Envarsus 1 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

1 tabl. o przedł. uwalnianiu zawiera 0,75 mg, 1 mg lub 4 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Preparat zawiera laktozę jednowodną.

Lek immunosupresyjny, inhibitor kalcyneuryny. Działanie takrolimusu zależy od wiązania z białkiem cytozolu (FKBP12) odpowiedzialnym za wewnątrzkomórkowe gromadzenie się leku. Kompleks FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i hamuje ją, co prowadzi do zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji nieciągłego zestawu genów cytokin. Takrolimus hamuje tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są głównym czynnikiem odpowiedzialnym za odrzucanie przeszczepu. Takrolimus hamuje aktywację limfocytów T i proliferację limfocytów B zależną od pomocniczych limfocytów T, a także tworzenie się limfokin (takich jak interleukiny-2, -3 oraz γ-interferon) oraz ekspresję receptora dla interleukiny-2. Dostępność biologiczna po doustnym podaniu leku była zmniejszona, gdy lek podano po posiłku. Wchłanianie jest zmienne, a średnia dostępność biologiczna po doustnym podaniu wynosi 20-25%. C_max takrolimusu we krwi występuje średnio po ok. 6 h w stanie stacjonarnym. W osoczu takrolimus w znacznym stopniu (> 98,8%) wiąże się z białkami osocza, głównie albuminą surowicy i α-1-kwaśną glikoproteiną. Jest intensywnie metabolizowany w wątrobie głównie z udziałem CYP3A4 i CYP3A5; jest również znacząco metabolizowany w ścianie jelita. T_0,5 wynosi ok. 30 h. Takrolimus jest wydalany się prawie całkowicie w postaci metabolitów, głównie z kałem, tylko w 2% - z moczem.

Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców allogenicznego przeszczepu nerki lub wątroby. Leczenie w przypadku odrzucania allogenicznego przeszczepu opornego na leczenie innymi preparatami immunosupresyjnymi u dorosłych pacjentów.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadwrażliwość na inne makrolidy.

Badania prowadzone u kobiet wykazały, że takrolimus przenika przez barierę łożyska. Można rozważyć leczenie takrolimusem u kobiet w ciąży, jeżeli nie ma bezpieczniejszych leków oraz wówczas, gdy oczekiwane korzyści uzasadniają narażenie płodu na potencjalne ryzyko. W przypadku narażenia płodu na działanie leku, zalecane jest monitorowanie stanu noworodka w celu wykrycia działań niepożądanych takrolimusu (zwłaszcza wpływu na nerki). Istnieje ryzyko przedwczesnego porodu (<37. tygodnia) jak również ryzyko hiperkaliemii u noworodka. W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach wykazano, że takrolimus stosowany w dawkach toksycznych dla matek ma toksyczne działanie na zarodek i płód. Badania u kobiet wykazują, że takrolimus przenika do mleka matki. Ze względu na to, że nie można wykluczyć szkodliwego działania u noworodka, kobiety leczone lekiem nie powinny karmić piersią. W badaniach na szczurach obserwowano szkodliwy wpływ takrolimusu na płodność u samców jako zmniejszenie liczby i ruchliwości plemników.

