Entecavir Polpharma 0,5 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 0,5 mg lub 1 mg entekawiru (w postaci entekawiru jednowodnego). Preparat zawiera laktozę.

Lek przeciwwirusowy - inhibitor odwrotnej transkryptazy. Entekawir, analog guanozyny, wykazujący aktywność hamującą polimerazę HBV, ulega fosforylacji do aktywnej postaci trifosforanu (TP). Entekawir-TP hamuje trzy aktywności polimerazy wirusowej: inicjację polimerazy HBV, odwrotną transkrypcję ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA i syntezę dodatniej nici DNA HBV. Entekawir hamuje syntezę DNA HBV w ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem HBV. Wirusy rekombinowane, zawierające podstawienia rtN236T lub rtA181V warunkujące oporność na adefowir, pozostają w pełni wrażliwe na entekawir. Entekawir wchłania się szybko, osiągając C_max 0,5-1,5 h po podaniu. Nie określono całkowitej biodostępności leku. W oparciu o ocenę ilości leku wydalanego w postaci niezmienionej z moczem, biodostępność oszacowano na nie mniej niż 70%. Około 13% leku wiąże się z białkami osocza. Jest wydalany głównie przez nerki. T_0,5 podczas efektywnej kumulacji wynosi ok. 24 h.

Dorośli. Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) u osób dorosłych z: wyrównaną czynnością wątroby oraz stwierdzoną czynną replikacją wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) i histologicznie potwierdzonym czynnym stanem zapalnym i (lub) zwłóknieniem wątroby; niewyrównaną czynnością wątroby. Zarówno w przypadku wyrównanej, jak i niewyrównanej czynności wątroby, wskazanie to opiera się na danych z badań klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio analogami nukleozydów, z zakażeniem HBV i dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Dzieci i młodzież. Leczenie przewlekłego zakażenia HBV u nieleczonych uprzednio analogami nukleozydów dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat, z wyrównaną czynnością wątroby, u których stwierdzono czynną replikację wirusa oraz trwale podwyższoną aktywność AlAT w surowicy lub histologicznie potwierdzony, umiarkowany do ciężkiego, stan zapalny i (lub) zwłóknienie wątroby.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Leku nie stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczną metodę antykoncepcji. Brak jest danych dotyczących wpływu entekawiru na przenoszenie zakażenia HBV z matki na noworodka, dlatego należy przestrzegać zalecanych procedur mających na celu zapobiegnięcie zakażeniu noworodka wirusem HBV. Należy przerwać karmienie piersią w czasie stosowania entekawiru. Badania toksykologiczne u zwierząt nie wykazały zaburzenia płodności.

