Entresto 49 mg+51 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 24,3 mg, 48,6 mg lub 97,2 mg sakubitrylu i odpowiednio 25,7 mg, 51,4 mg lub 102,8 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu).

Preparat złożony zawierający sakubitryl - inhibitor neprylizyny (obojętnej endopeptydazy; NEP) oraz walsartan - antagonistę receptora angiotensyny II typu 1 (AT₁). Komplementarne korzyści dla układu sercowo-naczyniowego związane ze stosowaniem leku u pacjentów z niewydolnością serca przypisuje się zwiększeniu stężenia peptydów rozkładanych przez neprylizynę, takich jak peptydy natriuretyczne (NP), przez LBQ657 (aktywny metabolitu proleku sakubitrylu) i jednoczesnemu zahamowaniu działania angiotensyny II przez walsartan. Działanie NP polega na aktywacji związanych z błoną receptorów sprzężonych z cyklazą guanylową, co skutkuje zwiększeniem stężenia przekaźnika II rzędu cGMP, co może prowadzić do rozszerzenia naczyń, wydalania sodu z moczem i diurezy, zwiększenia wskaźnika przesączania kłębuszkowego i przepływu krwi przez nerki, zahamowania uwalniania reniny i aldosteronu, zmniejszenia aktywności układu współczulnego oraz działań zapobiegających przerostowi i włóknieniu. Walsartan hamuje niekorzystne działanie angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy i nerki poprzez selektywną blokadę receptora AT₁, a także hamuje uwalnianie aldosteronu zależne od angiotensyny II. Zapobiega to długotrwałej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, która mogłaby spowodować zwężenie naczyń, zatrzymanie sodu i płynów przez nerki, aktywację wzrostu i proliferacji komórek, a w konsekwencji nieprawidłową przebudowę układu sercowo-naczyniowego. Walsartan wchodzący w skład preparatu ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach w postaci tabletek dostępnych na rynku; 26 mg, 51 mg i 103 mg walsartanu zawartego w preparacie jest równoważne odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg walsartanu zawartego w innych preparatach w postaci tabletek dostępnych na rynku. Po podaniu doustnym lek dysocjuje na walsartan i prolek - sakubitryl. Sakubitryl jest dalej metabolizowany do aktywnego metabolitu, LBQ657. Związki te osiągają C_max w osoczu odpowiednio po 2 h, 1 h i 2 h. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność sakubitrylu i walsartanu po podaniu doustnym wynosi odpowiednio ponad 60% i 23%. Po leczeniu preparatem wg schematu dawkowania 2 razy na dobę, stężenie stacjonarne sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu osiągano w ciągu 3 dni. W stanie stacjonarnym nie dochodzi do istotnej kumulacji sakubitrylu i walsartanu, natomiast obserwuje się 1,6-krotną kumulację LBQ657.  Sakubitryl, LBQ657 i walsartan w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (94-97%). Sakubitryl jest łatwo przekształcany do LBQ657 przez karboksyloesterazy 1b i 1c; LBQ657 nie jest dalej metabolizowany w znaczącym stopniu. Walsartan podlega minimalnym przemianom metabolicznym, ponieważ zaledwie ok. 20% dawki jest odzyskiwane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano metabolit hydroksylowy walsartanu w małych stężeniach (<10%). Po podaniu doustnym 52-68% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz ok. 13% walsartanu i jego metabolitów jest wydalanych z moczem; 37-48% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz 86% walsartanu i jego metabolitów jest wydalane z kałem. Sakubitryl, LBQ657 i walsartan są eliminowane z osocza ze średnim T_0,5 wynoszącym odpowiednio ok. 1,43 h, 11,48 h i 9,9 h.

Niewydolność serca u dorosłych. Leczenie objawowej, przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową u pacjentów dorosłych. Niewydolność serca u dzieci i młodzieży. Leczenie objawowej, przewlekłej niewydolności serca z zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory u dzieci i młodzieży w wieku jednego roku i starszych.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE oraz okres do 36 h od zakończenia terapii inhibitorem ACE. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II (ARB). Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy. Jednoczesne stosowanie leków zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa i cholestaza. II i III trymestr ciąży.