Doustnie. Dorośli. Zalecane początkowe dawki, które są przedstawione poniżej, należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. W początkowym okresie pooperacyjnym lek podaje się rutynowo w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Dawkowanie preparatu należy ustalać indywidualnie u każdego pacjenta przede wszystkim na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu oraz monitorowania stężenia leku we krwi. Takrolimus jest substancją o małym klirensie, dlatego dostosowanie schematu dawkowania może trwać nawet kilka dni, zanim uzyska się stałe stężenie leku we krwi. Dawkę pominiętą należy przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia. Profilaktyka odrzucania przeszczepu nerki. Leczenie należy rozpocząć od dawki 0,17 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie leku należy rozpocząć w ciągu 24 h po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Profilaktyka odrzucania przeszczepu wątroby. Leczenie należy rozpocząć od dawki 0,11-0,13 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Pierwszą dawkę należy podać w ciągu 24 h od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Zamiana leczenia preparatem Prograf lub Advagraf na leczenie preparatem Envarsus - biorcy przeszczepów allogenicznych. Leku nie można stosować zamiennie w równych dawkach z innymi dostępnymi preparatami zawierającymi takrolimus (w postaci o natychmiastowym uwalnianiu lub o przedłużonym uwalnianiu). U biorców przeszczepów allogenicznych leczonych przyjmowanym 2 razy na dobę preparatem Prograf (postać o natychmiastowym uwalnianiu) lub preparatem Advagraf (postać przyjmowana raz na dobę), u których konieczna jest zamiana leku na Envarsus przyjmowany raz na dobę, całkowitą dawkę do bową należy przeliczyć w stosunku 1 : 0,7 (mg:mg), i dlatego dawka podtrzymująca leku Envarsus powinna być o 30% mniejsza niż dawka leków Prograf lub Advagraf. Envarsus należy przyjmować rano. Jeżeli zmienia się leczenie lekami z takrolimusem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (np. kapsułki Prograf) lub kapsułkami o przedłużonym uwalnianiu (Advagraf) na leczenie preparatem Envarsus, należy oznaczyć minimalne stężenia takrolimusu przed zmianą leczenia i w ciągu 2 tyg. po zmianie. Należy zmodyfikować dawkę aby upewnić się, że po zamianie utrzymano podobną ekspozycję ogólnoustrojową. U pacjentów rasy czarnej może być konieczne zastosowanie większych dawek, aby osiągnąć docelowe stężenia minimalne. Zamiana leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem. Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem. Nie zaleca się skojarzonego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Leczenie takrolimusem należy rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia. W praktyce, leczenie takrolimusem rozpoczyna się po upływie 12-24 h po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie leczenia należy nadal monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulec zmianie. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu allogenicznego. W leczeniu epizodów odrzucania stosowano zwiększone dawki takrolimusu, dodatkowe leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzano krótkotrwałą terapię przeciwciałami mono-/poliklonalnymi. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Leczenie w odrzucaniu allogenicznego przeszczepu nerek lub wątroby. W przypadku zmiany z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na leczenie preparatem Envarsus stosowanym raz na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w profilaktyce odrzucania przeszczepu, odpowiednio nerek i wątroby. Monitorowanie stężenia leku. Dawkowanie należy ustalić na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerancji przeszczepu, indywidualnie dla każdego pacjenta, przy jednoczesnym monitorowaniu minimalnego stężenia takrolimusu w pełnej krwi. W obecnej praktyce klinicznej, stężenia w pełnej krwi monitoruje się stosując metody immunologiczne. Minimalne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczać około 24 godziny po przyjęciu dawki leku, tuż przed przyjęciem kolejnej dawki. Minimalne stężenia takrolimusu we krwi należy również dokładnie monitorować po zmianie leczenia preparatami zawierającymi takrolimus, dostosowaniu dawek, zmianie schematu terapii immunosupresyjnej oraz w przypadku skojarzonego podawania substancji, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi. Takrolimus jest substancją o małym klirensie, dlatego po dostosowaniu schematu dawkowania może upłynąć nawet kilka dni, zanim uzyska się stałe stężenie leku we krwi. U większości pacjentów leczenie może być skuteczne, gdy minimalne stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml. W praktyce klinicznej, minimalne stężenia leku w pełnej krwi u biorców nerek na ogół utrzymywały się w zakresie 5-20 ng/ml we wczesnym okresie po przeszczepieniu i 5-15 ng/ml w czasie leczenia podtrzymującego. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat). U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby konieczne może być zmniejszenie dawki w celu utrzymania minimalnego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie docelowym. Czynność nerek nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu, dlatego dostosowanie dawki nie jest konieczne. Takrolimus wykazuje potencjalne działanie nefrotoksyczne, dlatego zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym seryjne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie ilości wydalanego moczu). W porównaniu z rasą białą, u pacjentów rasy czarnej może być konieczne stosowanie większych dawek takrolimusu, aby uzyskać podobne stężenia leku (w badaniach klinicznych zmieniono leczenie lekiem Prograf podawanym dwa razy na dobę na leczenie lekiem Envarsus w stosunku 1:0,85 mg: mg). Nie ma danych wskazujących, że kobiety i mężczyźni wymagają innych dawek, aby uzyskać podobne minimalne stężenia leku. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, raz na dobę, rano, popijając płynem (najlepiej wodą), natychmiast po wyjęciu z blistra. W celu uzyskania maksymalnego wchłaniania lek należy przyjmować na czczo. Preparatu nie można stosować zamiennie w równych dawkach z innymi dostępnymi lekami zawierającymi takrolimus (w postaci o natychmiastowym uwalnianiu lub o przedłużonym uwalnianiu).

