Evrysdi 0,75 mg/ml proszek do sporządzenia roztworu doustnego

Każda butelka zawiera 60 mg rysdyplamu w 2 g proszku do sporządzania roztworu doustnego. 1 ml sporządzonego roztworu zawiera 0,75 mg rysdyplamu. Lek zawiera benzoesanu sodu (E 211) i 2,97 mg izomaltu (E 953). Każda tabl. powl. zawiera 5 mg rysdyplamu.

Rysdyplam jest modyfikatorem składania pre-mRNA genu warunkującego przeżycie motoneuronów 2 (SMN2) opracowanym w celu leczenia SMA powodowanego przez mutacje genu SMN1 w chromosomie 5q, które prowadzą do niedoboru białka SMN. Niedobór funkcjonalnego białka SMN jest bezpośrednio powiązany z patofizjologią SMA, która obejmuje postępującą utratę motoneuronów i osłabienie mięśni. Rysdyplam koryguje składanie SMN2, aby przesunąć równowagę z pomijania eksonu 7 w kierunku włączania eksonu 7 do transkryptu mRNA, prowadząc do zwiększonego wytwarzania funkcjonalnego i stabilnego białka SMN. Tym samym rysdyplam leczy SMA poprzez zwiększanie i podtrzymanie stężenie funkcjonalnego białka SMN. Rysdyplam w postaci proszku do sporz. zaw. doustnej jest szybko wchłaniany po podaniu na czczo przy t_max w osoczu wahającym się od 1 do 4 h po podaniu doustnym. Rysdyplam w postaci tabl. powl. połkniętej w całości lub rozpuszczonej w wodzie jest szybko wchłaniany po podaniu na czczo przy t_max w osoczu wahającym się od 2 do 4,5 h po podaniu doustnym. Ekspozycja na rysdyplam po podaniu tabl. powl. połkniętej w całości lub rozpuszczonej w wodzie była biorównoważna z proszkiem do sporz. roztworu doust. Rysdyplam jest równomiernie dystrybuowany do wszystkich części ciała, w tym do OUN, przenikając przez barierę krew-mózg i w ten sposób prowadząc do zwiększenia ilości białka SMN w OUN i całym organizmie. Stężenia rysdyplamu w osoczu i białka SMN we krwi odzwierciedlają jego dystrybucję i działanie farmakodynamiczne na tkanki, takie jak mózg i mięśnie. Wiąże się głównie z albuminami w surowicy, bez wiązania się z α-1 kwaśną glikoproteiną, a wolna frakcja wynosi 11%. Rysdyplam jest metabolizowany głównie przez FMO1 i FMO3, a także przez CYPs 1A1, 2J2, 3A4 i 3A7. Efektywny T_0,5 rysdyplamu wyniósł ok. 50 h u pacjentów z SMA. Rysdyplam nie jest substratem ludzkiego białka oporności wielolekowej 1 (MDR1). Ok. 53% dawki (14% niezmienionego rysdyplamu) było wydalane z kałem, a 28% z moczem (8% rysdyplamu w postaci niezmienionej). Lek macierzysty był głównym składnikiem obecnym w osoczu, stanowiąc 83% substancji związanej z lekiem w krwiobiegu. Farmakologicznie nieaktywny metabolit M1 został zidentyfikowany jako główny metabolit obecny w krwioobiegu.

Leczenie rdzeniowego zaniku mięśni 5q (SMA) u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem SMA typu 1, typu 2 lub typu 3 lub posiadających od jednej do czterech kopii genu SMN2.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Brak danych dotyczących stosowania rysdyplamu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na zarodek i płód. Lek jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Nie wiadomo, czy rysdyplam przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Na podstawie badań na szczurach stwierdzono przenikanie rysdyplamu do mleka. Ponieważ potencjalne szkodliwe działanie na niemowlę karmione piersią nie jest znane, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia. Pacjenci w wieku rozrodczym powinni zostać poinformowani o ryzyku i muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przynajmniej przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki przez kobiety oraz 4 mies. po przyjęciu ostatniej dawki przez mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia rysdyplamem należy wykluczyć ciążę u pacjentek w wieku rozrodczym. Kobiety w ciąży należy wyraźnie poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że płodność u mężczyzn może zostać zmniejszona podczas leczenia. Obserwowano degenerację plemników i zmniejszoną liczbę plemników w narządach rozrodczych szczurów i małp. Na podstawie obserwacji w badaniach na zwierzętach należy oczekiwać, że wpływ na plemniki będzie odwracalny po zakończeniu leczenia rysdyplamem. Mężczyźni mogą rozważyć przechowanie plemników przed rozpoczęciem leczenia lub po okresie bez leczenia trwającym co najmniej 4 mies. Mężczyźni, którzy chcieliby zostać ojcami powinni przerwać leczenie na minimum 4 mies. Leczenie można wznowić po poczęciu dziecka. Na podstawie danych nieklinicznych można spodziewać się braku wpływu rysdyplamu na płodność kobiet.