Stosowanie leku nie jest zalecane w I trymestrze ciąży i jest przeciwwskazane w II i III trymestrze ciąży. Nie zaleca się stosowania leku podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać stosowanie leku podczas karmienia piersią, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania leku dla matki. Nie wykazano zaburzeń płodności w badaniach z lekiem na samcach i samicach szczura. Nie wykazano zaburzeń płodności w badaniach sakubitrylu+walsartanu na samicach i samcach szczura.

Doustnie. Nie należy podawać leku jednocześnie z inhibitorem ACE lub z antagonistą receptora angiotensyny II. Nie wolno rozpoczynać podawania leku przez co najmniej 36 h od przerwania leczenia inhibitorem ACE ze względu na potencjalne ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas jednoczesnego leczenia inhibitorem ACE. Walsartan zawarty w leku Entresto ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach dostępnych w obrocie w postaci tabletek. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. Niewydolność serca u dorosłych. Zalecana dawka początkowa to 1 tabl. 49 mg/51 mg 2 razy na dobę, z wyjątkiem opisanych niżej sytuacji. Po 2-4 tyg. dawkę tę należy podwoić do dawki docelowej, czyli 1 tabl. 97 mg/103 mg 2 razy na dobę, w zależności od tolerancji pacjenta. Jeśli u pacjenta wystąpią problemy z tolerancją leku (skurczowe ciśnienie krwi [SBP] ≤95 mmHg, objawy niedociśnienia, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie jednocześnie podawanych leków, czasowe obniżenie dawki lub przerwanie podawania leku. Doświadczenie u pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB lub przyjmujących małe dawki tych leków jest ograniczone, dlatego u tych pacjentów zaleca się dawkę początkową 24 mg/26 mg 2 razy na dobę i powolne zwiększanie dawki (podwajanie dawki co 3-4 tyg.). Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,4 mmol/l lub z SBP <100 mmHg. U pacjentów z SBP ≥100 do 110 mmHg należy rozważyć podanie dawki początkowej 24 mg/26 mg 2 razy na dobę. Niewydolność serca u dzieci. Zalecaną dawkę należy przyjmować 2 razy na dobę. Dawkę należy zwiększać co 2-4 tyg. aż do osiągnięcia dawki docelowej, w zależności od tolerancji pacjenta. Lek w postaci tabletek nie jest odpowiedni dla dzieci o mc. mniejszej niż 40 kg. Dla tych pacjentów dostępny jest lek w postaci granulatu. Zalecany schemat zwiększania dawki. Dzieci i młodzież o mc. co najmniej 40 kg, mniej niż 50 kg. Połowa dawki początkowej (zalecana u pacjentów, którzy nie przyjmują inhibitora ACE lub ARB lub którzy przyjmują małe dawki tych leków, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z eGFR <60 ml/min/1,73 m² i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby): 0,8 mg/kg mc. 2 razy na dobę (łączna ilość sakubitrylu i walsartanu; podawać w postaci granulatu). Dawka początkowa: 24 mg/26 mg 2 razy na dobę. Dawka pośrednia: 49 mg/51 mg 2 razy na dobę. Dawka docelowa: 72 mg/78 mg 2 razy na dobę. Dzieci i młodzież o mc. co najmniej 50 kg. Połowa dawki początkowej (zalecana u pacjentów, którzy nie przyjmują inhibitora ACE lub ARB lub którzy przyjmują małe dawki tych leków, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z eGFR <60 ml/min/1,73 m² i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby): 24 mg/26 mg 2 razy na dobę. Dawka początkowa: 49 mg/51 mg 2 razy na dobę. Dawka pośrednia: 72 mg/78 mg 2 razy na dobę. Dawka docelowa: 97 mg/103 mg 2 razy na dobę. Np. dziecko o mc. 25 kg, które wcześniej nie przyjmowało inhibitora ACE powinno rozpoczynać leczenie połową standardowej dawki początkowej, co odpowiada dawce 20 mg (25 kg x 0,8 mg/kg mc.) 2 razy na dobę, podawanej w postaci granulatu. Po zaokrągleniu do najbliższej liczby całych kapsułek dawka ta odpowiada 2 kapsułkom po 6 mg/6 mg sakubitrylu/walsartanu 2 razy na dobę. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,3 mmol/l lub z SBP <5. percentyla dla wieku pacjenta. Jeśli u pacjentów wystąpią problemy z tolerancją leczenia (SBP <5. percentyla dla wieku pacjenta, objawowa hipotensja, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie dawki przyjmowanych jednocześnie leków, czasowe zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia lekiem Entresto. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku dawka leku powinna być dostosowana do stanu czynnościowego nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m²). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m²) należy rozważyć podanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o mc. od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. 2 razy na dobę (podawanej w postaci granulatu). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) lek należy stosować z zachowaniem ostrożności i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej. Brak jest doświadczenia ze stosowaniem leku u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek - stosowanie w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Nie ma konieczności dostosowania dawki, gdy lek jest podawany pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A w skali Child-Pugh). Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami AspAT/AlAT powyżej 2-krotności GGN jest ograniczone - należy zachować ostrożność u tych pacjentów i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o mc. od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. 2 razy na dobę (podawanej w postaci granulatu). Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tyg. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku poniżej 1. rż. Sposób podania. Lek może być podawany z pokarmem lub bez. Tabletki należy połykać popijając szklanką wody. Nie zaleca się dzielenia lub rozkruszania tabletek.

