Eltrombopag Zentiva 25 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera eltrombopag z olaminą, co odpowiada 25 mg lub 50 mg eltrombopagu. Tabletki zawierają izomalt.

Eltrombopag

Lek przeciwkrwotoczny. Trombopoetyna jest główną cytokiną uczestniczącą w regulacji megakariopoezy i wytwarzania płytek krwi oraz jest endogennym ligandem dla receptora trombopoetyny. Eltrombopag oddziałuje na przezbłonową domenę ludzkiego receptora trombopoetyny i inicjuje kaskady sygnałowe podobne, lecz nie identyczne, do kaskad wyzwalanych przez endogenną trombopoetynę, indukując proliferację i różnicowanie megakariocytów z komórek progenitorowych w szpiku kostnym. Po podaniu doustnym C_max występuje po 2–6 h. Podawanie eltrombopagu jednocześnie ze środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy i innymi produktami zawierającymi wielowartościowe kationy, takimi jak nabiał i suplementy mineralne, znacznie zmniejsza ekspozycję na eltrombopag. Biodostępność bezwzględna eltrombopagu po podaniu doustnym nie została ustalona. W oparciu o wydalanie z moczem oraz metabolity eliminowane w kale ustalono, że wchłanianie substancji występującej w leku wynosi, po podaniu doustnym pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu w postaci roztworu, co najmniej 52%. Eltrombopag silnie wiąże się z ludzkimi białkami osocza (>99,9%), przede wszystkim z albuminą. Jest substratem dla BCRP, ale nie jest substratem dla glikoproteiny P ani OATP1B1. Eltrombopag jest głównie metabolizowany na drodze rozszczepienia, utlenienia i sprzężenia z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. CYP1A2 i CYP2C8 odpowiedzialne są za metabolizm oksydacyjny eltrombopagu. Transferaza urydynowo-difosfoglukuronianowa UGT1A1 i UGT1A3 odpowiedzialna jest za glukuronidację, podczas gdy bakterie obecne w dolnym odcinku przewodu pokarmowego odpowiedzialne są prawdopodobnie za drogę metaboliczną prowadzącą przez rozszczepienie cząsteczki. Wchłonięty eltrombopag jest intensywnie metabolizowany. Główna droga wydalania eltrombopagu to kał (59%), zaś w moczu znajdowane jest 31% dawki w postaci metabolitów. Niezmienionej substancji nie wykrywa się w moczu. Niezmieniony eltrombopag wydalany z kałem stanowi ok. 20% dawki. T_0,5 eltrombopagu w osoczu wynosi ok. 21-32 h.