Obserwowano przypadki błędnego stosowania leków zawierających takrolimus, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę preparatu zawierającego takrolimus w postaci o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu. Prowadziło to do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepu lub innych działań niepożądanych, które mogły być następstwem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Pacjenci powinni otrzymywać jeden lek zawierający takrolimus, zgodnie z właściwym dla tego produktu dobowym schematem dawkowania; zamiana leku lub schematu dawkowania powinna się odbywać wyłącznie pod wnikliwym nadzorem transplantologa. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania leku w postaci o przedłużonym uwalnianiu, w leczeniu odrzucania przeszczepu allogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi preparatami u dorosłych pacjentów. Dotychczas nie uzyskano danych klinicznych dotyczących stosowania preparatu w profilaktyce odrzucania allogenicznych przeszczepów serca, płuc, trzustki lub jelit u dorosłych biorców. W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu, należy rutynowo monitorować następujące parametry: ciśnienie tętnicze krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo, stężenie elektrolitów (szczególnie potasu), wskaźniki czynności wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi oraz stężenia białek w osoczu; w razie stwierdzenia klinicznie istotnych zaburzeń, należy rozważyć zmianę schematu leczenia immunosupresyjnego. Inhibitory lub induktory CYP3A4 jednocześnie z takrolimusem należy podawać jedynie po konsultacji ze specjalistą transplantologiem ze względu na możliwość interakcji lekowych powodujących ciężkie działania niepożądane, w tym odrzucanie lub toksyczność. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenia takrolimusu we krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna lub jozamycyna) z takrolimusem. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając w ciągu kilku dni od rozpoczęcia jednoczesnego stosowania, pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie konieczności dostosować dawkę i utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus. Należy również ściśle monitorować czynność nerek, EKG z odstępem QT włącznie oraz stan kliniczny pacjenta. Dawkę należy dostosować w zależności od indywidualnej sytuacji każdego pacjenta. W czasie rozpoczęcia leczenia może być wymagane natychmiastowe zmniejszenie dawki. Podobnie, odstawienie inhibitorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc tym samym do subterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga ścisłego monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa. Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi, potencjalnie zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina) z takrolimusem. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając od pierwszych kilku dni jednoczesnego podawania, pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu w celu utrzymania podobnej ekspozycji na takrolimus. Należy również ściśle monitorować czynność przeszczepu.  Podobnie, odstawienie induktorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc tym samym do supraterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi, i dlatego wymaga ścisłego monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia takrolimusu; należy ściśle kontrolować stężenie takrolimusu we krwi pełnej i stan kliniczny pacjenta; konieczna może być modyfikacja dawki takrolimusu. W czasie leczenia należy unikać stosowania produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego, ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji mogących zmniejszyć zarówno stężenie takrolimusu we krwi, jak i działanie lecznicze takrolimusu. Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność, stosując takrolimus u pacjentów, którym wcześniej podawano cyklosporynę. Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas. Takrolimus przyjmowany w skojarzeniu z niektórymi lekami o działaniu neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań. Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, a szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne (należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje). Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek bez aktywnej interwencji może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek. Należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami wywołującymi nefrotoksyczność. Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy ściśle monitorować najmniejsze skuteczne stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność nerek i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności.  Natychmiast po wystąpieniu budzących podejrzenie objawów podmiotowych lub przedmiotowych perforacji przewodu pokarmowego, należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia. Ze względu na to, że stężenie takrolimusu we krwi może znacząco się zmienić podczas biegunki, zaleca się dodatkowe monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi podczas epizodów biegunki. U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano występowanie zaburzeń oka, czasami prowadzące do utraty wzroku. W niektórych przypadkach zgłaszano ustąpienie zaburzeń po zmianie na alternatywny lek o działaniu immunosupresyjnym. Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali zmiany ostrości wzroku, zmiany widzenia barw, niewyraźne widzenie lub ubytki pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się szybką ocenę ze skierowaniem do lekarza okulisty w razie konieczności. Rozpoznanie mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolitycznomocznicowego (HUS), która czasem prowadzi do niewydolności nerek lub zgonu, należy rozważyć u pacjentów z niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, zmiennymi objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek i gorączką. W przypadku rozpoznania TMA konieczne jest podjęcie natychmiastowego leczenia, a także, według uznania lekarza prowadzącego, należy rozważyć przerwanie leczenia takrolimusem. Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego). U pacjentów leczonych takrolimusem rzadko obserwowano przerost komór serca lub przegrody, opisywanych jako kardiomiopatie, w większości przypadków zmiany te były odwracalne i występowały, gdy minimalne stężenia takrolimusu we krwi były o wiele większe niż zalecane stężenia maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych zaliczono wcześniej stwierdzoną chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie, zaburzenie czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami i obrzęki. Z tego względu, wszystkich pacjentów z grupy dużego ryzyka, którzy są poddawani znacznej immunosupresji, należy monitorować stosując procedury, takie jak echokardiografię lub EKG w okresie przed i po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 mies., a następnie po 9-12 mies.). W razie pojawienia się nieprawidłowości, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym. Takrolimus może wydłużać odstęp QT, ale aktualnie nie ma istotnych dowodów, że powoduje częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się Wrodzony Zespół Wydłużonego QT. U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Epsteina-Barra (EBV). Skojarzone leczenie preparatami immunosupresyjnymi, takimi jak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab) podawanymi jednocześnie, zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV. U pacjentów, u których nie stwierdza się przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV opisywano zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych. Dlatego w tej grupie pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia preparatem, należy wykonać badania serologiczne w celu wykrycia przeciwciał EBV-VCA. W czasie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie tych pacjentów w celu wykrycia zakażenia EBV z zastosowaniem metody PCR. Dodatni wynik EBV-PCR może się utrzymywać przez wiele miesięcy i per se nie wskazuje na chorobę limfoproliferacyjną lub chłoniaka. Podobnie, jak w przypadku stosowania innych silnych leków immunosupresyjnych, nie jest znane ryzyko wystąpienia wtórnego nowotworu. Podobnie, jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia złośliwych nowotworów skóry, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe (UV), przez noszenie odzieży ochronnej i stosowanie kosmetyków z filtrami o wysokim wskaźniku, chroniącymi przed promieniowaniem UV. Pacjenci leczeni lekami immunosupresyjnymi są narażeni na większe ryzyko wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), takich jak zakażenie wirusem cytomegalii (CMV, nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC. Pacjenci są również w większym stopniu narażeni na zakażenia wirusem zapalenia wątroby (np. reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przerodzić się w zapalenie przewlekłe). Zakażenia te są często następstwem silnego całkowitego obciążenia immunosupresyjnego i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych stanów, w tym do odrzucania przeszczepu, które lekarz musi uwzględnić w diagnostyce różnicowej w przypadku pogorszenia się czynności wątroby lub nerek lub objawów neurologicznych u pacjentów poddanych immunosupresji. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi. Jeżeli u pacjentów leczonych takrolimusem wystąpią objawy wskazujące na PRES (zespół odwracalnej tylnej encefalopatii), takie jak: ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki lub zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie obrazowe (np. metodą MR). Jeżeli rozpoznano PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego i leczenie przeciwdrgawkowe, jak również natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego leczenia takrolimusem, po podjęciu właściwego postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia. U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano występowanie wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA); wszyscy pacjenci zgłosili występowanie czynników ryzyka PRCA, takich jak: zakażenie parwowirusem B19, choroba zasadnicza lub jednoczesne stosowanie leku wywołującego PRCA. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów rasy innej niż biała oraz u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń immunologicznych (np. ponowna transplantacja, stwierdzenie alloprzeciwciał anty-HLA) jest ograniczone. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki. Lek zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Takrolimus osłabia mechanizmy obronne organizmu (układ odpornościowy), który nie będzie tak
dobrze zwalczał zakażeń. Dlatego pacjent stosujący lek Envarsus może być bardziej podatny na
zakażenia. Niektóre zakażenia mogą być ciężkie lub prowadzić do zgonu i mogą obejmować
zakażenia wywołane przez bakterie, wirusy, grzyby, pasożyty lub inne zakażenia.

