Detimedac 1 g proszek do sporządzenia roztworu do infuzji

1 fiolka proszku do sporządzenia roztworu do wstrzyknięcia lub infuzji zawiera 100 mg lub 200 mg dekarbazyny w postaci cytrynianu (po odtworzeniu po 10 mg/ml dakarbazyny).1 fiolka proszku do sporz. roztw. do inf. zawiera 500 mg lub 1g dekarbazyny w postaci cytrynianu (po odtworzeniu i końcowym rozcieńczeniu odpowiednio 1,4 - 2,0 mg/ml lub 2,8 - 4,0 mg/ml dakarbazyny).

Dakarbazyna jest cytotoksycznym preparatem leczniczym. Działanie przeciwnowotworowe jest wynikiem hamowania wzrostu komórek niezależnie od fazy cyklu komórkowego oraz blokowania syntezy DNA. Wykazano również, że ten lek ma działanie alkilujące, a ponadto może wpływać na szereg innych mechanizmów cytostatycznych. Uważa się, że dakarbazyna jako taka nie wykazuje działania przeciwnowotworowego. Jednak w wyniku demetylacji mikrosomalnej ulega ona szybkiej przemianie do 5-amino-imidazolo-4-karboksamidu i kationu metylowego, który odpowiada za działanie alkilujące leku. Po podaniu dożylnym dakarbazyna ulega szybkiej dystrybucji w tkankach. Wiązanie z białkami osocza wynosi 5%. Kinetyka w osoczu jest dwufazowa, przy czym okres półtrwania w fazie początkowej (faza dystrybucji) wynosi zaledwie 20 minut, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 0,5 – 3,5 godzin. Dakarbazyna jest nieaktywna; w wyniku przemian metabolicznych w wątrobie, przebiegających  z udziałem enzymów układu cytochromu P450, powstają N-demetylowane reaktywne formy HMMTIC i MTIC. Katalizowane są one przez CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1. MTIC ulega dalszym przemianom metabolicznym do 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC). Dakarbazyna jest metabolizowana głównie w wątrobie, zarówno przez hydroksylację, jak i demetylację. Około 20 - 50% leku wydalane jest w postaci niezmienionej w procesie wydzielania w kanalikach nerkowych.

W monoterapii: czerniak złośliwy przerzutowy. W terapii skojarzonej: zaawansowana choroba Hodgkina, zaawansowane mięsaki tkanek miękkich u dorosłych (z wyjątkiem międzybłoniaka i mięsaka Kaposiego).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Leukopenia i/lub małopłytkowość. Ciężka choroba nerek lub wątroby. Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce lub jednoczesne stosowanie fotemustyny. Ciąża i okres karmienia piersią.  

Dakarbazyna wykazuje działanie mutagenne, teratogenne i rakotwórcze u zwierząt. Należy przyjąć, że również u ludzi występuje zwiększone ryzyko powstania wad wrodzonych, dlatego stosowanie leku jest przeciwwskazane w okresie ciąży oraz podczas karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Mężczyznom należy zalecić stosowanie antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Dożylnie. Dakarbazyna powinna być stosowana wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie z zakresu onkologii lub hematologii. Poniżej opisano możliwe schematy podawania dakarbazyny. Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w piśmiennictwie naukowym. Czerniak złośliwy przerzutowy. W iniekcji dożylnej w dawkach od 200 do 250 mg/m² p.c./dobę przez 5 dni w odstępach 3-tygodniowych. Zamiast iniekcji dożylnej (bolusa), dakarbazynę można podać w krótkiej infuzji (w ciągu 15 do 30 minut). Preparat można również podać w dawce 850 mg/m² p.c. w 1. dobie, a następnie podawać co 3 tygodnie w infuzji dożylnej. Choroba Hodgkina. Dożylnie w dawce dobowej 375 mg/m² p.c. w odstępach 15-dniowych w skojarzeniu z doksorubicyną, bleomycyną i winblastyną (schemat ABVD). Mięsak tkanek miękkich u dorosłych. Dożylnie w dawkach dobowych 250 mg/m² p.c. przez 1-5 dni w odstępach 3-tygodniowych w skojarzeniu z doksorubicyną (schemat ADIC). Czas trwania leczenia. Indywidualnie, uwzględniając rodzaj choroby i stopień jej zaawansowania, zastosowane leczenie skojarzone oraz odpowiedź na dakarbazynę i występujące u chorego działania niepożądane. W zaawansowanej chorobie Hodgkina zwykle zalecane jest 6 cykli chemioterapii skojarzonej ABVD. W czerniaku przerzutowym  i zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich, czas trwania leczenia zależy od skuteczności i tolerancji preparatu u danego pacjenta. Podczas leczenia dakarbazyną należy często kontrolować liczbę krwinek, a także czynność wątroby i nerek. Ponieważ ciężkie reakcje żołądkowo-jelitowe są częste, zaleca się stosowanie środków przeciwwymiotnych i podtrzymujących. Z uwagi na możliwość występowania ciężkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych i hematologicznych, przed każdym cyklem leczenia dakarbazyną należy dokładnie przeanalizować stosunek korzyści do ryzyka. Szczególne grupy pacjentów. Izolowana łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek lub wątroby zwykle nie wymaga zmniejszenia dawki. U pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek i wątroby wydłuża się czas wydalania dakarbazyny. Jednak obecnie brak jest zatwierdzonych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki. Z uwagi na niewystarczającą liczbę danych, brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny u osób w podeszłym wieku. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania dakarbazyny u dzieci  i młodzieży w wieku poniżej 15 lat. Do czasu uzyskania dodatkowych danych, brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podawania. Dawki do 200 mg/m² można podawać w wolnej iniekcji dożylnej. Większe dawki (od 200 do 850 mg/m²) należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 15 do 30 minut. Przed podaniem preparatu zaleca się skontrolowanie drożności żyły przez przepłukanie jej 5 do 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% glukozy. Te same roztwory należy zastosować po zakończeniu wlewu w celu wypłukania pozostałości preparatu z rurek infuzyjnych. Roztwory dakarbazyny 100 mg i 200 mg uzyskane po odtworzeniu przez dodanie wody do wstrzykiwań, bez dalszego rozcieńczania 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% glukozy, są hipoosmolarne (ok. 100 mOsmol/kg), dlatego należy je podawać w powolnej iniekcji dożylnej (np. trwającej ponad 1 minutę), a nie w postaci bolusa (szybkiej iniekcji dożylnej trwającej kilka sekund). Dakarbazyna jest wrażliwa na światło. Po odtworzeniu roztwór należy odpowiednio zabezpieczyć przed światłem (również podczas podawania – należy stosować światłoodporny zestaw infuzyjny). Podczas wstrzykiwań należy zachować ostrożność w celu uniknięcia podania leku poza naczynie, ponieważ powoduje to miejscowy ból i uszkodzenie tkanek. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku, a pozostałą część dawki należy podać do innej żyły.