Leczenie dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP), oporną na inne metody leczenia (np. kortykosteroidami, immunoglobulinami). Leczenie dzieci i młodzieży w wieku 1 roku i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP) trwającą przynajmniej 6 mies. od rozpoznania, oporną na inne metody leczenia (np. kortykosteroidami, immunoglobulinami). Lek jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) w celu leczenia małopłytkowości, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym możliwości kontynuowania optymalnej terapii opartej na interferonie.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Lek nie jest zalecany do stosowania u kobiet w okresie ciąży. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie wiadomo, czy eltrombopag/  metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag może przenikać do mleka; dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka, które jest karmione piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy kontynuować/przerwać podawanie eltrombopagu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Lek nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Nie zaobserwowano wpływu na płodność u samców i samic szczurów przy ekspozycji podobnej jak u ludzi. Nie można jednak wykluczyć ryzyka u ludzi.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane przez i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie hematologii lub leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań. Dawkowanie eltrombopagu musi być dostosowane indywidualnie, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinna być normalizacja liczby płytek krwi. Eltrombopag jest dostępny w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej pod innymi nazwami handlowymi. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może powodować większą ekspozycję na eltrombopag niż lek w postaci tabletek. Zmieniając postać leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy przez 2 tyg. kontrolować co tydzień liczbę płytek krwi. Małopłytkowość immunologiczna (pierwotna). Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ≥50 000/μl. Dawkę należy dostosować na podstawie liczby płytek krwi. Nie wolno stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek zazwyczaj zwiększała się w ciągu 1 do 2 tyg. po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem i zmniejszała się w ciągu 1 do 2 tyg. po zakończeniu jego stosowania. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat: zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę. Dzieci w wieku od 1 do 5 lat: zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 25 mg raz na dobę. Monitorowanie i dostosowanie dawki. Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę trzeba dostosować tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥50 000/μl, konieczną dla zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie wolno przekraczać dawki 75 mg na dobę. Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie kontrolować kliniczne parametry hematologiczne i parametry czynności wątroby oraz modyfikować dawkę eltrombopagu na podstawie liczby płytek krwi. W czasie leczenia eltrombopagiem należy co tydzień oznaczać pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi, oraz rozmaz krwi obwodowej, aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi (≥50 000/μl przez co najmniej 4 tyg.). Od tego momentu pełną morfologię, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmaz krwi obwodowej należy wykonywać raz w miesiącu. Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (w zależności od poziomu płytek krwi): <50 000/μl po co najmniej 2 tyg. leczenia - zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 75 mg/dobę (u pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu co drugi dzień, dawkę należy zwiększyć do 25 mg podawanych raz na dobę); ≥50 000/μl do ≤150 000/μl - stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne leki używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek krwi zapobiegającej krwawieniu lub zmniejszającej krwawienie; >150 000/μl do ≤250 000/μl - zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tyg., aby ocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki (u pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu raz na dobę, należy rozważyć podawanie dawki 12,5 mg raz na dobę lub dawki 25 mg raz na dwie doby); >250 000/μl - przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do 2 razy w tygodniu. Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/μl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg. Eltrombopag można stosować wraz z innymi lekami używanymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Należy dostosować dawkowanie pozostałych leków tak, aby zapobiec nadmiernemu zwiększeniu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem. Po dostosowaniu dawki konieczne jest obserwowanie przez co najmniej 2 tyg. wpływu tej zmiany na liczbę płytek krwi u pacjenta. Po tym czasie można rozważyć konieczność dalszego dostosowania dawki. Standardowe dostosowanie dawki eltrombopagu, zarówno w przypadku zwiększenia dawki, jak i jej zmniejszenia, wynosi 25 mg raz na dobę. Przerwanie leczenia. Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 4 tyg. podawania dawki 75 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. U pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, ocenę należy wykonać w odniesieniu do splenektomii. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości. Małopłytkowość związana z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C). W razie podawania eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi, należy zapoznać się z pełnymi ChPL stosowanych jednocześnie leków, w celu uzyskania kompletnej informacji o bezpieczeństwie stosowania lub przeciwwskazaniach. W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zaczynała zwiększać się w ciągu 1 tyg. od rozpoczęcia stosowania eltrombopagu. Celem leczenia eltrombopagiem powinno być osiągnięcie minimalnego poziomu liczby płytek krwi wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, zgodnie z zaleceniami dla praktyki klinicznej. Podczas leczenia przeciwwirusowego celem powinno być utrzymanie liczby płytek krwi, która zapobiega ryzyku krwawienia, zwykle ok. 50 000/μl - 75 000/μl. Należy unikać liczby płytek krwi >75 000/μl. Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do osiągnięcia poziomu docelowego. Dawkę należy dostosować na podstawie liczby płytek krwi. Wstępny schemat dawkowania. Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z wirusem WZW typu C pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnio-azjatyckiego, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Monitorowanie i dostosowanie dawki. Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać zwiększając ją o 25 mg co 2 tyg., aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać natychmiastowego dostosowywania dawki eltrombopagu. Podczas leczenia przeciwwirusowego, dawkę eltrombopagu należy dostosowywać w taki sposób, aby uniknąć konieczności obniżania dawki peginterferonu z powodu zmniejszającej się liczby płytek krwi, co może narażać pacjentów na ryzyko krwawienia. Podczas leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek krwi należy kontrolować raz w tygodniu do czasu osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi, która wynosi zazwyczaj ok. 50 000-75 000/μl. Następnie co miesiąc należy wykonywać badanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek i rozmazem krwi obwodowej. Jeżeli liczba płytek krwi będzie większa od docelowej liczby, należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej o 25 mg. Zaleca się odczekać 2 tyg., aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz jakichkolwiek kolejnych dostosowań dawek. Nie wolno przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz na dobę. Dostosowywanie dawek eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW typu C podczas leczenia przeciwwirusowego (w zależności od poziomu płytek krwi): <50 000/μl po co najmniej 2 tyg. leczenia - zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 100 mg/dobę; ≥50 000/μl do ≤100 000/μl - stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu; >100 000/μl do ≤150 000/μl - zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tyg., aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz ewentualnych kolejnych dostosowań dawek (po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z tym należy unikać szybkiego zmniejszania dawki eltrombopagu); >150 000/μl - przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do 2 razy w tyg. Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/μl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg (u pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg raz na dobę należy rozważyć rozpoczęcie podawania leku w dawce 25 mg co drugi dzień). Przerwanie leczenia. Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 2 tyg. jego podawania w dawce 100 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, chyba że uzasadnione będzie inne postępowanie. Nadmierny wzrost liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia. Szczególne grupy pacjentów. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku ≥65 lat z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz brak jest doświadczenia klinicznego w leczeniu pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w wieku >85 lat. Ogólnie w badaniach klinicznych nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu do młodszych pacjentów. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w starszym wieku. Dane dotyczące stosowania eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C w wieku >75 lat są ograniczone; u tych pacjentów należy zachować ostrożność. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U tych pacjentów eltrombopag należy stosować z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, z oceną stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) analizą moczu. Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej. Jeśli lekarz uzna, że stosowanie eltrombopagu jest konieczne u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby, to leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy przestrzegać 3-tygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z małopłytkowością przewlekle zakażonych wirusem WZW C oraz u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień ≤6 w skali Child-Pugh). Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i zaburzeniami czynności wątroby należy rozpoczynać leczenie eltrombopagiem w dawce 25 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy przestrzegać 2-tygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych (TEEs) u pacjentów z małopłytkowością z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w celu przygotowania do przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych lub u pacjentów zakażonych wirusem WZW C, otrzymujących leczenie przeciwwirusowe. U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Należy kontrolować liczbę płytek krwi i postępować zgodnie ze standardowymi kryteriami dostosowywania dawki. Nie zaleca się stosowania eltrombopagu u dzieci w wieku <1 rż. z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eltrombopagu u dzieci i młodzieży (<18 lat) z małopłytkowością związaną z przewlekłym WZW C. Sposób podania. Tabletki należy przyjmować co najmniej 2 h przed lub 4 h po jakimkolwiek innym produkcie takim jak: lek zobojętniający kwas żołądkowy, nabiał (lub inne produkty żywieniowe zawierające wapń), suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk).

U pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, u których stwierdzono zaawansowaną chorobę wątroby, zdefiniowaną jako małe stężenie albumin ≤35 g/l lub wynik ≥10 MELD, leczonych eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie, istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby potencjalnie prowadzącej do zgonu oraz incydentów zakrzepowo-zatorowych. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane tylko przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanego WZW C i tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub wstrzymania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji. Jeżeli leczenie zostanie uznane za wskazane klinicznie, wymagane jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, zarejestrowanymi do leczenia przewlekłego zakażenia WZW typu C. Stosowanie eltrombopagu może wywołać zaburzenia czynności wątroby i ciężką hepatotoksyczność, która może stanowić zagrożenie życia. Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co 2 tyg. w czasie dostosowywania dawki oraz co miesiąc po ustaleniu stałej dawki, należy oznaczać aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny w surowicy. Eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii. W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić badanie jej frakcji. W przypadku nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby, należy je powtórzyć po 3 do 5 dniach. Jeśli nieprawidłowe wyniki zostaną potwierdzone, należy monitorować wyniki badań czynności wątroby, do czasu kiedy wyniki unormują się, ustabilizują lub powrócą do wartości sprzed rozpoczęcia terapii. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli aktywność AlAT zwiększy się (wynik ≥3 x GGN) u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, lub wynik ≥3 x wartość wyjściowa lub >5 x GGN, którykolwiek z nich jest niższy, u pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia) oraz: będzie się nadal zwiększać, lub będzie utrzymywać się ≥4 tyg., lub będzie związana ze zwiększeniem stężenia bilirubiny bezpośredniej, lub będzie związana z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby lub objawami dekompensacji wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania eltrombopagu u pacjentów z chorobami wątroby. U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i ciężką niedokrwistością aplastyczną (SAA) należy zastosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu. Trzeba dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas stosowania tego leku. Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów z przewlekłym WZW typu C: Należy monitorować pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW typu C i marskością wątroby mogą być w grupie ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem α. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i WZW C, dekompensacja czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) występowała częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby było 3-krotnie większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane zakończone zgonem niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby. Kryteria przerwania leczenia przedstawiono w odpowiedniej ChPL zawierającego interferon. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego z powodu dekompensacji czynności wątroby. W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i WZW typu C, otrzymujących leczenie oparte na interferonie, incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 4% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u 1% pacjentów w grupie placebo. Zaobserwowane powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze. Większość zdarzeń zakrzepowo-zatorowych nie miało ciężkiego przebiegu i ustępowała do czasu zakończenia badania. Najczęstszym zdarzeniem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u <1% pacjentów otrzymujących placebo). Nie zaobserwowano wyraźnego związku czasowego pomiędzy rozpoczęciem leczenia i wystąpieniem zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2-krotnie wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2-krotnie wyższe niż u pacjentów młodszych. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjenci powinni być poddawani dokładnej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych incydentów zakrzepowo-zatorowych. U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę przez 2 tyg. w celu przygotowania do przeprowadzenia procedur inwazyjnych, stwierdzono zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych. Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 4% dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przyjmujących eltrombopag (wszystkie w obrębie układu żyły wrotnej) oraz 1% pacjentów z grupy placebo (jeden w obrębie układu żyły wrotnej i jeden zawał mięśnia sercowego). U 5 z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem wystąpiły powikłania zakrzepowe przy liczbie płytek >200 000/μl, w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki eltrombopagu. Eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne. W badaniach klinicznych eltrombopagu stosowanego w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej incydenty zakrzepowo-zatorowe występowały zarówno u pacjentów ze zmniejszoną, jak i prawidłową liczbą płytek krwi. Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym m.in. z dziedzicznymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy), w podeszłym wieku, z przedłużonym okresem immobilizacji, z nowotworami złośliwymi, stosujących leki antykoncepcyjne i hormonalną terapię zastępczą, po operacjach lub urazach, z otyłością i palących tytoń. Jeżeli liczba płytek krwiprzekracza poziom docelowy, należy uważnie kontrolować liczbę płytek krwi i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie tego leku. U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka TEEs incydentów zakrzepowo-zatorowych o dowolnej etiologii należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie odnotowano żadnego przypadku TEE w badaniu klinicznym w opornej postaci SAA, jednak nie można wykluczyć ryzyka tych zdarzeń w tej populacji pacjentów z uwagi na ograniczoną liczbę pacjentów z ekspozycją na lek. Ponieważ do stosowania u pacjentów z SAA wskazana jest największa zarejestrowana dawka leku (150 mg/dobę) i z uwagi na charakter zdarzenia, można spodziewać się wystąpienia TEEs w tej populacji pacjentów. Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej. Jeżeli leczenie zostanie uznane za właściwe, trzeba zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Po przerwaniu leczenia eltrombopagiem istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości, co powoduje zwiększenie ryzyka krwawienia. Ryzyko jest większe, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Zaleca się, aby w przypadku przerwania stosowania eltrombopagu rozpocząć leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Ponadto może być konieczne przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych i (lub) przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Przez 4 tyg. po przerwaniu leczenia eltrombopagiem należy koniecznie co tydzień oznaczać liczbę płytek krwi. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem WZW C, po odstawieniu peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu obserwowano większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadków ciężkich i prowadzących do zgonu. Po przerwaniu leczenia, pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia z przewodu pokarmowego. Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retykulinowych w szpiku kostnym. Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem należy dokładnie zbadać rozmaz krwi obwodowej w celu ustalenia pierwotnego stopnia nieprawidłowości morfologicznych komórek krwi. Po ustaleniu stałej dawki eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełną morfologię krwi z oznaczaniem wszystkich typów białych krwinek. W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych, należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych (np. łezkowate lub jądrzaste erytrocyty, niedojrzałe leukocyty) lub cytopenii. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub postępujące nieprawidłowości morfologiczne lub cytopenia, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z barwieniem oceniającym włóknienie. Na podstawie przesłanek teoretycznych, wydaje się, że agoniści TPO-R mogą stymulować progresję istniejących nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak MDS. W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów TPO-R u pacjentów z MDS, zaobserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji MDS do ostrej białaczki szpikowej (AML). U osób dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub SAA należy potwierdzić przez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, w szczególności trzeba wykluczyć MDS. Należy rozważyć wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku i biopsji w czasie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku >60 lat, z objawami układowymi i innymi nieprawidłowymi objawami, takimi jak zwiększenie liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nie należy stosować eltrombopagu poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Ustalono, że u pacjentów z SAA występują nieprawidłowości cytogenetyczne. Nie ustalono, czy eltrombopag zwiększa ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych u pacjentów z SAA. U pacjentów z SAA opornych na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie immunosupresyjne, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z aspiracją materiału do badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, po 3 mies. od rozpoczęcia leczenia, a następnie po 6 mies. W przypadku stwierdzenia nowych nieprawidłowości cytogenetycznych trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa. Zmiany w oku. W związku z leczeniem eltrombopagiem, notowano przypadki zaćmy oraz krwotoki siatkówkowe (na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w obrębie tkanek siatkówki); zaleca się rutynowe badania okulistyczne pacjentów. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C obserwowano wydłużenie odstępu QTc. W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym. Powyższe ostrzeżenia i środki ostrożności dla pierwotnej małopłytkowości immunologicznej dotyczą także populacji dzieci i młodzieży. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość izomaltu, pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego leku. 1 tabl. zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Objawy, na które trzeba zwrócić uwagę: należy udać się do lekarza
U pacjentów przyjmujących lek Eltrombopag Zentiva w leczeniu pierwotnej małopłytkowości
immunologicznej lub małej ilości płytek krwi związanej z zapaleniem wątroby typu C mogą wystąpić
objawy ciężkich działań niepożądanych. Ważne jest, aby poinformować lekarza o wystąpieniu tych
objawów.

