Diazepam Genoptim 5 mg tabletki

1 tabl. zawiera 5 mg diazepamu. Preparat zawiera laktozę.

Pochodna benzodiazepiny o działaniu przeciwlękowym, nasenno-uspokajającym, miorelaksacyjnym i przeciwdrgawkowym. Benzodiazepiny zwiększają właściwości hamujące neurony neuroprzekaźnika - kwasu gamma-aminomasłowego (GABA). Diazepam ulega szybkiemu i całkowitemu wchłanianiu z układu pokarmowego. C_max w osoczu są osiągane w ciągu 30-90 min po podaniu doustnym. Lek i jego metabolity są w znacznym stopniu wiązane z białkami osocza (diazepam 98%). Diazepam i jego metabolity przenikają barierę krew-mózg. T_0,5 w fazie dystrybucji wynosi 3 h. Diazepam jest metabolizowany głównie do farmakologicznie czynnych metabolitów N-desmetylodiazepamu, temazepamu i oksazepamu. W oksydacyjnych przemianach diazepamu uczestniczą CYP3A4 i CYP2C19. Oksazepam i temazepam są dalej sprzęgane do kwasu glukuronowego. T_0,5 biologicznie czynnego metabolitu, N-desmetylodiazepamu, wynosi 2-4 dni. Spadek parametrów stężenia w osoczu do czasu po podaniu doustnym jest dwufazowy - po wstępnej i intensywnej fazie dystrybucji następuje długotrwała faza eliminacji końcowej (T_0,5 do 48 h). T_0,5 czynnego metabolitu, N-desmetylodiazepamu, w końcowej fazie eliminacji wynosi do 100 h. Diazepam i jego metabolity są wydalane przede wszystkim drogą nerkową, głównie w postaci sprzężonej, a ok. 10% substancji wydalanej jest z kałem.

Dorośli. Leczenie objawowe zaburzeń lękowych (benzodiazepiny są wskazane wyłącznie, jeśli zaburzenie ma ciężką postać, powoduje niesprawność lub jest dla chorego przyczyną skrajnego dyskomfortu). Leczenie objawowe alkoholowego zespołu abstynencyjnego. Dorośli i dzieci >6 lat: Leczenie objawowe skurczów mięśni szkieletowych (wywołanych stanem zapalnym mięśni i stawów, urazem), w tym skurczów wywołanych zaburzeniami górnego neuronu ruchowego (np. porażenie mózgowe, paraplegia, a także atetoza oraz zespół uogólnionej sztywności).

Nadwrażliwość na diazepam lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Miastenia. Ciężka niewydolność oddechowa. Bezdech senny. Ciężka niewydolność wątroby (ryzyko encefalopatii).

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania diazepamu w okresie ciąży u ludzi. Sugeruje się zwiększenie ryzyka wad wrodzonych związanych ze stosowaniem benzodiazepin w I trymestrze ciąży. Przegląd zgłoszonych spontanicznych zdarzeń niepożądanych nie wykazał większej częstości występowania niż ta, której można by oczekiwać w populacji nieleczonej. Benzodiazepin nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że nie ma bezpieczniejszego alternatywnego leczenia. Przed podaniem diazepamu w okresie ciąży, zwłaszcza w I trymestrze ciąży,  ryzyko dla płodu zostanie ocenione w stosunku do oczekiwanych korzyści terapeutycznych dla matki. Ciągłe podawanie benzodiazepin podczas ciąży może powodować niedociśnienie tętnicze, niewydolność oddechową i hipotermię u niemowlęcia. Pojawienie się objawów odstawienia u niemowląt było sporadycznie zgłaszane w przypadku tej klasy leków. Należy zachować ostrożność, jeśli diazepam jest stosowany podczas porodu, ponieważ pojedyncza duża dawka może powodować zaburzenia rytmu serca płodu, hipotonię, słabe ssanie, hipotermię i umiarkowaną depresję oddechową u noworodka. Ponadto należy pamiętać, że u noworodków układ enzymatyczny uczestniczący w procesie rozkładu substancji czynnej nie jest jeszcze całkowicie wykształcony (zwłaszcza u wcześniaków). Diazepamu nie należy stosować w okresie karmienia piersią, ponieważ przenika on do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały zmniejszenie wskaźnika ciąż i zmniejszenie liczby przeżywającego potomstwa u szczurów po podaniu dużych dawek.

