Erlotinib Krka 150 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 100 mg lub 150 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku), lek zawiera laktozę.

Lek przeciwnowotworowy - inhibitor kinazy tyrozynowej. Erlotynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu/receptora typu 1 dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR znanego także jako HER1). Silnie hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację EGFR, co prowadzi do zatrzymania podziałów komórki i (lub) jej śmierci. Mutacje EGFR mogą prowadzić do istotnej aktywacji antyapoptotycznych oraz proliferacyjnych szlaków sygnałowych. Znacząca skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekaźnictwa sygnału poprzez ścieżkę związaną z EGFR w komórkach guzów nowotworowych wykazujących mutację EGFR jest przypisywana ścisłemu wiązaniu się erlotynibu z miejscem wiążącym ATP w zmutowanej domenie kinazowej receptora EGFR. W wyniku blokowania przekaźnictwa zstępującego zostaje zatrzymana proliferacja komórek oraz indukowana śmierć komórki poprzez wewnętrzną ścieżkę apoptozy. Maksymalne stężenia erlotynibu we krwi uzyskuje się w ciągu ok. 4 h po podaniu doustnym. Biodostępność całkowita wynosi 59%. Ekspozycja po podaniu doustnym może ulegać zwiększeniu pod wpływem pożywienia. Erlotynib wiąże się z białkami osocza w ok. 95%. Metabolizowany jest w wątrobie, głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy przebiegający z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych, może być elementem klirensu metabolicznego erlotynibu. Zidentyfikowano trzy główne szlaki metaboliczne: O-demetylację, utlenianie grupy acetylenowej i hydroksylację pierścienia aromatycznego grupy fenyloacetylowej. Główne metabolity erlotynibu - OSI-420 i OSI-413, powstałe w wyniku O-demetylacji po jednej stronie łańcucha, wykazują siłę działania porównywalną do erlotynibu. Erlotynib jest wydalany przede wszystkim w postaci metabolitów z kałem (>90%), a wydalanie nerkowe stanowi niewielką część (ok. 9%) dawki doustnej. Mniej niż 2% dawki doustnej jest wydalane w postaci macierzystego leku. Mediana T_0,5 leku wynosi 36,2 h - można więc oczekiwać, że czas potrzebny do uzyskania stanu stacjonarnego stężenia we krwi będzie wynosił ok. 7-8 dni.

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP). Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z 2 niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR. Terapia podtrzymująca u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR, u których nastąpiła stabilizacja choroby po chemioterapii pierwszego rzutu. Leczenie pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia leczenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii. Zastosowanie leku u pacjentów z nowotworami bez mutacji aktywujących EGFR jest wskazane tylko wtedy, gdy inne opcje leczenia uznane są za nieodpowiednie. Przy przepisywaniu preparatu należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia. Nie wykazano korzyści, co do czasu przeżycia ani innych istotnych klinicznie skutków leczenia u pacjentów z nowotworami, w których w badaniu immunohistochemicznym (IHC) nie stwierdzano ekspresji receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Rak trzustki. W skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami. Przy przepisywaniu preparatu należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia. Nie wykazano korzyści co do czasu przeżycia u pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną.

Nadwrażliwość na erlotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania erlotynibu u kobiet w ciąży, nie można wykluczyć niepożądanego działania leku na przebieg ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zachodzenia w ciążę podczas stosowania leku. W trakcie leczenia i co najmniej przez 2 tyg. po jego zakończeniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. U kobiet ciężarnych leczenie można kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Nie wiadomo, czy erlotynib przenika do mleka matki - ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ na karmione piersią niemowlę jest nieznany, należy odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania leku oraz przez co najmniej 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzenia płodności, natomiast wykazały wpływ leku na parametry związane z rozrodczością; potencjalne ryzyko stosowania erlotinibu u ludzi nie jest znane.