Zwiększone ryzyko zakrzepów
U niektórych pacjentów może wystąpić zwiększone ryzyko zakrzepów, a leki takie jak Eltrombopag
Zentiva mogą to nasilić. Nagłe zablokowanie naczynia krwionośnego przez zakrzep jest niezbyt
częstym działaniem niepożądanym i może wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów.

Należy uzyskać natychmiastową pomoc lekarską, jeśli u pacjenta wystąpią objawy zakrzepu takie jak:
- obrzęk, ból, uczucie gorąca, zaczerwienienie lub bolesność uciskowa jednej nogi
- nagłe skrócenie oddechu, szczególnie z ostrym bólem w klatce piersiowej lub
  przyspieszeniem oddechu
- ból brzucha (żołądka), powiększenie brzucha, krew w stolcu.

Zaburzenia wątroby
Lek Eltrombopag Zentiva może wywołać zmiany widoczne w wynikach badań krwi, które mogą być
objawami uszkodzenia wątroby. Zaburzenia wątroby (zwiększenie aktywności enzymów w wynikach
badań krwi) są częste i mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 pacjentów. Inne problemy z wątrobą są
niezbyt częste i mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 pacjentów.

Jeśli wystąpią którekolwiek z wymienionych objawów zaburzeń wątroby:
- zażółcenie skóry lub białkówek oczu (żółtaczka)
- nieprawidłowo ciemne zabarwienie moczu
należy natychmiast powiedzieć lekarzowi.