W przypadku zaobserwowania objawów zaburzeń czynności wątroby lub nerek oraz objawów nadwrażliwości konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia. Wystąpienie choroby wenookluzyjnej wątroby jest przeciwwskazaniem do dalszego leczenia dakarbazyną. Należy pamiętać o rzadko obserwowanych, ciężkich powikłaniach związanych z martwicą wątroby spowodowaną niedrożnością żył wątrobowych, które mogą wystąpić podczas stosowania dakarbazyny. Konieczne jest częste monitorowanie wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych). W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu z lub bez fibrynolitycznych produktów leczniczych takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu. Długotrwałe leczenie może prowadzić do skumulowanego działania toksycznego na szpik kostny. Potencjalne zahamowanie czynności szpiku wymaga starannego monitorowania liczby krwinek białych, erytrocytów i płytek. Toksyczny wpływ na hemopoezę może powodować konieczność czasowego odroczenia lub przerwania leczenia. Jednoczesne stosowanie z fenytoiną może zmniejszać wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego i zwiększać skłonność pacjenta do drgawek. Oprócz działania przeciwnowotworowego, dakarbazyna wykazuje również umiarkowane działanie immunosupresyjne. Pacjentów leczonych dakarbazyną nie należy szczepić żywymi szczepionkami. Można stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli są dostępne. Podczas chemioterapii należy unikać leków hepatotoksycznych i alkoholu. Nie zaleca się stosowania dakarbazyny w populacji dzieci i młodzieży do czasu uzyskania dodatkowych danych.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Lekarz poinformuje pacjenta o możliwości wystąpienia działań niepożądanych i wyjaśni ryzyko i
korzyści wynikające z leczenia.

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeżeli zauważy się wystąpienie:
•  objawów zakażenia takich, jak ból gardła i wysoka temperatura;
•  nietypowych zasinień lub krwawień;
•  nasilonego zmęczenia;
•  uporczywej lub o dużym nasileniu biegunki lub wymiotów;
•  ciężkich reakcji alergicznych – nagła wysypka ze świądem, obrzęk dłoni, stóp, okolic kostek,
   twarzy, warg, jamy ustnej lub gardła (co może prowadzić do trudności w przełykaniu i
   oddychaniu) lub uczucia, jak przed omdleniem;
•  zażółcenie skóry i oczu z powodu problemów wątrobowych;
•  dolegliwości ze strony mózgu lub układu nerwowego, jak bóle głowy, zaburzone widzenie,
   napady drgawkowe, splątanie, letarg (ospałość) lub drętwienie i mrowienie twarzy.
Wszystkie wyżej wymienione objawy należą do ciężkich działań niepożądanych. Pacjent może
wymagać natychmiastowej pomocy medycznej.