Doustnie. Leczenie rysdyplamem powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w leczeniu SMA. Tabletki. Zalecana dobowa dawka rysdyplamu u pacjentów w wieku ≥2 lat o mc. ≥20 kg wynosi 5 mg. Proszek do sporz. zaw. doustnej. Zalecaną dobową dawkę leku ustala się wg wieku i masy ciała pacjentów: <2 mż.: 0,15 mg/kg mc./dobę; 2 mż. do <2 lat: 0,20 mg/kg mc./dobę; ≥2 lat (<20 kg): 0,25 mg/kg mc./dobę; ≥2 lat (≥20 kg): 5 mg. Tabletek ani mieszaniny tabletki nie należy podawać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (NG-tube) ani gastrostomijny (G-tube), natomiast proszek do sporządzania roztworu doustnego można podawać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomijny. Lekarz powinien przepisać odpowiednią postać farmaceutyczną leku w zależności od wymaganej dawki i potrzeb pacjenta, w tym jego zdolności do połykania. W przypadku pacjentów, którzy mają trudności z połknięciem całej tabletki, tabletkę można rozpuścić lub przepisać proszek do sporządzania roztworu doustnego. Nie badano leczenia dawką dobową >5 mg. Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki. Jeżeli zaplanowana dawka nie zostanie przyjęta i upłynęło nie więcej niż 6 h od zaplanowanego przyjęcia, należy jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę. W innym razie należy opuścić pominiętą dawkę i podać kolejną dawkę zaplanowaną na kolejny dzień. Jeżeli dawka nie zostanie w pełni połknięta lub po przyjęciu dawki leku wystąpią wymioty, nie należy podawać kolejnej dawki w celu uzupełnienia niepełnej dawki. Kolejną dawkę należy podać w ustalonym czasie. Szczególne grupy pacjentów. Na podstawie ograniczonych danych pochodzących od pacjentów w wieku ≥65 lat nie ma konieczności dostosowania dawki. Nie badano stosowania rysdyplamu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; można oczekiwać, że dostosowanie dawki u tych pacjentów nie jest konieczne. Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie byli badani i może u nich wystąpić zwiększona ekspozycja rysdyplamu. Stosowanie leku w SMA u pacjentów w wieku ≤2 mż. jest poparte danymi farmakokinetycznymi i danymi dotyczącymi bezpieczeństwa ze stosowania u pacjentów pediatrycznych w wieku ≥16 dni. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki rysdyplamu u pacjentów w wieku <16 dni. Stosowanie leku w postaci tabl. powl. u dzieci w wieku <2 lat i o mc. <20 kg nie jest właściwe. Sposób podania. Lek jest przyjmowany doustnie raz na dobę z posiłkiem lub bez, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Tabletki. Tabl. powl. należy połykać w całości lub rozpuścić w niewielkiej ilości wody o temp. pokojowej. Tabletek nie należy żuć, kroić ani kruszyć. Po rozpuszczeniu tabl. w wodzie, lek należy przyjąć natychmiast. Leku nie wolno rozpuszczać w żadnym innym płynie niż woda. Jeśli przygotowana mieszanina nie zostanie zużyta w ciągu 10 min od dodania wody, należy ją wyrzucić. Nie należy narażać przygotowanej mieszaniny na działanie światła słonecznego. Jeśli przygotowana mieszanina preparatu rozleje się lub zetknie ze skórą, miejsce kontaktu należy przemyć wodą z mydłem. Nie należy podawać przygotowanej mieszaniny przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomijną. Jeśli konieczne jest podanie przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomijną, należy użyć leku w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego. Proszek do sporz. zaw. doustnej. Należy stosować dołączoną strzykawkę doustną wielokrotnego użytku. Nie należy mieszać rysdyplamu z mlekiem lub mlekiem modyfikowanym. Zaleca się, aby osoba z fachowego personelu medycznego omówiła z pacjentem lub opiekunem sposób przygotowania zaleconej dobowej dawki leku, przed jej pierwszym podaniem. Lek należy przyjąć bezpośrednio po pobraniu go do strzykawki doustnej; jeśli nie zostanie on przyjęty w ciągu 5 min, należy usunąć go ze strzykawki doustnej i przygotować nową dawkę. Jeśli lek rozleje się lub zetknie ze skórą, miejsce kontaktu należy przemyć wodą z mydłem. Pacjent powinien napić się wody po przyjęciu preparatu, aby upewnić się, że lek został połknięty w całości. Jeżeli pacjent nie jest w stanie przełykać i ma sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomijną in situ, lek może być podawany przez sondę. Sondę należy przepłukać wodą po podaniu preparatu.