Krwawienie lub siniaczenie po przerwaniu leczenia
Zazwyczaj w ciągu dwóch tygodni od przerwania stosowania leku Eltrombopag Zentiva liczba płytek
krwi u pacjenta zmniejsza się do poziomu sprzed rozpoczęcia stosowania leku Eltrombopag Zentiva.
Mała liczba płytek krwi może zwiększyć ryzyko krwawienia lub siniaczenia. Lekarz będzie
kontrolował liczbę płytek krwi u pacjenta przez co najmniej 4 tygodnie po przerwaniu stosowania leku
Eltrombopag Zentiva. 

Należy poinformować lekarza, jeśli po przerwaniu stosowania leku Eltrombopag Zentiva wystąpią
u pacjenta siniaki lub krwawienie.

U niektórych pacjentów występują krwawienia z przewodu pokarmowego po zaprzestaniu stosowania
peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu. Objawami są:
- czarne, smoliste stolce (zmiany zabarwienia stolca są niezbyt częstym działaniem
  niepożądanym, który może dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 pacjentów)
- krew w stolcu
- wymioty krwią lub treścią przypominającą fusy kawowe
Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli wystąpią jakiekolwiek z wymienionych objawów.

Następujące działania niepożądane były zgłaszane jako związane z leczeniem lekiem
Eltrombopag Zentiva u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną:
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- zakażenie nosa, zatok, gardła i górnych dróg oddechowych (zakażenie górnych dróg
  oddechowych)
- kaszel, przeziębienie
- nudności, biegunka
- ból pleców

Bardzo częste działania niepożądane, które mogą ujawnić się w badaniach krwi:
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (AlAT))

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc, podrażnienie i zapalenie (obrzęk) zatok, zapalenie
  (obrzęk) i zakażenie migdałków, zakażenie płuc, zatok, nosa i gardła, zapalenie tkanki dziąseł,
  ból gardła i uczucie dyskomfortu przy przełykaniu
- utrata apetytu
- trudności ze snem, depresja
- osłabione czucie skórne, uczucie mrowienia, kłucia lub drętwienia, uczucie senności, migrena
- zaburzenia oczu, w tym nieprawidłowe wyniki badań oczu, suchość oczu, ból
  oka i niewyraźne widzenie, osłabienie widzenia
- ból ucha, uczucie wirowania (zawroty głowy)
- ból, obrzęk i tkliwość jednej z nóg (zazwyczaj łydki) z ociepleniem skóry w zmienionym
  miejscu (objawy zakrzepu w żyle głębokiej), miejscowe obrzmienie wypełnione krwią
  z uszkodzonego naczynia krwionośnego (krwiak), uderzenia gorąca
- katar
- zaburzenia w obrębie jamy ustnej, w tym suchość w jamie ustnej, ból w ustach, nadwrażliwość
  języka, krwawienie z dziąseł, wrzody w jamie ustnej, ból zęba, wymioty, ból brzucha, wiatry
- nieprawidłowa czynność wątroby
- zmiany skórne obejmujące: nadmierne pocenie się, wypukłą swędzącą wysypkę, czerwone
  plamki, zmiany wyglądu skóry, wypadanie włosów
- ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból kości
- oddawanie spienionego moczu z obecnością pęcherzyków powietrza (objawy obecności białka
  w moczu)
- obfite krwawienie miesiączkowe
- wysoka temperatura ciała, uczucie gorąca, ból w klatce piersiowej, uczucie osłabienia

Częste działania niepożądane, które mogą ujawnić się w badaniach krwi:
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość),
  zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość), zmniejszenie liczby krwinek białych,
  zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie liczby eozynofili,
  zwiększenie liczby białych krwinek (leukocytoza)
- zwiększenie stężenia kwasu moczowego, zmniejszenie stężenia potasu,
  zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)),
  zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (substancji wytwarzanej przez wątrobę)
- zwiększenie stężenia pewnych białek, zwiększenie stężenia kreatyniny
- zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów):
- zakażenie skóry
- rak odbytu i okrężnicy
- reakcja alergiczna
- utrata apetytu, bolesne obrzęki stawów spowodowane przez kwas moczowy (dna moczanowa)
- brak zainteresowania, zmiany nastroju, płacz, który jest trudny do opanowania lub występuje
  niespodziewanie
- zaburzenia równowagi, mowy i czynności nerwów, drżenia, porażenie jednej strony ciała,
  migrena z towarzyszącą jej aurą, uszkodzenie nerwów, rozszerzenie lub obrzęk naczyń
  krwionośnych powodujące ból głowy
- zaburzenia oczu, w tym nasilone łzawienie, zmętnienie soczewki oka (zaćma), krwawienie do
  siatkówki, suchość oczu
- przyspieszone bicie serca, nieregularne bicie serca, sine zabarwienie skóry, zaburzenia rytmu
  serca (wydłużenie odstępu QT), które mogą być objawami zaburzenia serca i naczyń
  krwionośnych, przerwanie dopływu krwi do fragmentu serca
- możliwy ból, obrzęk i (lub) zaczerwienienie wokół żyły, które mogą być objawami zakrzepu
  w żyle, zakrzep krwi, zaczerwienienie
- nagłe skrócenie oddechu, szczególnie w połączeniu z ostrym bólem w klatce piersiowej i (lub)
  przyspieszeniem oddechu, które mogą być objawem zakrzepu w płucach (patrz „Zwiększone
  ryzyko zakrzepów” wyżej w punkcie 4), utrata czynności fragmentu płuca spowodowana
  zablokowaniem tętnicy płucnej, choroby nosa, gardła i zatok, zaburzenia oddychania w czasie
  snu
- zaburzenia w obrębie jamy ustnej, w tym suchość lub ból w ustach, ból języka, krwawienie
  z dziąseł, dyskomfort w jamie ustnej, pęcherze lub owrzodzenia jamy ustnej i gardła
- zaburzenia układu trawiennego obejmujące częste oddawanie stolca, zatrucie pokarmowe,
  obecność krwi w stolcu, krwawe wymioty, krwawienie z odbytu, zmiana koloru stolca, wzdęcie
  brzucha, zaparcie
- zażółcenie skóry i (lub) ból brzucha, które mogą być objawami niedrożności przewodu
  żółciowego, zmiany chorobowej dotyczącej wątroby, uszkodzenia wątroby spowodowane
  zapaleniem (patrz „Zaburzenia wątroby” wyżej w punkcie 4), uszkodzenie wątroby
  spowodowane lekiem
- bolesne lub nieprawidłowe odczucia skórne, zmiany skórne, w tym przebarwienia skóry,
  złuszczanie, zaczerwienienie, swędzenie i pocenie, zimne poty
- osłabienie mięśni
- zaburzenia nerek obejmujące zapalenie nerek, nadmierne wydalanie moczu w nocy,
  niewydolność nerek, obecność białych krwinek w moczu
- uczucie gorąca, uczucie niepokoju, krwawienie wokół cewnika (jeżeli obecny) do skóry,
  zaczerwienienie lub obrzęk w okolicy rany, ogólne złe samopoczucie, uczucie obecności ciała
  obcego
- oparzenie słoneczne