Doustnie. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP). Zalecana dawka dobowa wynosi 150 mg. Należy wykonać badanie na obecność mutacji EGFR zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami. Rak trzustki. Zalecana dawka dobowa wynosi 100 mg, w skojarzeniu z gemcytabiną. W przypadku pacjentów, u których nie wystąpiła wysypka w ciągu pierwszych 4-8 tyg. terapii, zasadność kontynuacji leczenia erlotynibem powinna być powtórnie oceniona. Jeżeli konieczna jest modyfikacja dawki erlotynibu, należy ją zmniejszać stopniowo po 50 mg. W przypadku jednoczesnego stosowania substratów i leków wpływających na CYP3A4 może być konieczna modyfikacja dawki (patrz interakcje). Szczególne grupy pacjentów. Zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zredukować dawkę lub przerwać leczenie. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby - nie stosować. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania erlotynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny we krwi >1,5 razy większe niż górna granica wartości prawidłowych). Nie wydaje się, aby zmiana dawkowania była konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności erlotynibu u pacjentów w wieku <18 lat - nie stosować. U palaczy tytoniu ekspozycja na erlotynib jest zmniejszona ok. 50-60%; maksymalna tolerowana dawka leku u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy aktualnie palą papierosy wynosiła 300 mg. Skuteczność dawki 300 mg w leczeniu drugiego rzutu po niepowodzeniu chemioterapii w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg nie była większa u pacjentów, którzy nadal palą papierosy; ponadto stwierdzono liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu - osobom aktualnie palącym należy zalecić zaprzestanie palenia. Sposób podania. Lek przyjmować co najmniej 1 h przed posiłkiem lub co najmniej 2 h po posiłku.

Ocena statusu mutacji EGFR. Rozważając zastosowanie erlotynibu w leczeniu pierwszego rzutu lub leczeniu podtrzymującym z powodu miejscowo zaawansowanego NDRP lub NDRP z przerzutami, ważne jest określenie statusu mutacji EGFR u pacjenta. Należy przeprowadzić zwalidowany, wiarygodny, rzetelny i czuły test z określonym progiem czułości i o udowodnionej przydatności do określania statusu mutacji EGFR, z wykorzystaniem DNA guza pochodzącego z próbki tkanki lub wolnego DNA znajdującego się w krwiobiegu (cfDNA) pochodzącego z próbki krwi (osocza), zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką medyczną. W przypadku wykorzystania testu cfDNA z osocza i otrzymania wyniku ujemnego dla mutacji aktywujących, należy w miarę możliwości wykonać test tkankowy z uwagi na możliwość otrzymania wyników fałszywie ujemnych w badaniu osocza. Palacze tytoniu. Osobom palącym tytoń należy doradzić, aby zaprzestały palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu osób palących jest mniejsze niż u osób niepalących. Prawdopodobnie stopień zmniejszenia stężenia ma znaczenie kliniczne. Śródmiąższowa choroba płuc. U pacjentów otrzymujących erlotynib z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), raka trzustki lub z powodu innych zaawansowanych nowotworów litych, donoszono o niezbyt częstych przypadkach śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub stanach o podobnym obrazie chorobowym, w tym również przypadkach śmiertelnych. U pacjentów, u których podejrzewano przypadki podobne do ILD, zgłaszano następujące rozpoznania: zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc, obliteracyjne zapalenie oskrzelików, zwłóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zapalenie pęcherzyków płucnych i nacieki w płucach. Początek objawów występował po kilku dniach do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia erlotynibem. Często towarzyszyły im czynniki zakłócające lub współdziałające, takie jak jednocześnie lub uprzednio stosowana chemioterapia, uprzednia radioterapia, występujące uprzednio zmiany miąższowe płuc, przerzuty do płuc lub zakażenia płuc. Większą częstość występowania ILD (ok. 5%, ze wskaźnikiem śmiertelności wynoszącym 1,5%) zaobserwowano wśród pacjentów w badaniach prowadzonych w Japonii. U pacjentów, u których nagle wystąpią nowe i (lub) narastające, niewyjaśnione objawy ze strony płuc, takie jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać stosowanie erlotynibu do czasu przeprowadzenia oceny diagnostycznej. Pacjentów leczonych erlotynibem równocześnie z gemcytabiną należy uważnie monitorować w kierunku możliwości wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc. W przypadku rozpoznania ILD, erlotynib należy odstawić i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie. Biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitów i zaburzenia czynności nerek. Biegunka (w tym bardzo rzadkie przypadki zakończone zgonem) występowała u około 50% pacjentów przyjmujących erlotynib. W przypadku biegunki o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, należy wdrożyć leczenie, np. loperamidem. W niektórych przypadkach może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki. W badaniach klinicznych dawki zmniejszano stopniowo o 50 mg. Nie przeprowadzano badań dotyczących zmniejszania dawki o 25 mg. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki, nudności, jadłowstrętu lub wymiotów z towarzyszącym odwodnieniem, należy przerwać stosowanie erlotynibu i wdrożyć postępowanie mające na celu przeciwdziałanie odwodnieniu. Rzadko donoszono o przypadkach hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym z przypadkami zgonów). Niektóre z nich były spowodowane ciężkim odwodnieniem wywołanym biegunką, wymiotami i (lub) jadłowstrętem, podczas gdy inne były następstwem równocześnie otrzymywanej chemioterapii. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki lub w przypadkach prowadzących do odwodnienia, szczególnie w grupach pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka (w szczególności równoczesne przyjmowanie chemioterapii i innych leków, predysponujące objawy, choroby lub inne czynniki, w tym podeszły wiek), leczenie erlotynibem należy przerwać i podjąć odpowiednie działania w celu intensywnego nawodnienia pacjentów drogą dożylną. Ponadto, u pacjentów zagrożonych odwodnieniem należy monitorować czynność nerek oraz stężenia elektrolitów w surowicy krwi, w tym stężenie potasu. Hepatotoksyczność. Ze względu na ryzyko wystąpienia polekowego uszkodzenia wątroby (DILI) zaleca się okresowe badanie czynności wątroby podczas leczenia erlotynibem. Należy zwiększyć częstotliwość monitorowania czynności wątroby u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami funkcji wątroby lub niedrożnością dróg żółciowych. U pacjentów zgłaszających objawy mogące świadczyć o uszkodzeniu wątroby należy przeprowadzić szybką ocenę kliniczną i testy czynnościowe wątroby. Należy przerwać stosowanie erlotynibu, jeśli wystąpią ciężkie zmiany parametrów czynności wątroby. Erlotynib nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Perforacja przewodu pokarmowego. U pacjentów otrzymujących erlotynib istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko dotyczy pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory angiogenezy, kortykosteroidy, NLPZ i (lub) chemioterapię z zastosowaniem taksanów, a także pacjentów z wrzodem trawiennym lub chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie. U pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia erlotynibem. Pęcherzowe oraz złuszczające zmiany skórne. Jeśli u pacjenta wystąpią nasilone zmiany skórne pęcherzowe, złuszczające lub o charakterze pryszczy, należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia erlotynibem. Pacjenci z pęcherzowymi oraz złuszczającymi zmianami skórnymi powinni być badani pod kątem zakażenia skóry i leczeni zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Zaburzenia oka. Pacjenci z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi sugerującymi zapalenie rogówki, takimi jak ostre lub pogarszające się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka powinni zostać niezwłocznie skonsultowani przez okulistę. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki, leczenie erlotynibem należy przerwać lub zakończyć. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego stosowania erlotynibu. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku stosowania erlotynibu u osób chorujących wcześniej na zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki lub ciężką postać suchości oka. Stosowanie soczewek kontaktowych jest również czynnikiem ryzyka zapalenia rogówki oraz owrzodzenia. Interakcje. Substancje silnie indukujące CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność erlotynibu, natomiast silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do nasilenia toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków tego typu z erlotynibem. Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH powyżej 5. Leki, które zmieniają pH górnego odcinka przewodu pokarmowego, jak: inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2 czy leki zobojętniające kwas solny w żołądku mogą upośledzać rozpuszczalność erlotynibu oraz ograniczać jego biodostępność. Zwiększenie dawki erlotynibu podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Nie badano wpływu leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać biodostępność erlotynibu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania erlotynibu z tymi lekami. Jeżeli podczas leczenia erlotynibem, konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 h przed lub 2 h po dobowej dawce erlotynibu. Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych działań niepożądanych należy skontaktować się z
lekarzem tak szybko, jak to możliwe. W niektórych przypadkach lekarz może zmniejszyć dawkę leku
Erlotinib Krka lub przerwać leczenie:

- Biegunka i wymioty (bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób). Uporczywa i
  ciężka biegunka może prowadzić do wystąpienia małego stężenia potasu we krwi i zaburzenia
  czynności nerek, szczególnie jeśli pacjent otrzymuje chemioterapię innego rodzaju, w tym
  samym czasie. Jeśli wystąpi bardziej nasilona lub uporczywa biegunka, należy natychmiast
  skontaktować się z lekarzem prowadzącym, ponieważ może być konieczne leczenie w
  szpitalu.

- Podrażnienie oczu z powodu zapalenia spojówek/rogówki i spojówki (bardzo często: mogą
  wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) oraz zapalenie rogówki (często: mogą wystąpić u nie więcej
  niż 1 na 10 osób).

- Podrażnienie tkanki płucnej, nazywane śródmiąższową chorobą płuc (niezbyt często
  występujące u pacjentów populacji europejskiej i często u pacjentów populacji japońskiej: może
  wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób populacji europejskiej i nie więcej niż 1 na 10 osób
  populacji japońskiej). Choroba ta może być także związana z naturalnym postępem choroby
  podstawowej i w niektórych przypadkach może zakończyć się zgonem. W razie wystąpienia
  objawów takich, jak nagłe trudności w oddychaniu z towarzyszącym kaszlem lub gorączką,
  należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym, ponieważ mogą to być oznaki
  tej choroby. Lekarz może zdecydować o całkowitym zakończeniu stosowania leku Erlotinib
  Krka.

