Defitelio 80 mg/ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 ml koncentratu zawiera 80 mg defibrotydu wytwarzanego z błony śluzowej jelita wieprzowego. Preparat zawiera sód.

Lek przeciwzakrzepowy. Defibrotyd jest mieszaniną oligonukleotydów o działaniu przeciwzakrzepowym, fibrynolitycznym, przeciwadhezyjnym oraz przeciwzapalnym. Mechanizm działania defibrotydu jest wieloczynnikowy. Jego działanie polega głównie na zmniejszaniu nadmiernej aktywacji komórek śródbłonka (zaburzenia czynności śródbłonka), modulacji homeostazy śródbłonka oraz przywracaniu równowagi między procesami zakrzepowymi i fibrynolizą. Dokładny mechanizm działania defibrotydu nie został jednak w pełni wyjaśniony. Wykazano działanie przeciwzakrzepowe i fibrynolityczne defibrotydu w warunkach in vitro oraz in vivo na drodze zwiększania ogólnoustrojowej ekspresji inhibitora szlaku czynnika tkankowego (TFPI), tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) oraz trombomoduliny (TM), zmniejszania ekspresji czynnika von Willebranda (vWF) oraz inhibitora aktywatora plazminogenu 1 (PAI-1), a także nasilania aktywności enzymatycznej plazminy w zakresie hydrolizy skrzepów fibrynowych. W badaniach in vitro oraz in vivo wykazano, że defibrotyd hamuje adhezję leukocytów i płytek krwi do śródbłonka na drodze: hamowania czynności selektyny P i cząsteczki adhezji komórkowej naczyń-1 (VCAM-1), zakłócania transmigracji leukocytów warunkowanej przez kompleks antygenu związanego z czynnością limfocytów 1 i cząsteczki adhezji międzykomórkowej (LFA-1-ICAM), a także zwiększania stężenia tlenku azotu (NO), prostaglandyny I2 (PGI2) i prostaglandyny E2 (PGE2). W warunkach in vitro defibrotyd wykazuje działanie przeciwzapalne, które przejawia się zmniejszaniem uwalniania i wytwarzania reaktywnych form tlenu oraz mediatorów stanu zapalnego, takich jak interleukina 6, tromboksan A2, leukotrien B4 i czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α). Defibrotyd chroni komórki śródbłonka przed uszkodzeniem i sprzyja homeostazie tkanek poprzez zmniejszanie apoptozy komórek śródbłonka indukowanej przez fludarabinę przy jednoczesnym zachowaniu przeciwbiałaczkowego działania tego leku, a także poprzez hamowanie ekspresji heparanazy, co wykazano odpowiednio w badaniach in vitro oraz in vivo.

Leczenie ciężkiej postaci zarostowej choroby żył wątroby (VOD), nazywanej także zespołem niewydolności zatokowej wątroby (SOS) i występującej po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT). Lek jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku powyżej 1 miesiąca.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie z lekami trombolitycznymi (np. t-PA).

Nie stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania leku. Pacjenci/pacjentki, a także ich partnerzy, muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas przyjmowania defibrotydu i przez tydz. po zaprzestaniu leczenia. Lek może być stosowany podczas karmienia piersią.

Dożylnie. Lek powinien przepisywać i podawać pacjentom lekarz specjalista mający doświadczenie w diagnostyce i leczeniu powikłań po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych. Dorośli: zalecana dawka to 6,25 mg/kg mc. podawane co 6 h (25 mg/kg mc. na dobę). Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w dawkach większych niż dawka podana powyżej są ograniczone, w związku z tym nie zaleca się zwiększania dawki powyżej 25 mg/kg mc. na dobę. Preparat należy podawać najkrócej przez 21 dni i leczenie należy kontynuować do ustąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów ciężkiej zarostowej choroby żył. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów poddawanych hemodializie przerywanej. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się dostosowywania dawki leku, ale należy ich starannie monitorować. Dzieci i młodzież: zalecana dawka do stosowania u dzieci w wieku od 1 mies. do 18 lat wynosi 6,25 mg/kg mc., podawane co 6 h. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności defibrotydu u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca (dane nie są dostępne). Nie zaleca się stosowania leku u dzieci w wieku poniżej jednego miesiąca. Sposób podania. Preparat podaje się w infuzji dożylnej przez 2 h. Lek należy zawsze rozcieńczyć przed zastosowaniem; można rozcieńczyć 5% roztworem glukozy do infuzji lub 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml) do infuzji, tak by uzyskać odpowiednie stężenie preparatu, umożliwiające jego podanie w 2-godzinnej infuzji. Całkowitą objętość roztworu do infuzji należy ustalić na podstawie masy ciała danego pacjenta. Końcowe stężenie leku powinno mieścić się w zakresie od 4 mg/ml do 20 mg/ml. Fiolki przeznaczone są do jednorazowego użycia, a niewykorzystane pozostałości jednej dawki roztworu należy wyrzucić.

Nie zaleca się stosowania leków powodujących zwiększenie ryzyka krwotoku w ciągu 24 h po podaniu preparatu (w przypadku heparyny niefrakcjonowanej w ciągu 12 h). Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (np. heparyny, warfaryny, bezpośrednich inhibitorów trombiny oraz bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa), poza rutynowymi procedurami utrzymania lub przywrócenia drożności centralnego wkłucia dożylnego wymaga starannego monitorowania. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia defibrotydem podczas stosowania takich leków. Leki zaburzające agregację płytek krwi (np. NLPZ), w trakcie podawania defibrotydu powinny być stosowane ostrożnie i pod ścisłym nadzorem medycznym. Nie zaleca się stosowania defibrotydu i należy zaprzestać jego stosowania u pacjentów, u których występuje znaczące klinicznie ostre krwawienie wymagające przetoczenia krwi lub u których dojdzie do takiego krwawienia. U pacjentów, u których przeprowadzany jest zabieg chirurgiczny lub procedura inwazyjna zagrożona istotnym ryzykiem dużego krwawienia, zaleca się tymczasowe przerwanie podawania preparatu. Nie zaleca się podawania preparatu u pacjentów niestabilnych hemodynamicznie, co określa się jako niemożność utrzymania średniego ciśnienia tętniczego krwi za pomocą jednego leku o działaniu wazopresyjnym. Podanie preparatu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), może wywołać uderzenie gorąca, czyli „rozlane uczucie gorąca”. Lek zawiera 20,4 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 1,02% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. 

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
U pacjentów leczonych lekiem Defitelio zgłaszano poniższe działania niepożądane.

Jeśli u pacjenta wystąpi, którekolwiek z poniższych działań niepożądanych, należy natychmiast
skontaktować się z lekarzem.

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- niskie ciśnienie krwi.

Często (może wystąpić u 1 na 10 pacjentów)
- krwawienia,
- krwawienie z nosa,
- krwawienie w mózgu,
- krwawienie w jelitach,
- krwawe wymioty,
- krwawienie w płucach,
- krwawienie z linii infuzyjnej,
- krew w moczu,
- krwawienie z jamy ustnej,
- wylewy podskórne,
- koagulopatia (zaburzenia krzepnięcia krwi),
- nudności,
- wymioty,
- biegunka,
- wysypka,
- swędzenie,
- gorączka.

Niezbyt często (może wystąpić u 1 na 100 pacjentów)
- krwawienie z oka,
- krew w kale,
- krwawienie w miejscu wkłucia,
- nagromadzenie wynaczynionej krwi (krwiak) w mózgu,
- krwiak opłucnej (nagromadzenie krwi w obszarze pomiędzy sercem a płucami),
- siniaki (wylewy podskórne),
- reakcje alergiczne (mogą wystąpić reakcje skórne, takie jak wysypka),
- silna reakcja alergiczna (mogą pojawić się obrzęki rąk, twarzy, warg, języka lub gardła, a także
  trudności z oddychaniem).

Dzieci i młodzież
Przewiduje się, że działania niepożądane u dzieci (w wieku od 1 miesiąca do 18 lat) będą miały
podobny charakter i nasilenie i będą występowały ze zbliżoną częstością, dlatego nie będą konieczne
dodatkowe specjalne środki ostrożności.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do
„krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań
niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

W mysim modelu choroby zakrzepowo-zatorowej podawany dożylnie rekombinowany t-PA nasilał przeciwzakrzepowe działanie defibrotydu, dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia krwotoku i stosowanie takiego skojarzenia leków jest przeciwwskazane. Defibrotyd ma działanie profibrynolityczne, co może potęgować działanie leków przeciwzakrzepowych i (lub) fibrynolitycznych. Obecnie nie ma żadnych doniesień dotyczących doświadczeń związanych z jednoczesnym stosowaniem u pacjentów heparyn drobnocząsteczkowych, warfaryny czy też bezpośrednich inhibitorów trombiny (np. dabigatranu) lub bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa (np. rywaroksabanu i apiksabanu). W związku z tym nie zaleca się stosowania defibrotydu jednocześnie z lekami o działaniu przeciwzakrzepowym i (lub) fibrynolitycznym. Jeśli jednak takie skojarzenie leków jest stosowane w wyjątkowych przypadkach, należy zachować ostrożność i ściśle monitorować parametry krzepnięcia krwi. Defibrotyd nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450.

Bausch Health Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-627-28-88
[email protected]
www.bauschhealthpoland.pl