Nadciśnienie. Nie należy rozpoczynać leczenia do chwili, gdy skurczowe ciśnienie krwi (SBP) wyniesie ≥100 mmHg u dorosłych pacjentów lub ≥5-tego percentyla SBP dla wieku u dzieci i młodzieży. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z SBP poniżej tych wartości. Ze względu na ryzyko wystąpienia niedociśnienia, rozpoczynając leczenie lub podczas zwiększania dawki należy rutynowo monitorować ciśnienie krwi. Jeśli wystąpi niedociśnienie, zaleca się tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania leku. Należy rozważyć dostosowanie dawki leków moczopędnych, jednocześnie podawanych leków przeciwnadciśnieniowych oraz leczenie innych przyczyn niedociśnienia (np. hipowolemii). Wystąpienie objawowego niedociśnienia jest bardziej prawdopodobne u pacjentów odwodnionych, np. w wyniku leczenia moczopędnego, diety z ograniczoną podażą soli, biegunki lub wymiotów. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy skorygować niedobór sodu i (lub) płynów, jednak podejmując działania korygujące należy wziąć pod uwagę ryzyko przewodnienia. Zaburzenia czynności nerek. Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia jest większe. Doświadczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73m²) jest bardzo ograniczone i ci pacjenci mogą podlegać największemu ryzyku niedociśnienia. Brak jest doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i stosowanie leku w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Stosowanie leku może być związane z pogorszeniem czynności nerek. Ryzyko to może być dodatkowo zwiększone w przypadku odwodnienia lub jednoczesnego stosowania NLPZ. Należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne pogorszenie czynności nerek. Hiperkaliemia. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy jest >5,4 mmol/l u dorosłych pacjentów i >5,3 mmol/l u dzieci i młodzieży. Stosowanie leku może być związane ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii, chociaż może również wystąpić hipokaliemia. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak zaburzenia czynności nerek, cukrzyca lub hipoaldosteronizm, oraz u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas lub u pacjentów przyjmujących antagonistów receptora mineralokortykoidowego. Jeśli u pacjentów wystąpi klinicznie istotna hiperkaliemia, zaleca się dostosowanie jednocześnie przyjmowanych leków lub tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawek bądź przerwanie podawania. Jeśli stężenie potasu w surowicy wyniesie >5,4 mmol/l, należy rozważyć przerwanie leczenia.  Obrzęk naczynioruchowy. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz monitorowanie pacjenta aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. Nie wolno wznawiać leczenia. W przypadkach potwierdzonego obrzęku naczynioruchowego z obrzmieniem ograniczonym do twarzy i warg, stan ten na ogół ustępował bez leczenia, chociaż podanie leków antyhistaminowych łagodziło objawy. Gdy obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani, które mogą spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy szybko zastosować odpowiednie leczenie (np. adrenalina 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) i (lub) odpowiednie postępowanie udrażniające drogi oddechowe). Ze względu na zwiekszone ryzyko obrzęku naczynioruchowego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania leku u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie. Pacjenci rasy czarnej są bardziej podatni na wystąpienie obrzęku naczynioruchowego. U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II, w tym walsartanem, notowano występowanie obrzęku naczynioruchowego jeli. U tych pacjentów występowały ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia antagonistami receptora angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk naczynioruchowy jelit, należy przerwać stosowanie sakubitrylu/walsartanu i rozpocząć odpowiednią obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawów. Pacjenci ze zwężeniem tętnicy nerkowej. Lek może zwiększać stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów z obustronnym lub jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej i zaleca się monitorowanie czynności nerek. Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie u pacjentów w IV klasie czynnościowej wg NYHA ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej populacji. Peptyd natriuretyczny typu B (BNP) nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych preparatem, ponieważ jest on substratem neprylizyny. Zaburzenia czynności wątroby. Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami AspAT/AlAT powyżej 2-krotności GGN jest ograniczone. Zaleca się ostrożność podając lek tym pacjentom. Zaburzenia psychiczne. Ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu wiązało się występowanie zdarzeń niepożądanych ze strony OUN takich jak omamy, paranoja i zaburzenia snu, które występowały w kontekście psychotycznych. Jeśli u pacjenta wystąpią takie zdarzenia, należy rozważyć zakończenie leczenia sakubitrylem/walsartanem. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 97 mg/103 mg, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niektóre działania niepożądane mogą być poważne.
- Należy przerwać przyjmowanie leku Entresto i zgłosić się po pomoc medyczną, jeśli pacjent
  zauważy u siebie jakiekolwiek opuchnięcie twarzy, warg, języka i (lub) gardła, które może
  powodować trudności w oddychaniu lub przełykaniu. Mogą to być objawy obrzęku
  naczynioruchowego (niezbyt częste działanie niepożądane, które może występować u
  maksymalnie 1 na 100 osób).