Doustnie. Dawkę należy dostosować indywidualnie do choroby. Leczenie należy rozpocząć od najniższej skutecznej dawki, a następnie stopniowo zwiększać dawkę do uzyskania optymalnego efektu. Czas trwania leczenia zaburzeń lękowych powinien być jak najkrótszy. Pacjenta należy regularnie badać, aby ocenić potrzebę dalszego leczenia, zwłaszcza w przypadku ustąpienia objawów. Zasadniczo leczenie nie może trwać dłużej niż 8-12 tyg. (łącznie z okresem zmniejszania dawki). W niektórych przypadkach konieczne może być przedłużenie leczenia poza okres maksymalny; w takiej sytuacji nie należy tego robić bez ponownej oceny stanu pacjenta przez specjalistę. Skuteczność długotrwałego leczenia (>6 mies.) nie była oceniana w systematycznych badaniach klinicznych. Dorośli. Zaburzenia lękowe: 10 mg na dobę (2,5 mg rano i 2,5 mg w południe oraz 5 mg wieczorem). Alkoholowy zespół abstynencyjny: 10 mg 3 do 4 razy przez pierwsze 24 h, a następnie 5 mg 3-4 razy dziennie, według potrzeb. Leczenie spastyczności: 2-10 mg 3-4 razy na dobę. Dzieci i młodzież. Leczenie spastyczności u dzieci powyżej 6 lat i młodzieży: dzieci w wieku 6-12 lat: 5 mg 2 razy na dobę; dzieci w wieku 12-18 lat: 10 mg 2 razy na dobę. Nie zaleca się stosowania długookresowego. Z powodu potencjalnych problemów z połykaniem nie zaleca się stosowania preparatu u dzieci poniżej 6 lat. Dla młodszych dzieci dostępne mogą być bardziej odpowiednie postacie farmaceutyczne leku. Lek wolno podawać dzieciom poniżej 6 lat wyłącznie na podstawie decyzji lekarza i w warunkach ścisłego nadzoru specjalisty (pediatry, neurologa, psychiatry, anestezjologa lub specjalisty intensywnej terapii), który ustali dawkę. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku leczenie należy rozpocząć od jak najniższej dawki (2-2,5 mg raz lub 2 razy na dobę) i stopniowo ją zwiększać, jeśli będzie to niezbędne i dobrze tolerowane. Na początku leczenia pacjentów tych należy regularnie badać, aby zminimalizować dawkę i (lub) częstość podawania, w celu uniknięcia przedawkowania w wyniku kumulacji leku. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest zwykle konieczna, należy jednak zachować ostrożność. Benzodiazepin, których czynnymi metabolitami jest np. diazepam, należy unikać u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawkę i regularnie badać na początku leczenia, aby dostosować dawkę i (lub) częstość podawania, w celu uniknięcia przedawkowania w wyniku akumulacji leku. U pacjentów otyłych parametry kinetyczne leku ulegają zmianie. Pacjenci z otyłością wymagają znacznie dłuższego leczenia niż pacjenci o prawidłowej masie ciała, zanim wystąpi maksymalny efekt działania leku w trakcie terapii długookresowej. Podobnie efekt terapeutyczny i działania niepożądane, w tym objawy odstawienia, u pacjentów otyłych mogą trwać dłużej po przerwaniu dłuższego leczenia. Sposób podania. Lek należy zwykle przyjmować po południu lub wieczorem.

Benzodiazepiny nie są wskazane jako leki pierwszego wyboru w leczeniu chorób psychotycznych. Benzodiazepin nie należy stosować w monoterapii w leczeniu depresji ani lęku związanego z depresją (ponieważ może dojść do nasilenia tendencji samobójczych). Może wystąpić niepamięć następcza, nawet jeśli benzodiazepiny stosowane są w terapeutycznym zakresie dawki, chociaż efekt ten obserwuje się przede wszystkim po podaniu dużych dawek. Objawom niepamięci może towarzyszyć niewłaściwe zachowanie. Czas trwania leczenia zaburzeń lękowych powinien być jak najkrótszy i nie może przekraczać 8-12 tyg. (włączając okres zmniejszania dawki). Okresu tego nie wolno przedłużać bez ponownej oceny stanu pacjenta. Przydatne może być poinformowanie pacjenta w momencie rozpoczynania leczenia, że będzie ono ograniczone czasowo oraz szczegółowe wyjaśnienie, w jaki sposób stopniowo zmniejszana będzie dawka. Ponadto pacjent powinien wiedzieć o możliwości wystąpienia efektu z odbicia, aby zmniejszyć niepokój związany z pojawieniem się takich objawów podczas odstawiania leczenia. W przypadku stosowania benzodiazepin długo działających ważne jest ostrzeżenie pacjenta o konieczności powstrzymania się przed zmianą na benzodiazepinę krótko działającą, ponieważ mogą wystąpić objawy odstawienia. W związku ze stosowaniem benzodiazepin donoszono o reakcjach paradoksalnych (takich jak niepokój ruchowy, pobudzenie, drażliwość, agresja, urojenia, wściekłość, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne behawioralne działania niepożądane). Reakcje takie częściej występują u dzieci i pacjentów w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia, leczenie należy przerwać. Należy unikać jednoczesnego stosowania diazepamu z alkoholem i (lub) lekami wywołującymi depresję OUN. Jednoczesne stosowanie tych substancji może nasilać kliniczne efekty diazepamu, w tym ciężką sedację, klinicznie istotną depresję oddechową i (lub) krążeniową. Diazepam należy stosować wyjątkowo ostrożnie u pacjentów z alkoholizmem lub uzależnieniem od leków w wywiadzie. Stosowania diazepamu należy unikać u pacjentów z uzależnieniem od substancji powodujących depresję OUN, w tym alkoholu, z wyjątkiem leczenia ostrych reakcji odstawiennych. Monitorowanie pacjenta w trakcie leczenia ma zasadnicze znaczenie dla zminimalizowania dawki i (lub) częstości podawania, w celu uniknięcia przedawkowania w wyniku kumulacji leku. W przypadku stosowania benzodiazepin długo działających ważne jest ostrzeżenie pacjenta o konieczności powstrzymania się przed zmianą na benzodiazepinę krótko działającą, ponieważ mogą wystąpić objawy odstawienia. Jednoczesne stosowanie diazepamu z opioidami może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Z powodu tych zagrożeń przepisywanie leków uspokajających, np. benzodiazepin lub leków pochodnych, takich jak diazepam, z opioidami powinno ograniczać się tylko do pacjentów, u których zastosowanie alternatywnego leczenia nie jest możliwe. Jeśli zostanie podjęta decyzja o przepisaniu leku równocześnie z opioidami, należy stosować możliwie najmniejszą skuteczną dawkę, a czas leczenia powinien być jak najkrótszy. Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów depresji oddechowej oraz sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się informowanie pacjentów i ich opiekunów (jeżeli dotyczy) o możliwości wystąpienia tych objawów. Po wielokrotnym stosowaniu przez kilka tygodni może dojść do częściowej utraty skuteczności nasennego uspakajającego działania benzodiazepin. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania diazepamu u dzieci poniżej 6. miesiąca życia nie zostały ustalone. Diazepam można stosować u dzieci z zachowaniem maksymalnej ostrożności oraz wyłącznie, jeśli inne leczenie jest niedostępne. Dzieci są bardziej wrażliwe na wpływ benzodiazepin na OUN. W tej grupie pacjentów nie w pełni wykształcony szlak metaboliczny może uniemożliwić lub zahamować wytwarzanie nieaktywnych metabolitów. Czas trwania leczenia u dzieci powinien być jak najkrótszy. Pacjentów z miastenią, którym przepisano diazepam, należy uważnie obserwować z powodu istniejącego osłabienia mięśni. W związku z ryzykiem depresji oddechowej u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową zaleca się zastosowanie niższej dawki. U pacjentów w podeszłym wieku i osłabionych należy zastosować zmniejszoną dawkę. W przypadku zaburzeń czynności nerek i (lub) wątroby konieczne jest zmniejszenie dawki. W trakcie leczenia długookresowego zaleca się kontrolowanie liczby krwinek i parametrów czynności wątroby. Nagłe przerwanie leczenia diazepamem u pacjentów z padaczką może doprowadzić do wystąpienia stanu padaczkowego. Diazepam należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością serca lub niewydolnością oddechową w wywiadzie. Leczenie benzodiazepinami może doprowadzić do uzależnienia psychicznego lub fizycznego. Ryzyko to wzrasta ze wzrostem dawki i wydłużeniem czasu leczenia. Jest także wyższe u pacjentów z alkoholizmem lub uzależnieniem od leków w wywiadzie lub u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami osobowości. Po odstawianiu leczenia może wystąpić "lęk z odbicia" - przemijający zespół, w którym objawy, które spowodowały konieczność leczenia benzodiazepiną, wracają w nasilonej postaci. Mogą temu towarzyszyć inne reakcje, w tym zmiany nastroju, lęk lub zaburzenia snu i niepokój. Ponieważ ryzyko zespołu odstawiennego/efektu z odbicia jest wyższe po nagłym przerwaniu leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie i wymagać natychmiastowej pomocy
lekarskiej:
Reakcje alergiczne
Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja alergiczna, należy natychmiast zasięgnąć porady lekarza. Do
działań niepożądanych należą:
-   nagły obrzęk gardła, twarzy i ust, który może prowadzić do trudności w oddychaniu i
     przełykaniu;
-   nagły obrzęk dłoni, stóp, kostek, wysypka lub świąd.

Zmiany behawioralne (częstość nieznana)
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpi jakiekolwiek z niżej wymienionych działań
niepożądanych. Lekarz może zalecić odstawienie leku:
-   Reakcje psychiatryczne i paradoksalne, takie jak niepokój, drażliwość, agresja, majaczenie,
zaburzenia myślenia i percepcji sprzeczne z rzeczywistością (urojenia), wściekłość, koszmary senne,
omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne niepożądane skutki behawioralne.

W przypadku wystąpienia takich objawów należy odstawić diazepam. Częściej występują u dzieci i
osób starszych.

Objawy odstawienia
Długotrwałe stosowanie (nawet w dawkach terapeutycznych) może prowadzić do rozwoju
uzależnienia. Gdy uzależnienie się rozwinie, nagłemu przerwaniu leczenia będą towarzyszyć objawy
odstawienia. Możliwe objawy odstawienia patrz „Przerwanie przyjmowania leku Diazepam Genoptim
w punkcie 3. Zgłaszano przypadki nadużywania benzodiazepin.

Pacjenci przyjmujący leki uspokajające i pacjenci w podeszłym wieku
U pacjentów przyjmujących jednocześnie środki uspokajające (w tym spożywających alkohol) oraz u
pacjentów w podeszłym wieku stosujących benzodiazepiny istnieje zwiększone ryzyko upadków i
powiązanych z nimi złamań.

Inne działania niepożądane:
Na początku stosowania leku Diazepam Genoptim mogą wystąpić następujące działania
niepożądane:
-   senność, uczucie zmęczenia, zawroty głowy i uczucie oszołomienia;
-   osłabienie lub hipotonia mięśni, utrata koordynacji ruchów mięśni (ataksja) i uczucie
    niestabilności podczas chodzenia.
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z powyższych objawów, należy zwrócić się do lekarza o
poradę. Lekarz może zaproponować niższą dawkę leku Diazepam Genoptim, a następnie stopniowo ją
zwiększać.

W trakcie leczenia mogą wystąpić następujące działania niepożądane, których częstość można
zdefiniować jako bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób), często (mogą wystąpić
u nie więcej niż 1 na 10 osób), niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób),
rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób), bardzo rzadko (mogą wystąpić u nie
więcej niż 1 na 10 000 osób) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych):

Zaburzenia psychiczne i układu nerwowego (częstość nieznana)
- Zaburzenia koncentracji, spadek czujności, splątanie i dezorientacja, niepokój.
- Utrata pamięci (niepamięć następcza), ból głowy, depresja.
  Niepamięć następcza może wystąpić przy stosowaniu dawek terapeutycznych, a ryzyko wzrasta
  przy wyższych dawkach. Skutki niepamięci mogą być związane z niewłaściwym zachowaniem.
- Niewyraźna mowa (dyzartria), utrata koordynacji (ataksja), w tym brak stabilności w trakcie
  chodzenia.
- Zmiany popędu seksualnego (libido).
- Drżenie, zawroty głowy, ubóstwo emocjonalne.
- Senność. Senność jest zwykle związana z dawką. Występuje głównie na początku leczenia, ale
  zwykle ustępuje po wielokrotnym podaniu.

Zaburzenia wątroby i krwi (częstość nieznana)
- Zmiany aktywności niektórych enzymów wątrobowych we krwi obserwowane w badaniach
  laboratoryjnych.
- Zażółcenie skóry lub oczu (żółtaczka).
- Zaburzenia składu krwi (dyskrazja krwi i agranulocytoza). Do objawów przedmiotowych mogą
  należeć: zmęczenie, skłonność do powstawania siniaków, duszność i krwawienia z nosa. Lekarz
  może zlecić regularne wykonywanie badań krwi.

Serce, krążenie i naczynia krwionośne (częstość nieznana)
- Nieregularny rytm pracy serca, , niewydolność serca, w tym zatrzymanie akcji serca.
- Niskie ciśnienie tętnicze krwi (niedociśnienie). Zawroty głowy lub uczucie oszołomienia w
  pozycji stojącej.
- Problemy z krążeniem (depresja krążeniowa).

Żołądek i jelita (częstość nieznana)
- Nudności, zaparcia i inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak ból brzucha.
- Suchość w ustach lub nasilone (nadmierne) wydzielanie śliny.

Płuca i nerki (częstość nieznana)
- Problemy z oddychaniem (depresja oddechowa), w tym zatrzymanie oddechu.
- Niemożność oddania moczu (zatrzymanie moczu), utrata kontroli nad pęcherzem (nietrzymanie
  moczu).

Oczy, uszy, skóra i włosy (częstość nieznana)
- Podwójne widzenie, niewyraźne widzenie, zawroty głowy, których objawem może być uczucie
  wirowania.
- Reakcje skórne. Najczęstsze reakcje to wysypka skórna, pokrzywka, świąd i wysypka
  rumieniowa. Zgłoszono również przypadki ciężkich reakcji skórnych (zespół Stevensa-
  Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i rumień wielopostaciowy).

Urazy i mięśnie (częstość nieznana)
- Upadki i związane z nimi złamania. Patrz „Pacjenci przyjmujący leki uspokajające i pacjenci w
  podeszłym wieku” (w tym samym punkcie powyżej).
- Słabość mięśni.

Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do
Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
PL-02 222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Interakcje farmakodynamiczne. Jeśli diazepam stosowany jest razem z innymi substancjami o działaniu ośrodkowym, należy uwzględnić farmakologię tych substancji, zwłaszcza związków mogących nasilać działanie diazepamu lub których działanie może zostać nasilone przez diazepam, np. neuroleptyków, leków przeciwlękowych/uspokajających, nasennych, przeciwdepresyjnych, przeciwdrgawkowych, przeciwhistaminowych o działaniu uspokajającym, przeciwpsychotycznych, znieczulających stosowanych w znieczuleniu ogólnym oraz opioidowych leków przeciwbólowych. Jednoczesne stosowanie z tymi substancjami może nasilać działanie uspokajające i powodować depresję oddechową i krążeniową. Jednoczesne stosowanie niezalecane. Z powodu addycyjnego hamowania OUN i nasilenia działania uspokajającego nie należy spożywać alkoholu w trakcie leczenia diazepamem. Leczenie skojarzone buprenorfiną z benzodiazepinami może doprowadzić do zgonu z powodu depresji oddechowej. Należy unikać takiego połączenia na wypadek niewłaściwego stosowania. Jeśli jednoczesne stosowanie jest niezbędne, należy rozważyć zmniejszenie dawki jednego lub obu leków. Jednoczesne stosowanie leków uspokajających, np. benzodiazepin lub leków pochodnych, takich jak diazepam, z opioidami, zwiększa ryzyko wystąpienia sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addytywne działanie depresyjne na OUN. Należy ograniczyć dawkę leku i czas trwania leczenia skojarzonego. Przy jednoczesnym stosowaniu diazepamu z klozapiną występuje synergia farmakodynamiczna, czego efektem może być ciężkie niedociśnienie, depresja oddechowa, utrata świadomości i potencjalnie prowadzące do zgonu zatrzymanie oddechu i (lub) akcji serca - jednoczesne stosowanie nie jest zalecane i należy go unikać. Jednoczesne stosowanie z opioidowymi lekami przeciwbólowymi może zwiększać skłonność do uzależnienia psychicznego z powodu nasilenia działania euforiogennego. Przy jednoczesnym stosowaniu diazepamu z fenobarbitalem występuje addycyjna inhibicja OUN, czego efektem jest zwiększone ryzyko działania uspokajającego i depresji oddechowej. Inne leki o działaniu ośrodkowym, np. alkaloidy opium i ich pochodne stosowane jako leki przeciwkaszlowe, barbiturany, baklofen, talidomid, pizotifen i ośrodkowo działające leki hipotensyjne mogą nasilać działanie diazepamu lub też diazepam może nasilać ich działanie. Szczególna ostrożność w trakcie jednoczesnego stosowania. Przy jednoczesnym stosowaniu diazepamu z lekami miorelaksacyjnymi (suksametonium, tubokuraryna) możliwy jest antagonizm farmakodynamiczny, czego efektem może być zmodyfikowane nasilenie blokady nerwowo-mięśniowej. Przy jednoczesnym stosowaniu diazepamu z teofiliną może wystąpić przeciwdziałanie farmakodynamicznym efektom diazepamu, np. zmniejszenie działania uspokajającego i wpływu na funkcje psychomotoryczne (proponowanym jest kompetycyjne wiązanie teofiliny z receptorami adenozyny w mózgu). Interakcje farmakokinetyczne. Diazepam jest metabolizowany głównie do farmakologicznie czynnych metabolitów N-desmetylodiazepamu, 3-hydroksydiazepamu (temazepamu) i oksazepamu. W oksydacyjnych przemianach diazepamu uczestniczą CYP2C19 i CYP3A. Leki wpływające na aktywność CYP3A4 i (lub) CYP2C19 mogą potencjalnie doprowadzić do zmiany farmakokinetyki diazepamu. Leki takie jak atazanawir, cymetydyna, ketokonazol, fluwoksamina, fluoksetyna, omeprazol, disulfiram, izoniazyd, propranolol, tiklopidyna