U dorosłych i młodzieży w wieku ≥12 lat nie należy przekraczać maksymalnej dawki (300 mg tramadolu i 2600 mg paracetamolu na dobę). W celu uniknięcia przypadkowego przedawkowania, należy ostrzec pacjentów, aby nie przekraczali zalecanej dawki i nie stosowali jednocześnie innych leków zawierających paracetamol (także dostępnych bez recepty) lub tramadolu bez zasięgnięcia porady lekarza. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CCr <10 ml/min) oraz u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową. Ryzyko przedawkowania paracetamolu jest większe u pacjentów z chorobą alkoholową wątroby, bez marskości. W przypadku zaburzeń czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym należy rozważyć wydłużenie odstępu między kolejnymi dawkami. Tramadol nie może być stosowany w zastępstwie opiatów u pacjentów uzależnionych. Chociaż jest agonistą receptorów opioidowych, tramadol nie zapobiega objawom odstawienia morfiny. Zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów leczonych tramadolem, podatnych na wystąpienie drgawek lub przyjmujących inne leki obniżające próg drgawkowy, a zwłaszcza SSRI, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwbólowe o działaniu ośrodkowym lub środki do znieczulenia miejscowego. Pacjentom z padaczką kontrolowaną farmakologicznie lub podatnym na występowanie drgawek lek powinno się podawać tylko w sytuacji konieczności. Zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów przyjmujących tramadol w zalecanych dawkach. Ryzyko może być większe, gdy dawki tramadolu przekraczają najwyższą zalecaną dawkę. nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków opioidowych o działaniu agonistyczno-antagonistycznym (nalbufiny, buprenorfiny, pentazocyny). Opioidy mogą powodować zaburzenia oddychania w czasie snu, w tym centralny bezdech senny (CBS) oraz niedotlenienie podczas snu. Stosowanie opioidów zwiększa ryzyko wystąpienia CBS w sposób zależny od dawki. U pacjentów cierpiących na CBS należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów. Opioidowe leki przeciwbólowe mogą czasem powodować przemijającą niewydolność nadnerczy, z koniecznością stałego kontrolowania i leczenia zastępczego glikokortykosteroidami. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania paracetamolu i flukloksacyliny, ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju kwasicy metabolicznej z dużą luką anionową (HAGMA), szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, posocznicą, niedożywieniem i innymi przyczynami niedoboru glutationu (np. przewlekły alkoholizm), a także u pacjentów stosujących maksymalne dawki dobowe paracetamolu. Zaleca się ścisłą obserwację pacjenta, w tym wykonywanie badań wykrywających 5-oksoprolinę w moczu. Jednoczesne stosowanie preparatu i leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub pokrewne leki, może powodować sedację, depresję oddechową, śpiączkę i śmierć. Z tego względu jednoczesne przepisywanie tych leków uspokajających powinno być zarezerwowane dla pacjentów, u których alternatywne opcje leczenia nie są możliwe. Jeśli zostanie podjęta decyzja o przepisaniu preparatu jednocześnie z lekami uspokajającymi, należy zastosować najniższą skuteczną dawkę, a czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy. Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych depresji oddechowej i sedacji. Zdecydowanie zaleca się poinformowanie pacjentów i ich opiekunów o tych objawach. Tramadol jest metabolizowany z udziałem CYP2D6. Jeśli u pacjenta występuje niedobór lub całkowity brak tego enzymu, może nie być uzyskane odpowiednie działanie przeciwbólowe. Szacuje się, że niedobór ten może występować nawet u 7% populacji pochodzenia kaukaskiego. Jeżeli jednak pacjent ma wyjątkowo szybki metabolizm, występuje ryzyko rozwoju objawów niepożądanych związanych z toksycznością opioidów, nawet po zastosowaniu zwykle zalecanych dawek. Ogólne objawy toksyczności opioidów obejmują splątanie, senność, płytki oddech, zwężenie źrenic, nudności, wymioty, zaparcie i brak łaknienia. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić objawy depresji krążeniowo-oddechowej, która może zagrażać życiu i bardzo rzadko zakończyć się zgonem. Szacunkowa częstość występowania osób z wyjątkowo szybkim metabolizmem w różnych populacjach: afrykańska (etiopska) - 29%; afroamerykańska - 3,4-6,5%; azjatycka 1,2-2%; kaukaska 3,6-6,5%; grecka - 6%; węgierska - 1,9%; północnoeuropejska - 1-2%. Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, jeśli jednoczesne przyjmowanie innych leków o działaniu serotoninergicznym jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia i podczas zwiększania dawki. Jeśli podejrzewa się występowanie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leczenia, w zależności od stopnia nasilenia objawów. Odstawienie leków serotoninergicznych zwykle przynosi szybką poprawę. W opublikowanej literaturze pojawiły się doniesienia, że tramadol podawany po zabiegach chirurgicznych u dzieci po usunięciu migdałków gardłowych i (lub) migdałka podniebiennego w leczeniu obturacyjnego bezdechu sennego, wykazywał rzadkie, ale zagrażające życiu działania niepożądane. Należy zachować najwyższą ostrożność podczas podawania tramadolu dzieciom w celu uśmierzenia bólu po zabiegu chirurgicznym; należy jednocześnie uważne obserwować, czy nie występują objawy toksyczności opioidów, w tym depresja oddechowa. Nie zaleca się stosowania tramadolu u dzieci, u których czynność oddechowa może być osłabiona, w tym u dzieci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi, ciężkimi chorobami serca lub układu oddechowego, zakażeniami górnych dróg oddechowych lub płuc, wielokrotnymi urazami lub po rozległych zabiegach chirurgicznych. Czynniki te mogą powodować nasilenie objawów toksyczności opioidów. Może rozwinąć się tolerancja, uzależnienie psychiczne i fizyczne, zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu. Lek powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów uzależnionych od opiatów oraz u pacjentów po urazie czaszki, ze skłonnością do występowania drgawek, chorób dróg żółciowych, we wstrząsie, z zaburzeniami świadomości o nieznanej etiologii, z zaburzeniami ośrodka oddechowego lub oddychania oraz z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym. Paracetamol po przedawkowaniu może być toksyczny dla wątroby u niektórych pacjentów. Tolerancja, uzależnienie fizyczne i psychiczne oraz zaburzenia związane z używaniem opioidów (OUD) mogą rozwinąć się po wielokrotnym podaniu opioidów. Wielokrotne stosowanie leku może prowadzić do wystąpienia OUD. Wyższa dawka i dłuższy czas leczenia opioidami mogą zwiększać ryzyko rozwoju OUD. Nadużywanie lub celowe niewłaściwe stosowanie leku może prowadzić do przedawkowania i (lub) zgonu. Ryzyko OUD jest zwiększone u pacjentów, u których w wywiadzie osobistym lub rodzinnym (rodzice lub rodzeństwo) stwierdzono zaburzenia związane z nadużywaniem substancji (w tym zaburzenia związane z używaniem alkoholu), oraz u aktualnych użytkowników tytoniu lub u pacjentów, u których w wywiadzie osobistym stwierdzono występowanie innych zaburzeń psychicznych (np. ciężka depresja, lęk i zaburzenia osobowości). Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia preparatem należy uzgodnić z pacjentem cele leczenia i plan odstawienia leku. Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy również poinformować pacjenta o ryzyku i objawach OUD; w razie ich wystąpienia należy zalecić pacjentowi skontaktowanie się z lekarzem. Konieczna będzie obserwacja, czy u pacjenta nie występują objawy zachowań związanych z poszukiwaniem leków (np. zbyt wczesne prośby o uzupełnienie leków). Obejmuje to przegląd jednocześnie przyjmowanych opioidów i leków psychoaktywnych (takich jak benzodiazepiny). Jeśli u pacjenta wystąpią takie przedmiotowe i podmiotowe objawy OUD, należy rozważyć konsultację ze specjalistą ds. uzależnień. Mogą wystąpić objawy reakcji odstawiennej podobne do obserwowanych po odstawieniu opiatów, nawet w przypadku stosowania dawek terapeutycznych. Należy zachować ostrożność podając lek pacjentom po urazie czaszki, pacjentom ze skłonnością do drgawek, zaburzeń dróg żółciowych, wstrząsu, zaburzeń świadomości o nieznanej przyczynie, obwodowych lub ośrodkowych zaburzeń oddechowych lub podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego. Przedawkowanie paracetamolu może u niektórych pacjentów prowadzić do toksycznego uszkodzenia wątroby. W jednym badaniu stwierdzono, że podanie tramadolu podczas znieczulenia ogólnego enfluranem i tlenkiem azotu ułatwia wybudzanie śródoperacyjne. Do czasu uzyskania dodatkowych informacji należy unikać stosowania tramadolu podczas płytkiego znieczulenia. Kiedy u pacjenta nie jest już konieczne dalsze leczenie tramadolem, może być wskazane stopniowe zmniejszanie dawki w celu uniknięcia objawów odstawiennych. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".