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią objawy zakażenia, w tym:
-   gorączka, kaszel, ból gardła, osłabienie lub ogólne złe samopoczucie,
-   utrata pamięci, trudności w myśleniu, trudności w chodzeniu lub utrata wzroku – mogą być one
    spowodowane bardzo rzadkim, ciężkim zakażeniem mózgu, które może prowadzić do zgonu
    (postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, PML).
W razie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, należy natychmiast skontaktować się
z lekarzem.
Mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane, w tym reakcje alergiczne i anafilaktyczne. W czasie
stosowania leku Envarsus opisywano występowanie łagodnych i złośliwych nowotworów.

Jeśli wystąpiły lub podejrzewa się, że wystąpiły jakiekolwiek z wymienionych ciężkich działań
niepożądanych, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi:

Ciężkie działania niepożądane występujące często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na
10 pacjentów):
- perforacja przewodu pokarmowego: silny ból brzucha, któremu towarzyszą lub nie inne objawy,
  takie jak dreszcze, gorączka, nudności lub wymioty.
- zaburzenia czynności przeszczepionego narządu.
- niewyraźne widzenie.

Ciężkie działania niepożądane występujące niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na
100 pacjentów):
- mikroangiopatia zakrzepowa (uszkodzenie najmniejszych naczyń krwionośnych), w tym zespół
  hemolityczno-mocznicowy, stan z następującymi objawami: mała ilość wydalanego moczu lub
  brak wydalania moczu (ostra niewydolność nerek), skrajne zmęczenie, zażółcenie skóry lub
  oczu (żółtaczka) i niewyjaśnione siniaki lub nieprawidłowe krwawienie i objawy zakażenia.

Ciężkie działania niepożądane występujące rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na
1000 pacjentów):
- zakrzepowa plamica małopłytkowa: stan polegający na uszkodzeniu najmniejszych naczyń
  krwionośnych i charakteryzujący się wystąpieniem gorączki i podskórnych siniaków w postaci
  czerwonych, punktowych plamek z towarzyszącym lub nie niewyjaśnionym krańcowym
  zmęczeniem, dezorientacją, zażółceniem skóry lub oczu (żółtaczka), z objawami ostrej
  niewydolności nerek (mała ilość wydalanego moczu lub brak wydalania moczu), utratą wzroku
  i drgawkami.
- toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka: nadżerka lub tworzenie się pęcherzy na skórze
  lub błonach śluzowych; czerwona, obrzęknięta skóra może oddzielać się na rozległych
  powierzchniach ciała.
- ślepota.