Niezbyt częste działania niepożądane, które mogą ujawnić się w badaniach laboratoryjnych:
- zmiany w kształcie czerwonych krwinek, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek
  (niedokrwistość) spowodowane przez nadmierne niszczenie czerwonych krwinek
  (niedokrwistość hemolityczna), zwiększenie liczby mielocytów, zwiększenie liczby
  pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, obecność rozwijających się krwinek białych,
  która może wskazywać na występowanie pewnych chorób, zwiększenie liczby płytek krwi,
  zwiększenie stężenia hemoglobiny
- zmniejszenie stężenia wapnia
- zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia białka w moczu 
- zwiększenie stężenia albumin we krwi, zwiększenie stężenia białka całkowitego, zmniejszenie
  stężenia albumin we krwi, zwiększenie pH moczu

Podane niżej dodatkowe działania niepożądane były zgłaszane jako związane z leczeniem
eltrombopagiem u dzieci (w wieku od 1 do 17 lat) z ITP:
Jeśli te działania niepożądane nasilą się, należy powiedzieć o tym lekarzowi prowadzącemu,
farmaceucie lub pielęgniarce.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 dzieci):
- zakażenie nosa, zatok, gardła i górnych dróg oddechowych, przeziębienie (zakażenie górnych
  dróg oddechowych)
- kaszel
- nudności, biegunka, ból brzucha
- wysoka temperatura ciała

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 dzieci):
- trudności z zasypianiem (bezsenność)
- swędzenie nosa, katar lub niedrożność nosa, ból gardła, katar, przekrwienie błony śluzowej nosa
  i kichanie, ból nosa i gardła
- ból zęba, zaburzenia jamy ustnej, w tym suchość w jamie ustnej, bolesność w jamie ustnej,
  wrażliwość języka, krwawienie z dziąseł, wrzody w jamie ustnej

Podane niżej działania niepożądane były zgłaszane jako związane z leczeniem eltrombopagiem
w skojarzeniu z peginterferonem i rybawiryną u pacjentów z WZW C:
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- utrata apetytu
- ból głowy
- kaszel
- nudności, biegunka
- swędzenie, obrzęk dłoni lub stóp, nietypowe wypadanie włosów
- ból mięśni, osłabienie mięśni
- gorączka, uczucie zmęczenia, choroba grypopodobna, osłabienie, dreszcze

Bardzo częste działania niepożądane, które mogą ujawnić się w badaniach krwi:
- zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość)