i ryfampicyna hamują aktywność CYP3A i CYP2C19 i mogą nasilać działanie diazepamu, nasilając i wydłużając działanie uspokajające. Leki indukujące działanie enzymów, np. ryfampicyna, ziele dziurawca i niektóre leki przeciwpadaczkowe, mogą doprowadzić do istotnego spadku stężeń diazepamu w osoczu. Jednoczesne stosowanie niezalecane. Karbamazepina jest induktorem CYP3A4 i nasila metabolizm diazepamu w wątrobie (może wystąpić nawet 3-krotny wzrost klirensu w osoczu i skrócenie T_0,5 diazepamu), efektem czego jest ograniczenie działania diazepamu. Fenobarbital i fenytoina są induktorami CYP3A4 i nasilają metabolizm diazepamu w wątrobie - może wystąpić ograniczenie działania diazepamu. Metabolizm fenytoiny może ulec nasileniu lub osłabieniu bądź też może pozostać niezmieniony przez diazepam - wpływu nie można przewidzieć. Po dodaniu lub odstawieniu diazepamu stężenia fenytoiny należy ściśle monitorować. Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i istotnie nasila metabolizm diazepamu w wątrobie i klirens tej substancji. W badaniu, w którym zdrowym uczestnikom podawano ryfampicynę w dawce 600 mg lub 1,2 g na dobę przez 7 dni klirens diazepamu wzrósł ok. 4-krotnie. Podawanie jednocześnie z ryfampicyną odpowiada za istotny spadek stężeń diazepamu.  Efektem jest ograniczenie działania diazepamu. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny z diazepamem. Leki przeciwwirusowe (atanazawir, rytonawir, delawirdyna, efawirenz, indynawir, nelfinawir, sakwinawir) mogą hamować szlak metaboliczny CYP3A4 diazepamu, co powoduje zwiększone ryzyko działania uspokajającego i depresji oddechowej; należy unikać jednoczesnego stosowania lub zmniejszyć dawkę diazepamu. Azole (flukonazol, ketokonazol, worykonazol) mogą powodować wzrost stężenia benzodiazepin w osoczu w wyniku inhibicji szlaku metabolicznego CYP3A4 i (lub) CYP2C19. Jednoczesne podanie z flukonazolem w dawce 400 mg pierwszego dnia i 200 mg drugiego dnia doprowadziło do 2,5-krotnego wzrostu AUC pojedynczej, doustnej dawki diazepamu wynoszącej 5 mg oraz do wydłużenia T_0,5 z 31 h do 73 h. Ketokonazol może nasilać działanie diazepamu i zwiększać ryzyko senności. W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych uczestników wykazano, że podanie worykonazolu w dawce 400 mg 2 razy na dobę pierwszego dnia i 200 mg 2 razy na dobę drugiego dnia doprowadziło do 2,2-krotnego wzrostu AUC pojedynczej, doustnej dawki diazepamu wynoszącej 5 mg oraz do wydłużenia T_0,5 z 31 h do 61 h. Istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych i toksyczności benzodiazepiny - należy unikać jednoczesnego stosowania lub zmniejszyć dawkę diazepamu. Fluwoksamina hamuje aktywność CYP3A4 i CYP2C19, co prowadzi do zahamowania oksydacyjnego metabolizmu diazepamu. Podawanie jednocześnie z fluwoksaminą prowadzi do wydłużenia T_0,5 oraz do wzrostu AUC o ok. 190%. Efektem interakcji może być senność, spadek sprawności psychoruchowej i zaburzenia pamięci - najlepiej jest zastosować benzodiazepiny metabolizowane na szlaku innym niż oksydacyjny. Szczególna ostrożność w trakcie jednoczesnego stosowania. Przewlekłe stosowanie kortykosteroidów może nasilać metabolizm diazepamu z powodu indukcji CYP3A4 lub enzymów odpowiedzialnych za glukuronidację - może wystąpić ograniczenie działania diazepamu. Cymetydyna hamuje metabolizm diazepamu w wątrobie, ograniczając jego klirens i wydłużając T_0,5. W badaniu, w którym cymetydynę w dawce 300 mg podawano 4 razy na dobę przez 2 tyg., łączne stężenie