Doustnie. Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dorośli. Wyrównana czynność wątroby. Pacjenci nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów: zalecana dawka wynosi 0,5 mg raz na dobę, podawana z jedzeniem lub bez jedzenia. Pacjenci nieodpowiadający na leczenie lamiwudyną (tzn. ze stwierdzoną wiremią w czasie leczenia lamiwudyną lub występowaniem mutacji warunkujących oporność na lamiwudynę [LVDr]): zalecana dawkawynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na czczo (ponad 2 h przed posiłkiem i ponad 2 h po posiłku). W przypadku obecności mutacji LVDr, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii. Niewyrównana czynność wątroby. Zalecana dawka wynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na pusty żołądek (ponad 2 h przed posiłkiem a ponad 2 h po posiłku). Czas trwania leczenia. Nie jest znany optymalny czas trwania leczenia. Zaprzestanie terapii można rozważyć w następujących przypadkach: u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do 12 mies. po uzyskaniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i DNA HBV oraz pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3-6 mies.) lub do uzyskania serokonwersji HBs, lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia; u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do uzyskania serokonwersji  HBs lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia; w przypadku leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ocenę mającą na celu potwierdzenie, że wybrany sposób leczenia jest nadal odpowiedni dla danego pacjenta. Nie zaleca się zaprzestania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub z marskością wątroby. Dzieci i młodzież. W celu właściwego dawkowania u dzieci i młodzieży dostępny jest lek w postaci tabl. powl. o mocy 0,5 mg, a dla dawek mniejszych niż 0,5 mg może być dostępny lek w postaci roztworu doustnego. Decyzja o leczeniu dzieci i młodzieży powinna być oparta na dokładnym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta, z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży, w tym informacji z początkowego badania histologicznego. Korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusologicznej w przypadku kontynuowania leczenia należy rozważyć w zestawieniu z zagrożeniami związanymi z przedłużonym leczeniem, w tym z pojawieniem się opornego wirusa zapalenia wątroby typu B. Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale podwyższona przez co najmniej 6 mies. przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby spowodowaną przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, a przez co najmniej 12 mies. u pacjentów z tą chorobą i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Dzieci i młodzież o mc. co najmniej 32,6 kg: dobowa dawka wynosi 1 tabl. 0,5 mg z jedzeniem lub bez jedzenia. Dzieci i młodzież o mc. mniejszej niż 32,6 kg - można podać roztwór doustny. Czas trwania leczenia. Nie jest znany optymalny czas trwania leczenia. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki u dzieci i młodzieży zaprzestanie leczenia można rozważyć w następujących przypadkach: 1. u dzieci i młodzieży z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 mies. po osiągnięciu niewykrywalnego stężenia DNA HBV oraz po serokonwersji HBeAg (zanik HBeAg i pojawienie się przeciwciał anty-HBe w 2 kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3-6 mies.) lub do uzyskania serokonwersji HBs, lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia; po zaprzestaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miano DNA HBV w surowicy; 2. u dzieci i młodzieży z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić do uzyskania serokonwersji HBs lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia. Nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci i rasy. Dawkę należy dostosować do czynności nerek pacjenta. Pacjenci nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów: CCr ≥50 ml/min - 0,5 mg raz na dobę; CCr 30-49 ml/min - 0,25 mg raz na dobę lub 0,5 mg co 48 h; CCr 10-29 ml/min - 0,15 mg raz na dobę lub 0,5 mg co 72 h; CCr <10 ml/min, pacjenci poddawani hemodializie oraz ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD) - 0,05 mg raz na dobę lub 0,5 mg co 5-7 dni (w dniu hemodializy entekawir należy podawać po zabiegu hemodializy). Brak odpowiedzi na lamiwudynę lub niewyrównana czynność wątroby: CCr ≥50 ml/min - 1 mg raz na dobę; CCr 30-49 ml/min - 0,5 mg raz na dobę; CCr 10-29 ml/min - 0,3 mg raz na dobę lub 0,5 mg co 48 h; CCr <10 ml/min, pacjenci poddawani hemodializie oraz ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD) - 0,1 mg raz na dobę lub 0,5 mg co 72 h (w dniu hemodializy entekawir należy podawać po zabiegu hemodializy). W przypadku dawek <0,5 mg, zalecany jest entekawir w postaci roztworu doustnego. Jeżeli roztwór doustny jest niedostępny, dawkę można dostosować zwiększając odstępy pomiędzy kolejnymi podaniami. Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy uważnie kontrolować odpowiedź wirusologiczną.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się modyfikację dawkowania; należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną. Stosunkowo często w przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B stwierdza się spontaniczne zaostrzenia charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów może wystąpić w surowicy zwiększenie aktywności AlAT i zmniejszenie miana DNA HBV. U osób leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie leczenia występują średnio po 4-5 tyg. U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby wraz z takim zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy z reguły nie zwiększa się stężenie bilirubiny w surowicy ani nie nasila się dekompensacja czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby jest większe, dlatego należy ich ściśle obserwować w czasie leczenia. Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby opisywano także u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B. Zaostrzenia po zakończeniu leczenia wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samoograniczający się. Jednakże zgłaszano ciężkie zaostrzenia, w tym zaostrzenia kończące się zgonem. Wśród pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni analogami nukleozydów, średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosił 23-24 tyg. W większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Przez okres co najmniej 6 mies. po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy regularnie kontrolować stan kliniczny pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych. Jeśli konieczne, należy ponownie wprowadzić leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), szczególnie u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg Child-Turcotte-Pugh (CTP), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby mogą mieć także zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej i szczególnych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Z tego powodu należy dokładnie monitorować objawy kliniczne i wskaźniki laboratoryjne w tej grupie pacjentów. Ze względu na ryzyko występowania kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, gdy wystąpi gwałtowny wzrost aktywności aminotransferaz, postępująca hepatomegalia lub kwasica metaboliczna/mleczanowa o nieznanej etiologii. Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach, czasami kończących się śmiercią, występowało zapalenie trzustki, zaburzenie czynności wątroby lub stłuszczenie wątroby, zaburzenie czynności nerek oraz powiększone stężenie mleczanów w surowicy. Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować. W celu odróżnienia zwiększenia aktywności aminotransferaz, będącego wynikiem odpowiedzi na leczenie, od zwiększenia ich aktywności potencjalnie związanego z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Mutacje polimerazy HBV, kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić w konsekwencji do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr). U małego odsetka pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę występuje większe ryzyko rozwoju oporności na podawany później entekawir niż u pacjentów, u których nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u badanych nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosiło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51%. W populacji nieodpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną, a także należy wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tyg. leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia. Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii. Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę jest związana ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na podawany później entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby; u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne komplikacje podstawowej choroby wątroby. Z tego powodu, u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby typu B należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii. U dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log10 j.m./ml zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV <50 j.m./ml). Entekawir należy stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długoterminowe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus, należy uważnie monitorować czynność nerek przed leczeniem i w czasie leczenia entekawirem. Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D. Nie badano entekawiru u pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymywali jednocześnie skutecznego leczenia przeciw HIV. Wystąpienie oporności na HIV stwierdzono w przypadkach, gdy entekawir stosowano w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów z zakażeniem HIV, niepoddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwwirusowej (HAART). Z tego powodu nie należy stosować leczenia entekawirem u pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymują HAART. Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu. Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg, z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Dane dotyczące tych pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV, u których odsetek komórek CD4 jest niski (<200 komórek/mm³) są ograniczone. Należy pouczyć pacjentów, że nie zostało dowiedzione, iż leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego też należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Pacjenci leczeni lekiem Entecavir Polpharma zgłaszali występowanie następujących objawów
niepożądanych:

Dorośli
• często (co najmniej u 1 na 10 pacjentów):
  ból głowy, bezsenność, uczucie zmęczenia (bardzo silnego wyczerpania), zawroty głowy,
  senność, wymioty, biegunka, nudności, dyspepsja (niestrawność) i zwiększona aktywność
  enzymów wątrobowych we krwi;
• niezbyt często (co najmniej u 1 na 100 pacjentów):
  wysypka lub utrata włosów;
• rzadko (co najmniej u 1 na 1 000 pacjentów):
  ciężkie reakcje alergiczne.

Dzieci i młodzież
Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży są podobne do tych, które występują u osób
dorosłych i zostały opisane powyżej, z następującą różnicą:
• bardzo często (co najmniej u 1 na 10 pacjentów):
  mała liczba granulocytów obojętnochłonnych (jeden z rodzajów białych krwinek ważny w
  zwalczaniu zakażeń).

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Ponieważ entekawir wydalany jest głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie leków, które osłabiają czynność nerek lub konkurują w aktywnym wydzielaniu kanalikowym, może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu każdego z tych leków. Poza lamiwudyną, dipiwoksylem adefowiru i fumaranem dizoproksylu tenofowiru nie badano skutków jednoczesnego podawania entekawiru z lekami wydalanymi przez nerki lub wpływającymi na czynność nerek. Należy ściśle monitorować występowanie działań niepożądanych u pacjentów w przypadku jednoczesnego podawania entekawiru z tymi lekami. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy entekawirem a lamiwudyną, adefowirem lub tenofowirem. Entekawir nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem enzymów zależnych od cytochromu P450 (CYP450) - mało prawdopodobne jest wystąpienie interakcji entekawiru z lekami metabolizowanymi przez CYP450.

Zakłady Farmaceutyczne "Polpharma" S.A.
ul. Pelplińska 19
83-200 Starogard Gdański
58-563-16-00
[email protected]
www.polpharma.pl