Inne możliwe działania niepożądane:
Jeśli którykolwiek z wymienionych niżej objawów nasili się, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub
farmaceucie.

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
  niskie ciśnienie krwi, które może powodować takie objawy, jak zawroty głowy i uczucie pustki
  w głowie (hipotensja)
- duże stężenie potasu we krwi, wykazane w badaniach krwi (hiperkaliemia)
- obniżona czynność nerek (zaburzenia czynności nerek)

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób)
- kaszel
- zawroty głowy
- biegunka
- mała liczba czerwonych krwinek, wykazana w badaniach krwi (niedokrwistość)
- zmęczenie
- (ostra) niezdolność nerek do prawidłowej czynności (niewydolność nerek)
- małe stężenie potasu we krwi, wykazane w badaniach krwi (hipokaliemia)
- ból głowy
- omdlenia
- osłabienie
- nudności
- niskie ciśnienie krwi (zawroty głowy, uczucie pustki w głowie) podczas zmiany pozycji z
  siedzącej lub leżącej na stojącą
- zapalenie żołądka (ból brzucha, nudności)
- uczucie wirowania (zawroty głowy)
- małe stężenie cukru we krwi, wykazane w badaniach krwi (hipoglikemia)

Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób)
- reakcja alergiczna z wysypką i swędzeniem (nadwrażliwość)
- zawroty głowy podczas zmiany pozycji z siedzącej na stojącą (ortostatyczne zawroty głowy)
- małe stężenie sodu we krwi wykazane w badaniach krwi (hiponatremia)

Rzadko (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 1 000 osób)
- widzenie, słyszenie lub odczuwanie rzeczy, które nie istnieją (omamy)
- zmiany cyklu snu (zaburzenia snu)

Bardzo rzadko (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 10 000 osób)
- paranoja
- obrzęk naczynioruchowy jelit: obrzęk w jelicie z takimi objawami, jak ból brzucha, nudności,
  wymioty i biegunka

