania niepożądane, które mogą
być ciężkie:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób):
- zwiększone stężenie cukru we krwi, cukrzyca, zwiększone stężenie potasu we krwi
- zaburzenia snu
- drżenie, ból głowy
- zwiększone ciśnienie tętnicze
- nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
- biegunka, nudności
- zaburzenia czynności nerek

Częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób):
- zmniejszona liczba komórek krwi (płytek krwi, krwinek czerwonych lub białych), zwiększona
  liczba krwinek białych, zmiany liczby krwinek czerwonych (stwierdzone w badaniach krwi)
- zmniejszone stężenie magnezu, fosforanów, potasu, wapnia lub sodu we krwi, zatrzymywanie
  płynów, zwiększone stężenie kwasu moczowego lub lipidów we krwi, zmniejszony apetyt,
  zwiększona kwaśność krwi, inne zmiany dotyczące elektrolitów we krwi (stwierdzone w badaniach
  krwi)
- objawy lękowe, splątanie i dezorientacja, depresja, zmiany nastroju, koszmary senne, omamy,
  zaburzenia psychiczne
- drgawki, zaburzenia świadomości, mrowienie i drętwienie (czasami bolesne) rąk i stóp, zawroty
  głowy, zmniejszona zdolność pisania, zaburzenia układu nerwowego
- niewyraźne widzenie, zwiększona wrażliwość na światło, choroby oczu
- dzwonienie w uszach
- zmniejszony przepływ krwi w naczyniach serca, przyspieszona czynność serca
- krwawienie, częściowa lub całkowita niedrożność naczyń krwionośnych, zmniejszone ciśnienie
  tętnicze
- spłycenie oddechu, zmiany w tkance płucnej, gromadzenie się płynu w przestrzeni wokół płuc,
  zapalenie gardła, kaszel, objawy grypopodobne
- schorzenia żołądka, takie jak zapalenie lub wrzody wywołujące bóle brzucha lub biegunkę,
  krwawienie w obrębie żołądka, zapalenie lub owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej,
  gromadzenie się płynu w jamie brzusznej, wymioty, bóle brzucha, niestrawność, zaparcie, wzdęcia
  (również z oddawaniem gazów), luźne stolce
- zaburzenia dotyczące dróg żółciowych, zażółcenie skóry na skutek zaburzeń czynności wątroby,
  uszkodzenie tkanki wątrobowej i zapalenie wątroby
- świąd, wysypka, wypadanie włosów, trądzik, nasilone pocenie się
- bóle stawów, kończyn, pleców i stóp, skurcze mięśni
- niedostateczna czynność nerek, zmniejszone wytwarzanie moczu, zaburzone lub bolesne
  oddawanie moczu
- ogólne osłabienie, gorączka, gromadzenie się płynu w organizmie, bóle i dyskomfort, zwiększona
  aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie masy ciała, uczucie zaburzeń temperatury
  ciała

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób):
- zmiany krzepnięcia krwi, zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów krwinek (stwierdzane
  w badaniach krwi)
- odwodnienie, niemożność oddania moczu
- nieprawidłowe wyniki badań krwi: zmniejszone stężenie białka lub cukru, zwiększone stężenie
  fosforanów, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi
- śpiączka, krwawienie w obrębie mózgu, udar mózgu, porażenie, zaburzenia czynności mózgu,
  nieprawidłowości dotyczące mowy i wysławiania się, problemy z pamięcią
- zmętnienia soczewek, osłabienie słuchu
- nieregularna czynność serca, zatrzymanie akcji serca, osłabiona czynność serca, zaburzenia
  mięśnia sercowego, powiększenie mięśnia sercowego, silniejsza czynność serca, nieprawidłowy
  zapis EKG, nieprawidłowa częstość akcji serca i nieprawidłowe tętno
- zakrzep w żyle kończyny, wstrząs
- trudności w oddychaniu, zaburzenia dróg oddechowych, astma oskrzelowa
- niedrożność jelita, zwiększona aktywność amylazy we krwi, cofanie się treści żołądkowej do
  przełyku (refluks), opóźnione opróżnianie żołądka
- zapalenie skóry, odczucie pieczenia przy ekspozycji na światło słoneczne
- choroby stawów
- bolesne miesiączkowanie i nieprawidłowe krwawienie miesiączkowe
- niewydolność wielu narządów, objawy grypopodobne, zwiększona wrażliwość na ciepło i zimno,
  odczucie ucisku w klatce piersiowej, nerwowość lub zmienione samopoczucie, zmniejszenie masy
  ciała

Rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób):
- niewielkie krwawienia w obrębie skóry na skutek powstawania zakrzepów krwi
- zwiększona sztywność mięśni
- utrata słuchu
- gromadzenie się płynu w przestrzeni wokół serca
- ostra duszność
- powstawanie torbieli w trzustce
- zaburzenia przepływu krwi przez wątrobę
- poważna choroba z powstawaniem pęcherzy na skórze, w obrębie jamy ustnej, oczu i narządów
  płciowych, zwiększone owłosienie
- pragnienie, upadki, odczucie ucisku w klatce piersiowej, zmniejszona mobilność, owrzodzenia

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób):
- osłabienie mięśni
- nieprawidłowy zapis echa serca
- niewydolność wątroby
- bolesne oddawanie moczu i obecność krwi w moczu
- zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Interakcje w fazie metabolizmu. Jednoczesne stosowanie substancji lub preparatów roślinnych o znanym wpływie hamującym lub pobudzającym na CYP3A4 może wpływać na metabolizm takrolimusu, odpowiednio zwiększając lub zmniejszając jego stężenie we krwi. Podobnie, odstawienie takich leków może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, a tym samym na stężenia takrolimusu we krwi. Zwiększenie stężeń takrolimusu we krwi po jednoczesnym podaniu z inhibitorami CYP3A4 wynika głównie ze zwiększenia dostępności biologicznej takrolimusu po podaniu doustnym na skutek zahamowania metabolizmu żołądkowo-jelitowego. Wpływ na klirens wątrobowy jest mniej wyraźny. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania jakichkolwiek substancji, które mogą zmieniać procesy metaboliczne przebiegające z udziałem CYP3A4 lub w inny sposób wpływać na stężenie takrolimusu we krwi, stanowczo zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia takrolimusu we krwi pod nadzorem specjalisty transplantologa, a także czynności przeszczepu i wydłużenia odstępu QT (badanie EKG) oraz czynności nerek i występowania działań niepożądanych, w tym neurotoksyczności, oraz przerwanie stosowania lub odpowiednie dostosowanie jego dawki w celu utrzymania stałej ekspozycji na takrolimus. Podobnie, należy ściśle monitorować pacjentów podczas stosowania takrolimusu równocześnie z wieloma substancjami, które wpływają na CYP3A4, ponieważ wpływ na ekspozycję na takrolimus może być nasilony lub osłabiony. Poniższe przykłady interakcji lekowych nie są zbiorem zamkniętymi i nie są wyczerpujące, dlatego należy sprawdzać informacje dołączone do każdego leku, który podaje się jednocześnie z takrolimusem pod kątem szlaku metabolicznego, dróg interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w przypadku jednoczesnego stosowania. Interakcje, które mogą spowodować zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi. Inhibitory CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi. Silne interakcje obserwowano z lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol i izawukonazol, antybiotykami makrolidowymi, takimi jak erytromycyna, telitromycyna, troleandomycyna, inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir), inhibitorami proteazy HCV (np. telaprewir, boceprewir oraz połączenie ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem, stosowane w skojarzeniu z dazabuwirem i bez niego) lub przeciwwirusowym letermowirem działającym na wirusa cytomegalii (CMV), zwiększającym farmakokinetykę kobicystatem oraz inhibitorami kinazy tyrozynowej - idelalizyb, cerytynib, nilotynib, kryzotynib i imatynib. Jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać zmniejszenia dawek takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów. Zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi jest wynikiem głównie zwiększenia jego biodostępności na skutek hamowania metabolizmu w przewodzie pokarmowym. Mniejszy jest wpływ na klirens wątrobowy. Jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać zmniejszenia dawek takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów. Słabsze interakcje obserwowano z klotrimazolem, klarytromycyną, josamycyną, nifedypiną, nikardypiną, diltiazemem, werapamilem, amiodaronem, danazolem, etynyloestradiolem, omeprazolem, lekami przeciwko wirusowi HCV - elbaswir/grazoprewir i glekaprewir/pibrentaswir, nefazodonem i (chińskimi) preparatami zawierającymi ekstrakt z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera). W warunkach in vitro następujące substancje mogą hamować metabolizm takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, mikonazol, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen, (triacetylo)oleandomycyna, azytromycyna. Sok grejpfrutowy zwiększa stężenie takrolimusu we krwi oraz zwiększa ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) i dlatego należy unikać jego spożywania. Lanzoprazol i cyklosporyna mogą zwiększyć stężenie takrolimusu w pełnej krwi przez hamowanie jego metabolizmu z udziałem CYP3A4. Ponadto, może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanie nefrotoksyczne. Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Istnieją doniesienia o zwiększonym stężeniu takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu z kannabidiolem (inhibitor P-gp). Może to być spowodowane hamowaniem jelitowej glikoproteiny P, co prowadzi do zwiększenia biodostępności takrolimusu. Takrolimus i kannabidiol należy podawać jednocześnie z zachowaniem ostrożności, ściśle monitorując działania niepożądane. Należy monitorować stężenia maksymalne takrolimusu we krwi pełnej i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu. Takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Należy uwzględnić możliwość interakcji z innymi substancjami czynnymi o znanym, dużym powinowactwie do białek osocza (tj. NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe lub doustne leki przeciwcukrzycowe). Inne potencjalne interakcje, które mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus, dotyczą leków prokinetycznych (takich jak metoklopramid i cyzapryd), cymetydyny i leków zawierających wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu. Induktory CYP3A4, które mogą powodować zmniejszenie stężenia takrolimusu we krwi. Silne interakcje obserwowano z