Ciężkie działania niepożądane występujące bardzo rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na
10 000 pacjentów):
- zespół Stevensa-Johnsona: niewyjaśniony, rozległy ból skóry, obrzęk twarzy, ciężka choroba, w
  której występują pęcherze na skórze, ustach, oczach i narządach płciowych, pokrzywka, obrzęk
  języka, rozprzestrzeniająca się czerwona lub fioletowa wysypka skórna, spełzanie naskórka.
- Torsades de pointes: zmiana częstości akcji serca, której mogą towarzyszyć lub nie objawy,
  takie jak ból w klatce piersiowej (dławica piersiowa), omdlenie, zawroty głowy lub nudności,
  kołatanie serca (uczucie bicia serca) oraz trudności w oddychaniu.

Ciężkie działania niepożądane – częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych):
- zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe): długotrwała
  biegunka, gorączka i ból gardła.
- łagodne i złośliwe zmiany nowotworowe w trakcie leczenia, występujące w wyniku
  immunosupresji.
- zgłaszano przypadki aplazji czysto czerwonokrwinkowej (bardzo znaczne zmniejszenie liczby
  czerwonych krwinek), niedokrwistość hemolityczna (zmniejszenie liczby krwinek czerwonych
  z powodu nieprawidłowego rozpadu, któremu towarzyszy zmęczenie) i gorączka
  neutropeniczna (zmniejszenie liczby białych krwinek zwalczających zakażenia, ze
  współistniejącą gorączką). Dokładnie nie wiadomo jak często występują te działania
  niepożądane. Można nie mieć żadnych objawów lub, w zależności od nasilenia choroby, można
  odczuwać zmęczenie, apatię, nienaturalną bladość skóry (bladość), duszność, zawroty głowy,
  ból głowy, ból w klatce piersiowej i zimno w dłoniach i stopach.
- agranulocytoza (znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek z towarzyszącym owrzodzeniem
  w jamie ustnej, gorączką i zakażeniem/zakażeniami). Można nie mieć żadnych objawów lub
  można odczuwać nagłe zwiększenie temperatury ciała, dreszcze i ból gardła.
- reakcje alergiczne i anafilaktyczne z następującymi objawami: nagła swędząca wysypka
  (pokrzywka), obrzęk rąk, stóp, kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub gardła (który może
  powodować trudności w połykaniu lub oddychaniu) i uczucie bliskiego omdlenia.
- zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome,
  PRES): ból głowy, stany splątania, zmiany nastroju, drgawki i niewyraźne widzenie. Mogą to
  być objawy zaburzenia znanego jako zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, który zgłaszano u
  niektórych pacjentów leczonych takrolimusem.
- neuropatia nerwu wzrokowego (nieprawidłowości nerwu wzrokowego): problemy z widzeniem,
  takie jak niewyraźne widzenie, zmiany w widzeniu kolorów, trudności w dostrzeganiu
  szczegółów lub ograniczenie pola widzenia.

Po przyjęciu leku Envarsus mogą również wystąpić następujące działania niepożądane, które
mogą być ciężkie:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób):
- zwiększenie stężenia cukru we krwi, cukrzyca, zwiększenie stężenia potasu we krwi
- zaburzenia snu
- drżenie mięśniowe, ból głowy
- wzrost ciśnienia tętniczego krwi
- nieprawidłowe wartości wskaźników czynności wątroby
- biegunka, nudności
- zaburzenia czynności nerek