Mogą też wystąpić inne działania niepożądane:

Często (mogą występować u 1 na 10 osób)
• Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość)
• Zmniejszenie liczby krwinek białych (leukopenia)
• Zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość)
  Zmiany w liczbie krwinek są zależne od dawki i występują z opóźnieniem, a wartości
  minimalne często obserwuje się dopiero po 3 – 4 tygodniach.
• Brak łaknienia (anoreksja), nudności, wymioty (wszystkie wymienione objawy mogą mieć
  ciężki przebieg).

Niezbyt często (mogą występować u 1 na 100 osób)
• Wypadanie włosów
• Zwiększone zabarwienie skóry (przebarwienia)
• Nadwrażliwość skóry na światło (fotouczulenie)
• Objawy grypopodobne z uczuciem wyczerpania, dreszczami, gorączką i bólami mięśniowymi.
  Objawy te mogą wystąpić podczas podawania leku albo po kilku dniach od podania leku. Mogą
  też powrócić podczas kolejnego podania dakarbazyny.
• Zakażenia

Rzadko (mogą występować u 1 na 1 000 osób)
• Zmniejszenie liczby wszystkich komórek krwi (pancytopenia)
• Znaczne zmniejszenie liczny granulocytów, określonego rodzaju krwinek białych
  (agranulocytoza)
• Ciężkie reakcje alergiczne (anafilaksja) objawiające się: spadkiem ciśnienia krwi, obrzękiem
  dłoni, stóp, okolic kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub gardła, co może prowadzić do
  trudności w przełykaniu lub oddychaniu, przyspieszonym rytmem serca, pokrzywką i
  uogólnionym świądem lub zaczerwienieniem skóry
• Bóle głowy
• Zaburzenia widzenia
• Splątanie
• Letarg (ospałość)
• Drgawki (ataki drgawkowe)
• Nietypowe odczucia w obrębie twarzy (parestezje twarzy), drętwienie i nagłe zaczerwienie
  skóry twarzy tuż po iniekcji.
• Biegunka
• Poważne zaburzenie wątroby spowodowane zablokowaniem wątrobowych naczyń
  krwionośnych (choroba wenookluzyjna [VOD] albo zespół Budda-Chiariego z obumarciem
  komórek wątroby (martwica wątroby), co może zagrażać życiu. W przypadku podejrzenia tych
  powikłań lekarz ustali dla pacjenta odpowiednie leczenie.
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• Zaczerwienienie skóry (rumień)
• Wykwity skórne (wysypka plamisto-grudkowa)
• Pokrzywka
• Podrażnienie w miejscu podania leku

Nieumyślne wstrzyknięcie leku do tkanki wokół żyły może spowodować ból i prowadzić do
uszkodzenia tkanki.

Może wystąpić jedno lub więcej działań niepożądanych. W przypadku wystąpienia
jakichkolwiek działań niepożądanych należy poinformować lekarza lub farmaceutę.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań
Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i
Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301, Faks: + 48 22 49-21-309,
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Jednoczesne stosowanie fotemustyny może powodować ostrą toksyczność płucną (zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych). Fotemustyny dakarbazyny nie wolno stosować jednocześnie. Stosowanie dakarbazyny jest możliwe dopiero po upływie co najmniej tygodnia od podania fotemustyny. Możliwe są interakcje o charakterze mielotoksycznym w przypadku wcześniejszego lub równoczesnego leczenia wywierającego szkodliwy wpływ na szpik kostny (w szczególności cytostatyki, napromienianie). Dakarbazyna jest metabolizowana przez układ cytochromu P450 (CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1). Fakt ten należy uwzględnić w przypadku równoczesnego stosowania innych preparatów leczniczych metabolizowanych przez te same enzymy wątrobowe. Dakarbazyna może nasilać działanie metoksypsoralenu ze względu na działanie fotouczulające. Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce jest przeciwwskazane z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej. Należy unikać jednoczesnego podawania żywych (lub atenuowanych żywych) szczepionek z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej. Ryzyko jest większe u pacjentów, u których choroba już wcześniej zmniejszyła odporność. Zaleca się użycie szczepionki inaktywowanej, jeżeli jest dostępna. W chorobach nowotworowych zwiększa się ryzyko zakrzepicy, a zatem częste jest jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy zwiększyć częstotliwość monitorowania wskaźnika INR z uwagi na dużą zmienność międzyosobniczą parametrów krzepliwości oraz potencjalne interakcje pomiędzy przeciwkrzepliwymi, a cytostatycznymi preparatami leczniczymi. Jednoczesne stosowanie z fenytoiną może zmniejszać wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego i zwiększać skłonność pacjenta do drgawek. Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie cyklosporyny (i w niektórych przypadkach takrolimusa), ponieważ te leki mogą nadmiernie zaburzać odporność i wywoływać zaburzenia limfoproliferacyjne. Roztwór dakarbazyny wykazuje niezgodność chemiczną z heparyną, hydrokortyzonem, L-cysteiną i wodorowęglanem sodu.

medac GmbH Sp. z o.o., Oddział w Polsce
ul. Postępu 21B
02-676 Warszawa
22-430-00-30
[email protected]
www.medac.pl