ryfampicyną, fenytoiną apalutamidem, enzalutamidem, mitotanem lub zielem dziurawca, dlatego ich stosowanie może wymagać zwiększenia dawek takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów. Klinicznie istotne interakcje obserwowano również z fenobarbitalem. Kortykosteroidy w dawkach podtrzymujących zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi. Duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu, stosowane w leczeniu ostrego odrzucenia przeszczepu, mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Karbamazepina, metamizol, ryfabutyna, efawirenz, etrawiryna, newirapina i izoniazyd mogą zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi. Jednoczesne podawanie takrolimusu i metamizolu, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może zmniejszyć stężenie takrolimusu w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metamizolu i takrolimusu; w stosownych przypadkach należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku. Kaspofungina może zmniejszać stężenia takrolimusu w pełnej krwi występujące bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki (ang. trough concentrations) i zwiększać ryzyko odrzucenia. Mechanizm interakcji nie został potwierdzony. Należy monitorować występujące bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu. Bezpośrednio działająca (DAA) terapia przeciwwirusowa może wpływać na farmakokinetykę takrolimusu poprzez zmiany czynności wątroby w trakcie terapii DAA, związane z klirensem wirusa zapalenia wątroby. Mogą zmniejszać się stężenia takrolimusu we krwi. Jednak potencjał niektórych DAA do hamowania CYP3A4 może przeciwdziałać temu wpływowi lub prowadzić do zwiększenia stężeń takrolimusu we krwi. Należy monitorować występujące bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu, aby zapewnić ciągłą skuteczność i bezpieczeństwo. Jednoczesne podawanie takrolimusu oraz słabych induktorów CYP3A4 (flukloksacylina) może zmniejszać stężenia takrolimusu w pełnej krwi występujące bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki i zwiększać ryzyko odrzucania. Należy monitorować występujące bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu. Wpływ takrolimusu na metabolizm innych leków. Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie takrolimusu i leków metabolizowanych przez CYP3A4 może wpływać na metabolizm tych leków. T_0,5 cyklosporyny wydłuża się w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu. Ponadto może wystąpić synergistyczne (lub addycyjne) działanie nefrotoksyczne. Ze względu na to nie zaleca się podawania cyklosporyny w skojarzeniu z takrolimusem i należy również zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę. Takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi. Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens środków antykoncepcyjnych zawierających steroidy zwiększając narażenie na hormony, należy zachować szczególną ostrożność w podejmowaniu decyzji o wyborze metody zapobiegania ciąży. Wiedza o interakcji takrolimusu ze statynami jest ograniczona. Farmakokinetyka statyn pozostaje w znacznym stopniu niezmieniona przez jednoczesne stosowanie takrolimusu. Badania na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i wydłużać T_0,5 fenobarbitalu i fenazonu. W leczeniu skojarzonym należy zachować ostrożność w przypadku zamiany cyklosporyny, która zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego, na takrolimus, który jest pozbawiony tego działania, ponieważ może to spowodować zmiany w ekspozycji na kwas mykofenolowy. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą zmniejszać stężenie kwasu mykofenolowego w osoczu i jego skuteczność. W przypadku zamiany cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie, właściwe może być monitorowanie stężenia kwasu mykofenolowego. Inne interakcje prowadzące do niekorzystnych skutków klinicznych. Jednoczesne stosowanie takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym (np. aminoglikozydami, inhibitorami gyrazy, wankomycyną, kotrimoksazolem, sulfametoksazolem w połączeniu trimetoprymem, NLPZ, gancyklowirem lub acyklowirem, cydofowirem, foskarnetem) może nasilać to działanie. Nasilone działanie nefrotoksyczne obserwowano po podaniu amfoterycyny B i ibuprofenu w skojarzeniu z takrolimusem. Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy monitorować czynność nerek oraz inne skutki uboczne i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu. Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej). Ponieważ leczenie takrolimusem może wiązać się z hiperkaliemią lub nasilać istniejącą wcześniej hiperkaliemię, należy unikać dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amiloryd, triamteren lub spironolakton). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy krwi, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, tak jak amiloryd. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi. Leki immunosupresyjne mogą zmieniać odpowiedź na szczepionki, a szczepienia wykonywane podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl