Endoxan 50 mg tabletki drażowane

1 draż. zawiera 50 mg cyklofosfamidu.

Lek cytostatyczny z grupy oksazafosforyn, chemicznie spokrewniony z iperytem azotowym. Cyklofosfamid jest nieaktywny in vitro i ulega aktywacji w wyniku działania enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksycyklofosfamidu, który znajduje się w równowadze ze swoim tautomerem - aldofosfamidem. Działanie cytotoksyczne cyklofosfamidu polega na interakcji pomiędzy jego alkilującymi metabolitami a DNA. Alkilacja powoduje fragmentacje łańcuchów DNA oraz rozerwanie wiązań krzyżowych DNA-białko. W cyklu komórkowym, opóźnieniu ulega faza G2. Działanie cytotoksyczne nie jest specyficzne dla fazy cyklu komórkowego, ale dla samego cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć oporności krzyżowej na strukturalnie podobne cytostatyki, np. ifosfamid oraz inne czynniki alkilujące. Cyklofosfamid jest prawie całkowicie wchłanialny z przewodu pokarmowego. Średni T_0,5 leku we krwi wynosi 7 h u dorosłych oraz 4 h u dzieci. Lek i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie leku we krwi po podaniu dożylnym i doustnym są biorównoważne.

Monoterapia lub leczenie skojarzone w: białaczce (ostrej lub przewlekłej białaczce limfoblastycznej/limfocytowej i białaczce szpikowej); chłoniaku złośliwym (ziarnicy złośliwej - chorobie Hodgkina, chłoniaku nieziarniczym, szpiczaku mnogim); litych guzach złośliwych wywołujących lub niewywołujących przerzutów (rak jajnika, rak piersi, drobnokomórkowy rak płuc, neuroblastoma (nerwiak niedojrzały)), mięsak Ewinga, mięśniakomięsak prążkowany u dzieci, kostniakomięsak, ziarniak Wegenera). Leczenie immunosupresyjne w przeszczepach organów, leczenie kondycjonujące, poprzedzające allogeniczny przeszczep szpiku kostnego w ciężkiej anemii aplastycznej, ostrej białaczce szpikowej i ostrej białaczce limfoblastycznej, przewlekłej białaczce szpikowej.

Znana nadwrażliwość na cyklofosfamid. Nadwrażliwość na inne składniki preparatu. Obturacja odpływu moczu.

Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane na temat stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w I trymestrze ciąży odnotowano wiele wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne po podaniu cyklofosfamidu. Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania substancji aktywnej, stosowanie cyklofosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w I trymestrze, nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku konieczne będzie rozważenie korzyści wynikających z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu. Cyklofosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania cyklofosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią. Płodność. Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Stosowanie cyklofosfamidu może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni cyklofosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia powinni być informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Cyklofosfamid wykazuje działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego też w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Dane z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie częstości implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko uszkodzeń płodu. Efekt ten należy wziąć pod uwagę w przypadku planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Lek powinien być zalecany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu tego preparatu. Dawkowanie należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki i czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników kontrolnych badań laboratoryjnych (zwłaszcza monitorowania komórek krwi). W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytostatycznymi o podobnej toksyczności może być konieczne zredukowanie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia. Dzięki zastosowaniu czynników stymulujących hematopoezę (czynnik wzrostu kolonii i czynniki stymulujące erytropoezę) można zmniejszyć ryzyko powikłań mielosupresyjnych i (lub) ułatwić dostarczenie zamierzonej dawki. W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na drogi moczowe w trakcie lub niezwłocznie po podaniu, należy podać odpowiednią ilość płynów doustnie lub w postaci infuzji w celu wymuszenia diurezy. Dlatego cyklofosfamid powinien być podawany rano. Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na zastosowaną dawkę produktu leczniczego. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Cyklofosfamid i jego metabolity podlegają dializie, chociaż mogą występować różnice w oczyszczaniu zależnie od użytego systemu do dializy. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zapewnienie stałych odstępów pomiędzy podawaniem cyklofosfamidu i dializą. U pacjentów w podeszłym wieku, podczas monitorowania działań toksycznych i dostosowania dawki należy uwzględnić częstsze w tej populacji zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów oraz jednocześnie występujące choroby i inne stosowane leki.

Należy się spodziewać znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego, szczególnie u pacjentów, u których wcześniej stosowano chemioterapię i (lub) radioterapię lub u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. W trakcie leczenia konieczne jest ścisłe monitorowanie liczby leukocytów, płytek krwi oraz hemoglobiny. Kontrola liczby leukocytów musi być przeprowadzana regularnie, co 5 do 7 dni w początkowym okresie leczenia i co 2 dni, jeśli liczba krwinek wynosi poniżej 3000/mm³. Preparatu nie należy stosować u pacjentów z liczbą leukocytów <2 500/µl i (lub) liczbą płytek krwi <50 000/µl. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej i (lub) leukopenii konieczne jest podawanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych. Należy zachować ostrożność u pacjentów osłabionych lub w podeszłym wieku oraz u pacjentów, którzy wcześniej poddani byli radioterapii. Pacjenci z osłabioną odpornością immunologiczną (np. w przypadku cukrzycy lub przewlekłego zaburzenia czynności wątroby lub nerek) muszą być ściśle monitorowani. Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub leczenie niedrożności dróg moczowych, zapalenia pęcherza i zakażeń. Odpowiednie leczenie mesną lub odpowiednie nawodnienie znacznie może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Jeśli w trakcie leczenie preparatem wystąpi zapalenie pęcherza wraz z mikrohematurią lub makrohematurią leczenie należy przerwać aż do ustąpienia objawów. W trakcie leczenia należy ściśle obserwować pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Konieczna jest regularna kontrola elektrolitów i ścisła obserwacja pacjentów z wcześniej istniejącą chorobą serca. Należy zwracać uwagę na objawy zapalenia płuc u pacjenta. Chociaż częstość występowania działań toksycznych na płuca, towarzyszących leczeniu cyklofosfamidem, jest niska, rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią są złe. W celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia wymiotów należy w odpowiednim czasie stosować leki przeciwwymiotne. Alkohol może nasilić wymioty i mdłości, a także może zwiększyć ryzyko zaburzeń czynności wątroby; należy odradzać przyjmowanie alkoholu. Stosowanie leku u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby czynnym przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć indywidualnie. Zaleca się ścisłą obserwację tych pacjentów. Nadużywanie alkoholu może zwiększać ryzyko zaburzeń czynności wątroby. Jeśli lek zostanie nieumyślnie wstrzyknięty poza żyłę (wynaczynienie), wlew powinien być natychmiast przerwany, wynaczyniony płyn odciągnięty, miejsce wynaczynienia przepłukane roztworem soli fizjologicznej a kończyna unieruchomiona.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, Endoxan może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Przy stosowaniu tego leku mogą wystąpić następujące działania niepożądane:

Jeśli wystąpią jakiekolwiek z poniższych ciężkich działań niepożądanych, należy niezwłocznie
poinformować lekarza:
- reakcje alergiczne, których objawami są duszność, świszczący oddech, wysypka, swędzenie lub obrzęk twarzy i warg;
- pojawianie się siniaków powstających bez uderzenia, lub krwawienie dziąseł. Może to być objaw wskazujący na zbyt niską liczbę płytek krwi;
- zmniejszenie liczby białych krwinek, lekarz będzie to kontrolował w trakcie leczenia. Nie spowoduje to wystąpienia żadnych widocznych objawów, ale pacjent będzie bardziej podatny na zakażenia. W przypadku podejrzenia zakażenia (wysoka temperatura, uczucie zimna i dreszcze lub uczucie gorąca i poty, lub jakikolwiek objaw zakażenia taki jak kaszel lub piekący ból podczas oddawania moczu) pacjent może wymagać podania antybiotyków do zwalczenia zakażenia, ponieważ liczba krwinek jest mniejsza niż zwykle;
- wyraźna bladość, ospałość, zmęczenie. Mogą to być oznaki małej ilości czerwonych krwinek
(niedokrwistości). Zazwyczaj nie jest wymagane żadne leczenie, organizm w końcu wytworzy ponownie czerwone krwinki. Jeśli niedokrwistość będzie poważna, może być potrzebne przetoczenie krwi;
- krew w moczu, ból lub mniejsza ilość wydalanego moczu.

Inne możliwe działania niepożądane, które mogą wystąpić:
Układ immunologiczny
- reakcje alergiczne, których objawami są duszność, świszczący oddech, wysypka, swędzenie lub obrzęk twarzy i warg.

Układ pokarmowy
- nudności i wymioty. Mogą utrzymywać się przez około 24 godziny po przyjęciu cyklofosfamidu. Pacjent może wymagać podania leków hamujących nudności i wymioty.
Należy zapytać o to lekarza;
- zapalenie błony śluzowej jamy ustnej włączając owrzodzenia;
- silny bóle brzucha i pleców (zapalenie trzustki).

Skóra i włosy
- utrata włosów. Pacjent może zauważyć podczas czesania lub mycia nieznacznie zwiększone
wypadanie włosów, może też utracić większość lub wszystkie włosy. Stopień utraty włosów  zależy od dawki cyklofosfamidu, gęstości włosów oraz jednoczesnego stosowania innych leków przeciwnowotworowych. W przypadku stosowania cyklofosfamidu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi prawdopodobieństwo utraty włosów znacznie wzrasta w stosunku do stosowania samego cyklofosfamidu;
- zażółcenie skóry lub białek oczu (żółtaczka), spowodowane problemami z wątrobą;
- bladość (niedokrwistość), spowodowana niską liczbą czerwonych krwinek. Lekarz będzie monitorował to w trakcie leczenia;
- wzmożona skłonność do powstawania siniaków, spowodowana powolnym krzepnięciem krwi;
- zmiany koloru paznokci i skóry.

Układ moczowy
- uczucie pieczenia lub ból podczas oddawania moczu;
- blizny i obkurczenie pęcherza moczowego (ból i częsta potrzeba oddawania moczu);
- nowotwór krwi (białaczka);
- problemy z nerkami, włączając niewydolność.