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić najwyżej u 1 na 10 osób):
- zmniejszenie liczby komórek krwi (płytek krwi, czerwonych lub białych krwinek), zwiększenie
  liczby krwinek białych, zmiany liczby krwinek czerwonych (widoczne w badaniach krwi)
- zmniejszenie stężenia magnezu, fosforanów, potasu, wapnia lub sodu we krwi, nadmiar płynów
  w organizmie, zwiększenie stężenia kwasu moczowego lub tłuszczów we krwi, zmniejszenie
  apetytu, utrata apetytu, zwiększenie kwasowości krwi, inne zaburzenia elektrolitowe (widoczne
  w badaniach krwi)
- objawy lękowe, stany splątania i dezorientacja, depresja, zmiany nastroju, koszmary senne,
  omamy, zaburzenia umysłowe
- drgawki, zaburzenia świadomości, mrowienie i drętwienie (niekiedy bolesne) rąk i stóp,
  zawroty głowy, upośledzenie zdolności pisania, zaburzenia układu nerwowego
- zwiększona wrażliwość na światło, choroby oczu
- dzwonienie w uszach
- zmniejszenie przepływu krwi w naczyniach serca, przyspieszone bicie serca
- krwawienie, częściowe lub całkowite zablokowanie naczyń krwionośnych, zmniejszenie
  ciśnienia tętniczego krwi
- duszność, zaburzenia w obrębie tkanki płucnej, gromadzenie się płynu wokół płuca, zapalenie
  gardła, kaszel, objawy grypopodobne
- stany zapalne lub owrzodzenie powodujące ból brzucha lub biegunkę, krwawienie w żołądku,
  zapalenie lub owrzodzenie jamy ustnej, gromadzenie się płynu w jamie brzusznej, wymioty, ból
  brzucha, niestrawność, zaparcie, wzdęcia z oddawaniem gazów, wzdęcie, luźne stolce, objawy
  żołądkowe
- zaburzenia dróg żółciowych, zażółcenie skóry w wyniku chorób wątroby, uszkodzenie tkanek
  wątroby i zapalenie wątroby
- świąd, wysypka, wypadanie włosów, trądzik, nadmierne pocenie się
- ból stawów, kończyn lub pleców, kurcze mięśni
- niewydolność nerek, wytwarzanie zmniejszonej ilości moczu, utrudnione lub bolesne
  oddawanie moczu
- ogólne osłabienie, gorączka, zatrzymanie płynu w organizmie, ból i dyskomfort, zwiększona
  aktywność enzymu fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie masy ciała, zaburzenia
  odczuwania temperatury

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić najwyżej u 1 na 100 osób):
- zmiany w procesie krzepnięcia krwi, zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów krwinek
  (widoczne w badaniach krwi)
- odwodnienie
- zachowania psychotyczne, takie jak urojenia, omamy i splątanie
- zmniejszenie stężenia białek lub cukru we krwi, zwiększenie stężenia fosforanów we krwij
- śpiączka, krwawienie w mózgu, udar, porażenie, zaburzenia mózgu, zaburzenia mowy
  i zdolności językowych, kłopoty z pamięcią
- zmętnienie soczewki oka, częściowa lub całkowita utrata słuchu
- nieregularne bicie serca, zatrzymanie czynności serca, pogorszenie czynności serca, zaburzenia
  mięśnia sercowego, powiększenie mięśnia sercowego, silniejsze bicie serca, nieprawidłowy
  zapis EKG, nieprawidłowa częstotliwość rytmu serca i tętna
- powstawanie zakrzepów w żyłach kończyn, wstrząs
- trudności w oddychaniu, zaburzenia układu oddechowego, astma
- ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki, stan zapalny błony wyścielającej wewnętrzną ścianę
  jamy brzusznej, niedrożność jelita, zwiększona aktywność enzymu amylazy we krwi, cofanie
  się treści żołądkowej do przełyku, opóźnione opróżnianie żołądka
- zapalenie skóry, uczucie pieczenia podczas ekspozycji na światło słoneczne
- choroby stawów
- niezdolność do oddania moczu, bolesne miesiączki i nieprawidłowe krwawienie miesiączkowe
- niewydolność wielonarządowa, choroba grypopodobna, zwiększona wrażliwość na ciepło
  i zimno, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zdenerwowanie lub złe samopoczucie, zwiększenie
  aktywności enzymu dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zmniejszenie masy ciała

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić najwyżej u 1 na 1000 osób):
- niewielkie krwawe wybroczyny na skórze w wyniku tworzenia się zakrzepów
- zwiększona sztywność mięśni
- głuchota
- zbieranie się płynu wokół serca
- ostra duszność
- tworzenie się torbieli w trzustce, wstępne stadium niedrożności jelita
- zaburzenia przepływu krwi przez wątrobę
- poważna choroba z tworzeniem się pęcherzy na skórze, ustach, oczach, narządach płciowych;
- nadmierne owłosienie
- pragnienie, upadek, uczucie ściskania w klatce piersiowej, zmniejszenie ruchliwości,
  owrzodzenia