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- zakażenia układu moczowego, zakażenie nosa, zatok, gardła i górnych dróg oddechowych,
  przeziębienie (zakażenie górnych dróg oddechowych), zapalenie błony śluzowej wyściełającej
  oskrzela, zapalenie przewodów nosowych, gardła i jamy ustnej, objawy grypopodobne, suchość
  w jamie ustnej, ból lub zapalenie jamy ustnej, ból zęba, grypa , opryszczka
- utrata masy ciała
- zaburzenia snu, nieprawidłowa senność, depresja, lęk
- zawroty głowy, zaburzenia uwagi i pamięci, zmiany nastroju, zaburzona czynność mózgu
  spowodowana uszkodzeniem wątroby, mrowienia lub drętwienia rąk lub stóp
- zaburzenia wzroku, w tym: zmętnienie soczewki oka (zaćma), zespół suchego oka, niewielkie
  żółte złogi na siatkówce oka, zażółcenie białek oczu, krwawienie do siatkówki
- uczucie wirowania (zawroty głowy)
- przyspieszone lub nieregularne bicie serca (kołatanie)
- skrócenie oddechu, kaszel z odkrztuszaniem, katar, ból gardła i uczucie dyskomfortu przy
  przełykaniu
- zaburzenia układu trawiennego obejmujące: wymioty, ból brzucha, niestrawność, zaparcia,
  wzdęcie brzucha, zaburzenia smaku, hemoroidy, ból lub dyskomfort żołądka, obrzęk naczyń
  krwionośnych oraz krwawienie w przełyku, ból zęba 
- zaburzenia wątroby w tym guz wątroby, zażółcenie białkówek oczu lub skóry (żółtaczka),
  uszkodzenie wątroby spowodowane przyjmowaniem leku (patrz wyżej „Zaburzenia wątroby”
  w punkcie 4)
- zmiany skórne, w tym: wysypka, suchość skóry, wyprysk, zaczerwienienie skóry, swędzenie,
  nadmierna potliwość, narośla na skórze, wypadanie włosów
- ból stawów, ból pleców, ból kości, ból kończyn (nóg, ramion, rąk lub stóp), skurcze mięśni
- drażliwość, złe samopoczucie ogólne, reakcja skórna taka jak zaczerwienienie lub obrzęk i ból w
  miejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej i uczucie dyskomfortu, nagromadzenie się płynu
  w organizmie lub kończynach powodujące obrzęk
- depresja, lęk, zaburzenia snu, nerwowość
- gorączka, ból głowy

Częste działania niepożądane, które mogą ujawnić się w badaniach krwi:
- zwiększenie stężenia cukru (glukozy) we krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek
  zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zmniejszenie stężenia albuminy we krwi
  zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (substancji
  wytwarzanej w wątrobie), zmiany enzymów kontrolujących krzepnięcie krwi

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów):
- grypa żołądkowa (zapalenie żołądka i jelit), ból gardła
- zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość) spowodowana nadmiernym
  niszczeniem czerwonych krwinek (niedokrwistość hemolityczna)
- splątanie, pobudzenie
- pęcherze lub owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie żołądka
- zakrzepy krwi w żyle doprowadzającej krew do wątroby (możliwe uszkodzenie wątroby i (lub)
  układu trawiennego), niewydolność wątroby
- zmiany skórne, w tym zmiana zabarwienia, łuszczenie, zaczerwienienie, swędzenie, zmiany
  chorobowe i nocne poty
- nieprawidłowe krzepnięcie krwi w małych naczyniach krwionośnych z niewydolnością nerek,
  ból w czasie oddawania moczu
- wysypka, powstawanie siniaków w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w klatce piersiowej
- zaburzenia rytmu serca (wydłużenie odstępu QT)

Podane niżej działania niepożądane były zgłaszane jako związane z leczeniem eltrombopagiem
u pacjentów z ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej (SAA):
Jeśli te działania niepożądane nasilą się, należy powiedzieć o tym lekarzowi prowadzącemu,
farmaceucie lub pielęgniarce.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- ból głowy, zawroty głowy
- kaszel, ból jamy ustnej i gardła
- biegunka, nudności, krwawienie z dziąseł, ból brzucha
- bóle stawów, bóle kończyn (ramion, nóg, dłoni i stóp), skurcze mięśni
- uczucie dużego zmęczenia, gorączka, dreszcze
- swędzenie oczu
- pęcherze w jamie ustnej

Bardzo częste działania niepożądane mogące objawiać się w wynikach badań krwi
- nieprawidłowe zmiany w komórkach szpiku kostnego
- zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (aminotransferazy asparaginianowej (AspAT))

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów).
- przerwa w dopływie krwi do śledziony (zawał śledziony)
- lęk, depresja
- omdlenia 
- zaburzenia oka, w tym zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, zmętnienie soczewki oka
  (zaćma), plamki lub złogi w oku (męty w ciele szklistym), suchość oka, swędzenie oka,
  zażółcenie białek oczu lub skóry
- krwawienie z nosa, katar
- zaburzenia przewodu pokarmowego, w tym: trudności z przełykaniem, ból jamy ustnej, obrzęk
  języka, wymioty, utrata apetytu, ból lub dyskomfort w żołądku, wzdęcie brzucha, gazy w
  układzie trawiennym, zaparcie, zaburzenia perystaltyki jelit, co może powodować zaparcie,
  wzdęcia, biegunkę i (lub) wyżej wymienione objawy, zmiana koloru stolca
- zaburzenia skórne, w tym: małe czerwone lub fioletowe plamki spowodowane krwawieniem do
  skóry (wybroczyny), wysypka, swędzenie, pokrzywka, zmiany skórne
- ból pleców, ból mięśni, ból kości
- nieprawidłowe zabarwienie moczu
- osłabienie (brak sił), obrzęk kończyn dolnych spowodowany gromadzeniem się płynów, złe
  samopoczucie ogólne, uczucie zimna