- Perforacje przewodu pokarmowego (niezbyt często: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100
  osób). Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi silny ból brzucha. Należy również
  poinformować lekarza, jeśli w przeszłości stwierdzono u chorego wrzody trawienne lub chorobę
  uchyłkową jelit, ponieważ występowanie tych chorób może zwiększać ryzyko perforacji
  przewodu pokarmowego.

- W rzadkich przypadkach obserwowano zapalenie wątroby (może dotyczyć nie więcej niż 1 na
  1 000 osób). Objawy mogą obejmować ogólne złe samopoczucie, z lub bez możliwej żółtaczki
  (zażółcenie skóry i oczu), ciemny mocz, nudności, wymioty i ból brzucha. W rzadkich
  przypadkach obserwowano niewydolność wątroby. Może ona prowadzić do śmierci. Jeśli
  badania krwi wskazują na ciężkie zmiany funkcji wątroby, lekarz może zalecić przerwanie
  leczenia.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- Wysypka, która może pojawić się lub nasilać na skórze narażonej na działanie promieniowania
  słonecznego. Pacjentom, którzy narażeni są na działanie promieniowania słonecznego, można
  zalecić stosowanie odzieży ochronnej i (lub) kremów chroniących przed słońcem (np.
  zawierających minerały)
- Zakażenia
- Utrata apetytu, spadek masy ciała
- Depresja
- Ból głowy, zaburzenia czucia skórnego lub drętwienie kończyn
- Trudności w oddychaniu, kaszel
- Nudności
- Podrażnienie jamy ustnej
- Ból brzucha, niestrawność i wzdęcia
- Nieprawidłowe wyniki badań krwi oceniających czynność wątroby
- Swędzenie, suchość skóry i wypadanie włosów
- Zmęczenie, gorączka, dreszcze

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób):
- Krwawienie z nosa
- Krwawienie z żołądka lub jelit
- Reakcje zapalne wokół paznokci
- Zapalenie mieszków włosowych
- Trądzik
- Pęknięcia skóry
- Niewydolność nerek (w przypadku przyjmowania leku Erlotinib Krka poza zarejestrowanymi
  wskazaniami w skojarzeniu z chemioterapią)

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób):
- Zmiany rzęs
- Nadmierne owłosienie ciała i twarzy typu męskiego
- Zmiany brwi
- Łamliwe i wiotkie paznokcie

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u niej więcej niż 1 na 1 000 osób):
- Zaczerwienienie lub ból dłoni lub podeszew stóp (zespół erytrodyzestezji dłoniowo-
  podeszwowej)

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u niej więcej niż 1 na 10 000 osób):
- Przypadki perforacji lub owrzodzenia rogówki
- Nasilone powstawanie pęcherzy na skórze lub łuszczenie skóry (przypominające zespół
  Stevensa-Johnsona)
- Zapalenie zabarwionej części oka