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Interakcje skutkujące przeciwwskazaniem do stosowania. Jednoczesne stosowanie preparatu i inhibitorów ACE jest przeciwwskazane (zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego). Nie wolno rozpoczynać leczenia preparatem wcześniej niż po upływie 36 h od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE wcześniej niż po upływie 36 h od przyjęcia ostatniej dawki preparatu. Jednoczesne stosowanie preparatu i leków zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR<60 ml/min/1,73 m²). Leczenie skojarzone z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren nie jest zalecane. Skojarzenie preparatu z aliskirenem może być związane z większą częstością występowania takich działań niepożądanych jak niedociśnienie, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek). Interakcje powodujące, że leczenie skojarzone jest niezalecane. Leku nie należy stosować jednocześnie z innymi lekami zawierającymi antagonistę receptora angiotensyny II (ARB). Interakcje wymagające środków ostrożności. Dane in vitro wskazują, że sakubitryl hamuje transportery OATP1B1 i OATP1B3. Preparat może zatem zwiększać AUC substratów OATP1B1 i OATP1B3, takich jak statyny. Jednoczesne podawanie leku Entresto zwiększało C_max atorwastatyny i jej metabolitów nawet 2-krotnie, a w przypadku AUC wzrost ten był nawet 1,3-krotny. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku ze statynami. Podczas stosowania symwastatyny jednocześnie z preparatem nie zaobserwowano istotnej klinicznie interakcji lekowej. Przyjęcie pojedynczej dawki sildenafilu w stanie stabilnego wysycenia preparatu Entresto u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi w porównaniu z monoterapią preparatem Entresto. Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie sildenafilem lub innym inhibitorem PDE5 u pacjentów leczonych preparatem. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (triamterenu, amylorydu), antagonistów receptora mineralokortykoidowego (np. spironolaktonu, eplerenonu), suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych środków (takich jak heparyna) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania preparatu z tymi środkami zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy. U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów odwodnionych (w tym osób przyjmujących leki moczopędne) lub pacjentów z obniżoną czynnością nerek jednoczesne stosowanie preparatu i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek. Dlatego zaleca się monitorowanie czynności nerek podczas rozpoczynania lub modyfikacji leczenia u pacjentów stosujących preparat jednocześnie z NLPZ. Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II. Nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego, ryzyko toksyczności litu może się zwiększyć. Jednoczesne podawanie preparatu i furosemidu nie miało wpływu na farmakokinetykę leku Entresto, ale zmniejszało wartości C_max i AUC furosemidu odpowiednio o 50% i 28%. O ile nie obserwowano istotnych zmian w objętości moczu, wydalanie sodu z moczem było zmniejszone po 4 h i 24 h od jednoczesnego podania. Przeciętna dawka dobowa furosemidu nie była zmieniana od dawki wyjściowej do końca badania klinicznego u pacjentów leczonych preparatem Entresto. Nie obserwowano interakcji pomiędzy preparatem a dożylnie podawaną nitrogliceryną w odniesieniu do redukcji ciśnienia krwi. Jednoczesne podawanie nitrogliceryny i preparatu było związane z różnicą w częstości akcji serca pomiędzy grupami leczenia wynoszącą 5 uderzeń/min w porównaniu z monoterapią nitrogliceryną. Podobny wpływ na częstość akcji serca może wystąpić, gdy preparat jest podawany jednocześnie z azotanami w postaci podjęzykowej, doustnej lub przezskórnej. Na ogół nie ma konieczności dostosowania dawki. Aktywne metabolity sakubitrylu (LBQ657) i walsartanu są substratami OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; walsartan jest także substratem MRP2. Dlatego jednoczesne podawanie preparatu i inhibitorów OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (np. ryfampicyny, cyklosporyny), OAT1 (np. tenofowiru, cydofowiru) lub MRP2 (np. rytonawiru) może zwiększać AUC LBQ657 lub walsartanu. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego leczenia takimi lekami. Jednoczesne podawanie preparatu z metforminą powodowało zmniejszenie zarówno C_max, jak i AUC metforminy o 23%. Znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Rozpoczynając leczenie preparatem u pacjentów otrzymujących metforminę należy ocenić stan kliniczny pacjentów. Brak istotnych interakcji. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji, gdy preparat był podawany jednocześnie z digoksyną, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem, karwedilolem lub skojarzeniem lewonorgestrelu/etynyloestradiolu.

Novartis Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-375-48-88
www.novartis.com/pl-pl/