Klatka piersiowa
- duszność;
- zapalenie płuc, powodujące duszność, kaszel i podwyższoną temperaturę;
- bliznowacenie płuc, powodujące duszność.

Serce i układ krążenia
- przyspieszenie bicia serca, zawał serca;
- zmiany w rytmie i czynności serca przy zastosowaniu wyższych dawek, będą one widoczne dla lekarza w badaniu EKG (na elektrokardiogramie).

Układ rozrodczy
- brak plemników w nasieniu (w niektórych przypadkach nieodwracalnie);
- nasilenie krwawienia miesiączkowego u kobiet;
- brak miesiączki (w niektórych przypadkach nieodwracalnie).

Ogólne
- osłabienie;
- utrata apetytu;
- wtórne nowotwory (czasem w obrębie pęcherza moczowego);
- wzdęcia i obrzęki (zatrzymanie wody w organizmie);
- wysokie stężenie cukru we krwi (pragnienie, łatwe męczenie się, podenerwowanie);
- niskie stężenie cukru we krwi (splątanie, wzmożone pocenie się);
- powiększone krwinki czerwone.

Mogą również wystąpić zmiany w wynikach niektórych badań laboratoryjnych krwi:
- zwiększone stężenie pewnych substancji chemicznych zwanych enzymami
- niskie stężenie sodu we krwi.

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki.

Cyklofosfamid może nasilać hipoglikemiczne działanie pochodnych sulfonylomocznika. Hamowanie czynności szpiku przez cyklofosfamid może ulec nasileniu w przypadku równoczesnego podania allopurinolu lub hydrochlorotiazydu. Wcześniejsze lub równoczesne podawanie fenobarbitalu, fenytoiny, benzodiazepin lub wodzianu chloralu może spowodować indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby. Antybiotyki fluorochinolowe (np. cyprofloksacyna) zastosowane przed leczeniem preparatem (szczególnie w stanach poprzedzających przeszczepienie szpiku) mogą zmniejszyć skuteczność cyklofosfamidu i tym samym spowodować nawrót choroby zasadniczej. Należy się spodziewać zmniejszonej odpowiedzi na jakiekolwiek szczepionki; wstrzyknięciu szczepionki zawierającej żywe wirusy może towarzyszyć zakażenie indukowane szczepionką. Przy równoczesnym stosowaniu depolaryzujących leków zwiotczających (np. chlorku sukcynylocholiny) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu w wyniku zmniejszonego stężenia pseudocholinoesterazy. Chloramfenikol może wydłużać okres półtrwania cyklofosfamidu i opóźniać jego metabolizm. Antracykliny i pentostatyna lub transtuzumab mogą nasilać potencjalne kardiotoksyczne działanie cyklofosfamidu. Nasilenie działań kardiotoksycznych może również wystąpić po wcześniejszej radioterapii okolicy serca. Jednoczesne leczenie indometacyną należy prowadzić bardzo ostrożnie, ponieważ odnotowano pojedynczy przypadek ostrego zatrucia wodnego. Substancje zawarte w grejpfrutach mogą utrudniać aktywację cyklofosfamidu i co za tym idzie  jego skuteczność  - nie należy spożywać grejpfrutów ani pić soku grejpfrutowego. Przyjmowanie etanolu może zmniejszać działanie przeciwnowotworowe preparatu. Istnieje zwiększone ryzyko toksycznego działania na płuca (zapalenie płuc, zwłóknienia pęcherzykowe) u pacjentów, u których stosowano chemioterapię cytotoksyczną, w tym cyklofosfamid i G-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów). U 3. pacjentów po podaniu preparatu poprzedzonym podaniem azotiopryny wystąpiła martwica wątroby, świadcząca o możliwości interakcji z azotiopryną. Leki przeciwgrzybicze, pochodne tiazoli (flukonazol, itrakonazol) hamują enzymy cytochromu P-450, odpowiedzialne za metabolizm cyklofosfamidu; notowano przypadki większego narażenia na toksyczne metabolity cyklofosfamidu u osób stosujących itrakonazol. U pacjentów otrzymujących duże dawki cyklofosfamidu w okresie krótszym niż 24 h od chwili przyjęcia dużych dawek busulfanu może być zmniejszony klirens i dłuższy okres półtrwania cyklofosfamidu; może to powodować zwiększenie występowania chorób mogących powodować chorobę żylno-okluzyjną i zapalenie błony śluzowej. Jednoczesne podawanie z cyklosporyną powoduje zmniejszenie jej stężenia we krwi; w wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. Stosowanie dużych dawek cyklofosfamidu i cytarabiny tego samego dnia, w krótkim czasie dzielącym zastosowanie jednego i drugiego leku, nasila działanie kardiotoksyczne. Stosowanie dużych dawek cyklofosfamidu jednocześnie z ondasteronem zmniejsza AUC cyklofosfamidu. Podanie tiotepy godzinę przed zastosowaniem dużych dawek cyklofosfamidu hamuje bioaktywację cyklofosfamidu.

Baxter Polska Sp. z o.o.
ul. Kruczkowskiego 8
00-380 Warszawa
22-488-37-77
www.baxter.com.pl