diazepamu i jego czynnego metabolitu, desmetylodiazepamu, w osoczu wzrosło o 57%, jednakże nie zaobserwowano wpływu na czas reakcji ani wyniki innych badań ruchowych i intelektualnych. Może wystąpić nasilone działanie diazepamu i zwiększone ryzyko senności. Konieczne może być zmniejszenie dawki diazepamu. Przy jednoczesnym stosowaniu diazepamu z disulfiramem może wystąpić ograniczenie metabolizmu diazepamu prowadzące do wydłużenia T_0,5 i wzrostu stężenia diazepamu w osoczu. Eliminacja N-desmetylometabolitów diazepamu ulega spowolnieniu, co może odpowiadać za wystąpienie wyraźnego działania uspokajającego. Istnieje zwiększone ryzyko działania hamującego OUN, np. uspokojenie. Esomeprazol hamuje szlak metaboliczny CYP2C19 diazepamu. Jednoczesne podawanie z esomeprazolem prowadzi do wydłużenia T_0,5 oraz do wzrostu AUC o ok. 80%. Może wystąpić nasilenie działania diazepamu; konieczne może być zmniejszenie dawki diazepamu. Fluoksetyna hamuje metabolizm diazepamu przy udziale CYP2C19 i innych szlaków, co prowadzi do wzrostu stężeń w osoczu i spadku klirensu diazepamu. Istnieje ryzyko nasilenia działania diazepamu. W razie jednoczesnego podawania należy prowadzić ścisłą obserwację. Sok grejpfrutowy hamuje CYP3A4 i zwiększa stężenia diazepamu w osoczu. C_max wzrasta 1,5 raza, a AUC - 3,2 raza. Możliwe jest nasilenie działania diazepamu. Izoniazyd hamuje szlak metaboliczny CYP2C19 i CYP3A4 diazepamu. Podawanie jednocześnie z izoniazydem w dawce 90 mg 2 razy na dobę przez 3 dni prowadzi do wydłużenia T_0,5 diazepamu w fazie eliminacji oraz do wzrostu AUC o 35% - nasilenie działania diazepamu. Itrakonazol powoduje wzrost stężenia diazepamu w osoczu w wyniku inhibicji szlaku metabolicznego CYP3A4. W badaniu z udziałem zdrowych uczestników, którym przez 4 dni podawano itrakonazol w dawce 200 mg na dobę zaobserwowano ok. 15% wzrost AUC pojedynczej doustnej dawki diazepamu wynoszącej 5 mg. Istnieje ryzyko nasilenia działania diazepamu, jednakże nie odnotowano klinicznie istotnych interakcji, co potwierdzono w testach sprawności psychoruchowej. Omeprazol hamuje szlak metaboliczny CYP2C19 diazepamu, wydłuża T_0,5 diazepamu w fazie eliminacji i podwyższa stężenia diazepamu w osoczu. Efekt ten występuje u osób z wydajnie metabolizującym CYP2C19, ale nie u osób z jego wolno metabolizującą odmianą, przy czym klirens diazepamu był niski. Konieczne może być zmniejszenie dawki diazepamu. Przy jednoczesnym stosowaniu diazepamu i doustnych środków antykoncepcyjnych może wystąpić hamowanie oksydacyjnego metabolizmu diazepamu i nasilenie jego działania. Podawanie diazepamu jednocześnie z doustnymi, złożonymi środkami antykoncepcyjnymi wywołuje krwawienia międzymiesiączkowe; nie donoszono o pogorszeniu skuteczności antykoncepcji. Cyzapryd przyspiesza wchłanianie diazepamu - dochodzi do tymczasowego nasilenia działania uspokajającego diazepamu podawanego drogą doustną. Diazepam w sposób kompetencyjny hamuje metabolizm ketaminy. Premedykacja diazepamem prowadzi do wydłużenia T_0,5 ketaminy i, w następstwie, do nasilenia działania. W niewielkiej liczbie badań kazuistycznych jednoczesne stosowanie lewodopy z diazepamem prowadziło do ograniczenia działania lewodopy. Walproinian wypiera diazepam z miejsc wiązania z albuminami osocza i hamuje jego metabolizm - następuje wzrost stężeń diazepamu w surowicy. Stosowanie diazepamu jednocześnie z kwasem walproinowym nasila ryzyko psychoz.

Synoptis Pharma Sp z o.o.
ul. Krakowiaków 65
02-255 Warszawa
22-321-62-40
[email protected]
www.synoptispharma.pl