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić najwyżej u 1 na 10000 osób):
- osłabienie mięśni
- pogorszenie słuchu
- nieprawidłowy wynik badań obrazowych serca
- niewydolność wątroby
- bolesne oddawanie moczu z zawartością krwi
- zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Takrolimus stosowany ogólnoustrojowo jest metabolizowany z udziałem wątrobowego izoenzymu CYP3A4. Wykazano również dowody na metabolizm żołądkowo-jelitowy z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie substancji, które hamują lub indukują CYP3A4, może wpływać na metabolizm takrolimusu i przez to zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Podobnie, odstawienie takich leków może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, a tym samym na stężenia takrolimus we krwi. Zwiększenie stężeń takrolimusu we krwi po jednoczesnym podaniu z inhibitorami CYP3A4 wynika głównie ze zwiększenia dostępności biologicznej takrolimusu po podaniu doustnym na skutek zahamowania metabolizmu żołądkowo-jelitowego; wpływ na klirens wątrobowy jest mniej wyraźny. Zdecydowanie zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi pod nadzorem specjalisty transplantologa, a także czynności przeszczepu i wydłużenia odstępu QT (badanie EKG) oraz czynności nerek i innych działań niepożądanych, w tym neurotoksyczności, jeśli jednocześnie podaje się substancje, które zmieniają jego metabolizm poprzez wpływ na CYP3A4, a także dostosowanie dawki lub przerwanie stosowania takrolimusu, w celu zapewnienia podobnej ekspozycji na takrolimus. Podobnie, należy ściśle monitorować pacjentów podczas stosowania takrolimusu równocześnie z wieloma substancjami, które wpływają na CYP3A4, ponieważ wpływ na ekspozycję na takrolimus może być nasilony lub osłabiony. Przykłady interakcji lekowych nie są zbiorem zamkniętymi i nie są wyczerpujące, dlatego należy sprawdzać informacje dołączone do każdego leku, który podaje się jednocześnie z takrolimusem pod kątem szlaku metabolicznego, dróg interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w przypadku jednoczesnego stosowania. Grejpfrut lub sok grejpfrutowy może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) - należy unikać grejpfrutów lub soku grejpfrutowego. Cyklosporyna może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi, ponadto, może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanie nefrotoksyczne - należy unikać jednoczesnego stosowania. Leki o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym: aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna, sulfametoksazol + trimetoprym, NLPZ, gancyklowir, acyklowir, amfoterycyna B, ibuprofen, cydofowir, foskarnet mogą nasilać działanie nefrotoksyczne lub neurotoksyczne takrolimusu - należy unikać jednoczesnego ich stosowania z takrolimusem; jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy monitorować czynność nerek oraz inne skutki uboczne i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu. Silne inhibitory CYP3A4: leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol), antybiotyki makrolidowe (np. telitromycyna, troleandomycyna, klarytromycyna, jozamycyna, erytromycyna), inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir), inhibitory proteazy HCV (np. telaprewir, boceprewir, i połączenie ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem, w skojarzeniu z dazabuwirem lub bez niego), nefazodon, kobicystat zwiększający farmakokinetykę i inhibitory kinazy idelalizyb, cerytynib mogą zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. nefrotoksyczności, neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT), co wymaga ścisłego monitorowania; mogą wystąpić szybkie i gwałtowne wzrosty stężenia takrolimusu już 1–3 dni po jednoczesnym podaniu, mimo niezwłocznego zmniejszenia dawki takrolimusu; ogólna ekspozycja na takrolimus może zwiększać się 5 krotnie; kiedy podawane są skojarzenia z rytonawirem, ekspozycja na takrolimus może zwiększać się 50 krotnie; niemal wszyscy pacjenci mogą wymagać zmniejszenia dawki takrolimusu i konieczne może być czasowe przerwanie stosowania takrolimusu; wpływ na stężenia takrolimusu we krwi może utrzymywać się przez kilka dni po zakończeniu jednoczesnego podawania - zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania; jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy rozważyć pominięcie dawki takrolimusu w dniu rozpoczęcia podawania silnego inhibitora CYP3A4; należy wznowić stosowanie takrolimusu następnego dnia w zmniejszonej dawce w oparciu o stężenia takrolimusu we krwi; zmiany dawki i (lub) częstości dawkowania takrolimusu powinny być zindywidualizowane i w razie potrzeby dostosowane w oparciu o najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu, które należy ocenić na początku leczenia, monitorować często w trakcie leczenia (zaczynając w ciągu kilku pierwszych dni) i ponownie ocenić podczas i po zakończeniu leczenia inhibitorem CYP3A4; po zakończeniu leczenia odpowiednią dawkę i częstość dawkowania takrolimusu należy ustalać na podstawie stężeń takrolimusu we krwi.; należy ściśle monitorować czynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne. Umiarkowane lub słabe inhibitory CYP3A4: leki przeciwgrzybicze (np. flukonazol, izawukonazol, klotrymazol, mikonazol), antybiotyki makrolidowe (np. azytromycyna), blokery kanału wapniowego (np. nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil), amiodaron, danazol, etynyloestradiol, lanzoprazol, omeprazol, leki przeciwko wirusowi HCV elbaswir/grazoprewir i glekaprewir/pibrentaswir, lek przeciwko wirusowi CMV letermowir oraz inhibitory kinazy tyrozynowej nilotynib, kryzotynib, imatynib i (chińskie) leki ziołowe zawierające wyciągi z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera) mogą zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) oraz może wystąpić szybkie zwiększenie stężenia takrolimusu - należy często monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi, zaczynając od pierwszych dni jednoczesnego podawania; w razie potrzeby zmniejszyć dawkę takrolimusu; należy