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Erlotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C8 oraz silnym inhibitorem reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym, która przebiega za pośrednictwem UGT1A1. Jest również silnym inhibitorem CYP1A1, jednak fizjologiczne znaczenie tych właściwości nie jest znane, z uwagi na znacznie ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach ludzkich. Uprzednie leczenie lub jednoczesne stosowanie erlotynibu z prototypowymi substratami CYP3A4, jak midazolam i erytromycyna nie wpływało na ich klirens, powodowało jednak zmniejszenie biodostępności podawanego doustnie midazolamu do 24%. W innym badaniu klinicznym wykazano, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę stosowanego jednocześnie substratu CYP3A4/2C8, paklitakselu. Dlatego wystąpienie istotnych interakcji wpływających na klirens innych substratów CYP3A4 jest mało prawdopodobne. Hamowanie reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym może wywoływać interakcje z lekami, które są substratami UGT1A1 i są wydalane wyłącznie na tej drodze. U pacjentów, u których stopień ekspresji UGT1A1 jest niski lub u pacjentów z genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym (np. choroba Gilberta) mogą być zwiększone stężenia bilirubiny w surowicy - zachować ostrożność. Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie głównie przy udziale CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2 oraz pozawątrobowo z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych. Mogą występować interakcje z lekami, które są metabolizowane przez te enzymy lub są ich inhibitorami bądź induktorami. Silne inhibitory CYP3A4, np. azolowe leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol), inhibitory proteazy, erytromycyna lub klarytromycyna, hamują metabolizm erlotynibu i zwiększają jego stężenie we krwi - zachować ostrożność stosując silne inhibitory CYP3A4 z erlotynibem; jeżeli wystąpią działania niepożądane zależne od erlotynibu, zmniejszyć jego dawkę. Silne induktory CYP3A4, np. ryfampicyna, nasilają metabolizm erlotynibu i powodują istotne zmniejszenie jego stężenia we krwi - unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 z erlotynibem; jeżeli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawki erlotynibu do 300 mg i kontrolować bezpieczeństwo leczenia (w tym czynność nerek i wątroby oraz stężenie elektrolitów we krwi), jeżeli takie leczenie jest dobrze tolerowane przez okres dłuższy niż 2 tyg. można rozważyć kolejne zwiększenie dawki erlotynibu do 450 mg, uważnie kontrolując bezpieczeństwo leczenia. Zmniejszenie ekspozycji na erlotynib może również występować pod wpływem innych induktorów CYP3A4, takich jak fenytoina, karbamazepina, barbiturany lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum) - zachować ostrożność stosując takie leki z erlotynibem; w miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie innych leków, które nie są induktorami CYP3A4. Silne inhibitory CYP1A2, np. fluwoksamina lub umiarkowane inhibitory CYP1A2, np. cyprofloksacyna mogą zwiększać ekspozycję na erlotynib i jego aktywny metabolit - zachować ostrożność stosując takie leki z erlotynibem, jeżeli wystąpią działania niepożądane zależne od erlotynibu, można zmniejszyć jego dawkę. Palenie tytoniu (indukcja CYP1A2) zmniejsza stężenie erlotynibu we krwi - należy zachęcać pacjentów do jak najszybszego zaprzestania palenia przed rozpoczęciem leczenia erlotynibem; nie oceniono skutków klinicznych zmniejszenia stężenia leku we krwi, jednak może ono mieć znaczenie kliniczne. Erlotynib jest substratem dla glikoproteiny-P. Jednoczesne stosowanie inhibitorów glikoproteiny-P, np. cyklosporyny lub werapamilu może prowadzić do zmiany dystrybucji i (lub) zmiany eliminacji erlotynibu - zachować ostrożność., gdyż następstwa tych interakcji z punktu widzenia np. toksyczności dla OUN nie są ustalone. Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH >5. Leki, które zmieniają pH w górnym odcinku przewodu pokarmowego, np. inhibitory pompy protonowej (m.in. omeprazol), antagoniści receptora H₂ (m.in. ranitydyna), leki zobojętniające kwas solny, mogą zmieniać rozpuszczalność erlotynibu, a zatem także jego biodostępność. Należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Jeżeli podczas leczenia erlotynibem konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 h przed podaniem lub 2 h po podaniu dobowej dawki erlotynibu. W przypadku, kiedy rozważane jest podawanie ranitydyny leki powinny być podawane naprzemiennie, tzn. erlotynib musi być przyjęty 2 h przed podaniem lub 10 h po podaniu ranitydyny. Stosowanie erlotynibu z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryn prowadzi do zwiększenia wartości INR i incydentów krwawień, niekiedy zakończonych zgonem - pacjentów należy regularnie monitorować pod kątem jakichkolwiek zmian parametrów czasu protrombinowego lub INR. Stosowanie erlotynibu ze statynami może zwiększać ryzyko miopatii, rzadziej - rabdomiolizy. Erlotynib zwiększa stężenie platyny we krwi - równoczesne stosowanie erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem prowadzi do zwiększenia AUC platyny o 10,6%; pomimo znamienności statystycznej kliniczne znaczenie tej zmiany nie jest istotne; w praktyce klinicznej mogą występować inne czynniki prowadzące do zwiększonej ekspozycji na karboplatynę, jak niewydolność nerek. Nie zanotowano znaczącego wpływu karboplatyny lub pakalitakselu na właściwości farmakokinetyczne erlotynibu. Kapecytabina może zwiększyć stężenie erlotynibu we krwi, powodować statystycznie istotne zwiększenie AUC erlotynibu i graniczne zwiększenie C_max. Nie zaobserwowano istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapecytabiny. Ze względu na mechanizm działania, inhibitory proteasomów, w tym bortezomib, mogą wpływać na działanie inhibitorów EGFR, w tym erlotynibu (degradacja EGFR). Nie obserwowano istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu ani istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny.

Krka Polska Sp. z o.o.
ul. Równoległa 5
02-235 Warszawa
22-573-75-00
[email protected]
www.krka-polska.pl