W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na zarodek i płód. Przed rozpoczęciem leczenia, mężczyźni powinni być poinformowani o potencjalnym wpływie na płodność (więcej w polu "Ciąża"). Substancje pomocnicze. Lek zawiera izomalt (2,97 mg na ml), pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji fruktozy nie powinni go przyjmować. 1 ml leku zawiera 0,375 mg benzoesanu sodu. Benzoesan sodu może nasilać żółtaczkę (zażółcenie skóry i oczu) u noworodków (do 4. tyg. życia). 1 dawka 5 ml/ 1 tabl. powl. 5 mg zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób
- biegunka
- wysypka
- ból głowy
- gorączka

Często: mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób
- nudności
- owrzodzenia jamy ustnej
- zakażenie pęcherza moczowego
- ból stawów

Częstość nieznana: nie wiadomo jak często występują te działania
- zapalenie małych naczyń krwionośnych głównie w obrębie skóry (zapalenie naczyń skórnych).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie lub pielęgniarce. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w
załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji
na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Rysdyplam jest metabolizowany głównie przez enzymy wątrobowe monooksygenazę flawinową 1 i 3 (FMO1 i 3), a także przez enzymy cytochromu P450 (CYP) 1A1, 2J2, 3A4 i 3A7. Rysdyplam nie jest substratem ludzkiego białka oporności wielolekowej 1 (MDR1). Omeprazol nie miał wpływu na farmakokinetykę rysdyplamu podawanego w postaci tabletek. Tabletka rysdyplamu może zatem być podawana jednocześnie z lekiem zwiększającym pH soku żołądkowego (inhibitorami pompy protonowej, antagonistami H2 i lekami zobojętniającymi sok żołądkowy). Po jednoczesnym podaniu 200 mg itrakonazolu 2 razy na dobę, silnego inhibitora CYP3A, z pojedynczą doustną dawką 6 mg rysdyplamu nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne rysdyplamu (zwiększenie AUC o 11%, zmniejszenie C_max o 9%). Dostosowanie dawki nie jest konieczne, gdy rysdyplam podaje się jednocześnie z inhibitorem CYP3A. Można oczekiwać, że nie wystąpią żadne interakcje typu lek-lek za pośrednictwem szlaku FMO1 i FMO3. Rysdyplam jest słabym inhibitorem CYP3A. Doustne podawanie rysdyplamu zdrowym dorosłym raz na dobę przez 2 tyg. nieznacznie zwiększało ekspozycję midazolamu, sensytywnego substratu CYP3A (zwiększenie AUC 11%; zwiększenie C_max 16%); dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku substratów CYP3A. W badaniach in vitro wykazano, że rysdyplam i jego główny metabolit w organizmie człowieka, M1, nie są znaczącymi inhibitorami ludzkiego MDR1, polipeptydu transportującego anion organiczny (OATP) 1B1, OATP1B3, transportera anionu organicznego 1 i 3 (OAT 1 i 3). Jednakże rysdyplam i jego główny metabolit są w warunkach in vitro inhibitorami ludzkiego transportera kationów organicznych 2 (OCT2) oraz transporterów wielolekowych i ekstruzji toksyn (MATE) 1 i MATE2-K. Nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji z substratami OCT2, gdy lek jest podawany w stężeniach terapeutycznych. Wpływ jednoczesnego podawania rysdyplamu na farmakokinetykę substratów MATE1 i MATE2-K u ludzi jest nieznany. Dane z badań in vitro wskazują, że rysdyplam może zwiększać osoczowe stężenie leków eliminowanych za pośrednictwem MATE1 lub MATE2-K, takich jak metformina. Jeśli nie można uniknąć ich jednoczesnego podawania, należy monitorować działania toksyczne związane z lekami i w razie potrzeby rozważyć zmniejszenie dawki jednocześnie podawanego leku. Brak jest danych dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania potwierdzających zasadność jednoczesnego stosowania rysdyplamu i nusinersenu.

Roche Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 28
02-672 Warszawa
22-345-18-88
[email protected]
www.roche.pl