Częste działania niepożądane mogące objawiać się w wynikach badań krwi
- zmniejszenie liczby krwinek białych
- gromadzenie żelaza w organizmie (nadmierne obciążenie żelazem), zmniejszenie stężenia cukru
  we krwi (hipoglikemia)
- zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (substancji wytwarzanej przez wątrobę)
- zwiększenie aktywności enzymów spowodowany rozpadem mięśni (fosfokinaza keratynowa)

Działania niepożądane o częstości nieznanej (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych)
- uszkodzenie wątroby spowodowane przyjmowaniem leku
- odbarwienie skóry, ciemniejsze zabarwienie skóry

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Wpływ eltrombopagu na inne leki. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę przez 5 dni wraz z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny, substratu OATP1B1 i BCRP, 39 zdrowym osobom dorosłym prowadziło do zwiększenia C_max i AUC_0-∞ rozuwastatyny w osoczu odpowiednio o 103% (90% przedział ufności [CI]: 82%, 126%) i o 55% (90% CI: 42%, 69%). Spodziewane są również interakcje z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i symwastatyną. W przypadku jednoczesnego podawania z eltrombopagiem należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn i uważnie monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych statyn. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów OATP1B1 (np. metotreksat) oraz BCRP (np. topotekan i metotreksat). W badaniach z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że in vitro eltrombopag (w dawkach do 100 μM ) nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11, ale hamuje CYP2C8 i CYP2C9, co stwierdzono stosując jako substraty testowe paklitaksel i diklofenak. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę 24 zdrowym mężczyznom przez 7 dni nie powodowało zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych 1A2 (kofeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) i 3A4 (midazolam) u ludzi. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów CYP450. Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego zastosowania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem. Wpływ innych leków na eltrombopag. Zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag obserwowano podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny (inhibitora BCRP) w dawce 200 mg i 600 mg. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 200 mg zmniejszyło C_max i AUC_0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 600 mg zmniejszyło C_max i AUC_0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%. Możliwe jest dostosowanie dawki eltrombopagu w czasie trwania leczenia, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz w tygodniu przez 2 do 3 tyg., gdy podaje się eltrombopag jednocześnie z cyklosporyną. Może być konieczne zwiększenie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi. Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Eltrombopag należy przyjmować przynajmniej 2 h przed lub 4 h po spożyciu takich produktów jak leki zobojętniające kwas solny w żołądku, nabiał lub suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy, by uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu wywołanego chelatowaniem. Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem lub rytonawirem może zmniejszyć stężenie eltrombopagu. Należy więc zachować ostrożność i ściśle monitorować liczbę płytek krwi w celu właściwego zaplanowania dawki eltrombopagu w przypadku rozpoczynania lub przerywania stosowania lopinawiru lub rytonawiru. Eltrombopag jest metabolizowany w wielu szlakach metabolicznych, między innymi z udziałem CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3. W przypadku leków, które hamują lub indukują jeden enzym, jest mało prawdopodobne, aby miało to istotny wpływ na stężenie eltrombopagu w osoczu, jednak leki, które hamują lub indukują wiele enzymów, mogą powodować zwiększenie (np. fluwoksamina) lub zmniejszenie (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu. Wyniki badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami wykazały, że jednoczesne wielokrotne podawanie boceprewiru w dawce 800 mg co 8 h lub telaprewiru w dawce 750 mg co 8 h z pojedynczą dawką 200 mg eltrombopagu nie zmieniało istotnie klinicznie ekspozycji na eltrombopag. Leki stosowanymi w badaniach klinicznych pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w skojarzeniu z eltrombopagiem były kortykosteroidy, danazol i (lub) azatiopryna, dożylne preparaty immunoglobulin (IVIG) i immunoglobulina anty-D. W przypadku stosowania eltrombopagu z innymi preparatami w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy monitorować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do przekroczenia zalecanego zakresu liczby płytek krwi. Podawanie eltrombopagu w postaci tabletek lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia (np. posiłkiem zawierającym produkty mleczne) skutkowało istotnym zmniejszeniem AUC_0-∞ i C_max eltrombopagu w osoczu. Natomiast podanie eltrombopagu na 2 h przed lub 4 h po posiłku o dużej zawartości wapnia lub podanie leku wraz z pokarmami o małej zawartości wapnia [<50 mg wapnia] nie powodowało klinicznie istotnych zmian ekspozycji na eltrombopag w osoczu. Podanie pojedynczej dawki 50 mg eltrombopagu w postaci tabletek jednocześnie ze standardowym, wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym śniadaniem, zawierającym produkty mleczne spowodowało zmniejszenie średniej wartości AUC_0-∞ eltrombopagu w osoczu o 59%, a średniego C_max o 65%. Produkty spożywcze o małej zawartości wapnia (<50 mg wapnia), w tym owoce, chuda szynka, wołowina i niewzbogacony (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza) sok owocowy, niewzbogacone mleko sojowe i niewzbogacone ziarna nie miały istotnego wpływu na ekspozycję eltrombopagu w osoczu, niezależnie od ich kaloryczności i zawartości tłuszczu.

Zentiva Polska Sp. z o.o.
ul. Bonifraterska 17
00-203 Warszawa
22-375-92-00
[email protected]
www.zentiva.pl