ściśle monitorować czynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne. W warunkach in vitro wykazano, że następujące substancje są potencjalnymi inhibitorami metabolizmu takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen i mogą zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) - należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę takrolimusu; należy ściśle monitorować czynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne. Silne induktory CYP3A4: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, apalutamid, enzalutamid, mitotan lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania; C_max takrolimusu we krwi mogą wystąpić 1-2 tyg. po jednoczesnym podaniu; efekt może utrzymywać się 1-2 tyg. po zakończeniu leczenia - zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania; jeśli nie można tego uniknąć, pacjenci mogą wymagać zwiększenia dawki takrolimusu; zmiany dawki takrolimusu powinny być zindywidualizowane i w razie potrzeby dostosowane w oparciu o najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu, które należy ocenić na początku leczenia, monitorować często w trakcie leczenia (zaczynając w ciągu kilku pierwszych dni) i ponownie ocenić podczas i po zakończeniu leczenia induktorem CYP3A4; po zakończeniu stosowania induktora CYP3A4 konieczne może być stopniowe dostosowywanie dawki takrolimusu; należy ściśle monitorować czynność przeszczepu. Umiarkowane induktory CYP3A4 (metamizol, fenobarbital, izoniazyd, ryfabutyna, efawirenz, etrawiryna, newirapina) oraz słabe induktory CYP3A4 (flukloksacylina) mogą zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania - należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu; należy ściśle monitorować czynność przeszczepu. Kaspofungina może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania - należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu; należy ściśle monitorować czynność przeszczepu. Z lekami o znanym silnym powinowactwie do białek osocza, np. NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe, doustne leki przeciwcukrzycowe należy rozważyć możliwe interakcje, ze względu na fakt, że takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza - należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu. Leki prokinetyczne: metoklopramid, cisapryd, cymetydyna, wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu mogą zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) - należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę takrolimusu; należy ściśle monitorować czynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne. Kortykosteroidy w dawkach podtrzymujących mogą zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania - należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu; należy ściśle monitorować czynność przeszczepu. Prednizolon lub metyloprednizolon w dużych dawkach mogą wpływać na stężenia takrolimusu we krwi (zwiększać lub zmniejszać) po podaniu w leczeniu ostrego odrzucania - należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu. Bezpośrednio działająca (DAA) terapia przeciwwirusowa może wpływać na farmakokinetykę takrolimusu poprzez zmiany czynności wątroby, związane z klirensem wirusa zapalenia wątroby; mogą zmniejszać się stężenia takrolimusu we krwi; jednak potencjał niektórych DAA do hamowania CYP3A4 może przeciwdziałać temu wpływowi lub prowadzić do zwiększenia stężeń takrolimusu we krwi - należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu, aby zapewnić ciągłą skuteczność i bezpieczeństwo. Kannabidiol (inhibitor P-gp) może zwiększać stężenie takrolimusu we krwi, może to być spowodowane hamowaniem aktywności glikoproteiny P w jelitach, co prowadzi do zwiększenia biodostępności takrolimusu - należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu i kannabidiolu, ściśle monitorując działania niepożądane; należy kontrolować C_min takrolimusu we krwi pełnej i w razie konieczności zmodyfikować jego dawkę. Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego). Ponieważ leczenie takrolimusem może wiązać się z hiperkaliemią lub nasilać istniejącą wcześniej hiperkaliemię, należy unikać dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amiloryd, triamteren lub spironolakton) Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy krwi, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, tak jak amiloryd. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi. Takrolimus jest inhibitorem izoenzymu CYP3A4, z tego powodu jednoczesne stosowanie takrolimusu z lekami metabolizowanymi z udziałem CYP3A4 może wpływać na ich metabolizm. T_0,5 cyklosporyny ulega wydłużeniu, gdy jest ona podawana jednocześnie z takrolimusem, ponadto może wystąpić synergistyczne/addycyjne działanie nefrotoksyczne - nie zaleca się skojarzonego stosowania cyklosporyny i takrolimusu, należy zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom otrzymującym wcześniej cyklosporynę. Takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi. Ze względu na to, że takrolimus może zmniejszać klirens leków antykoncepcyjnych zawierających steroidy, co może zwiększać ekspozycję na te hormony, należy zachować szczególną ostrożność, podejmując decyzję o wyborze metody antykoncepcyjnej. Dane kliniczne sugerują, że farmakokinetyka statyn nie ulega większym zmianom podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu. Badania na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i wydłużać T_0,5 pentobarbitalu i antypiryny. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego (cyklosporyna) zmniejszają stężenie kwasu mykofenolowego w osoczu i jego skuteczność. W przypadku zamiany cyklosporyny na takrolimus lub na odwrót, właściwe może być monitorowanie stężenia terapeutycznego kwasu mykofenolowego we krwi. Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie, dlatego szczepienie podczas leczenia takrolimusem może być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.

Chiesi Poland Sp. z o.o.
al. Jerozolimskie 134
02-305 Warszawa
22-620-14-21
[email protected]
www.chiesi.pl