Febuxostat Accord 80 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 80 mg lub 120 mg febuksostatu. Tabletki zawierają laktozę i sód.

Lek hamujący wytwarzanie kwasu moczowego. Febuksostat jest silnym, niepurynowym, selektywnym inhibitorem oksydazy ksantynowej - XO (NP-SIXO) - enzymu katalizującego etapy metabolizmu puryny prowadzące do powstania kwasu moczowego. Febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznych nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny. Febuksostat szybko (T_max 1-1,5 h) i dobrze (co najmniej 84%) wchłania się z przewodu pokarmowego. Wiąże się z białkami osocza w ok. 99,2%; czynne metabolity - w ok. 82-91%. Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez koniugację za pośrednictwem układu enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano 4 farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których 3 występują w osoczu krwi ludzkiej. W procesie oksydacji udział biorą głównie izoenzymy CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez UGT 1A1, 1A8 i 1A9. Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym ok. 49% dawki stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Ok. 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%), acyloglukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).

Leczenie przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie). Zapobieganie i leczenie przewlekłej hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS). Lek jest wskazany do stosowania u dorosłych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży i karmienia piersią. W przeprowadzonych na zwierzętach badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję nie wykazano zależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (przy stosowaniu do 48 mg/kg/dobę). Wpływ febuksostatu na płodność u ludzi nie jest znany.

Doustnie. Dorośli: 80 mg raz na dobę; jeśli po 2-4 tyg. leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi wynosi >6 mg/dl (357 μmol/l), można rozważyć zastosowanie dawki 120 mg raz na dobę. Działanie leku jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tyg. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi <6 mg/dl (357 μmol/l). Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 mies. Zespół rozpadu guza: 120 mg raz na dobę, przyjmowanie leku należy rozpocząć 2 dni przed rozpoczęciem terapii lekami cytotoksycznymi i kontynuować przez przynajmniej 7 dni; jednak leczenie można przedłużyć do 9 dni, zgodnie z czasem trwania chemioterapii i oceną kliniczną. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest wymagana modyfikacja dawki u osób w podeszłym wieku. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek; skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha); w leczeniu dny moczanowej zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby to 80 mg, dostępne są ograniczone informacje dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby; w zespole rozpadu guza nie stosowano leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, u innych pacjentów nie dostosowywano dawkowania ze względu na zaburzenia czynności wątroby. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci w wieku <18 lat. Sposób podania. Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez.

Należy unikać leczenia febuksostatem u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa), chyba że nie ma innych opcji terapeutycznych. U pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS), leczonych preparatem należy ściśle monitorować czynność serca jeżeli jest to uzasadnione klinicznie. Po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki ciężkich reakcji alergicznych i (lub) nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych lub wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały w pierwszym miesiącu leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) wcześniejsza nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) wiązały się w niektórych przypadkach z gorączką, zaburzeniami układu krwiotwórczego, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjentów należy poinformować o objawach reakcji alergicznych lub nadwrażliwości i ściśle kontrolować ich wystąpienie. W razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub nadwrażliwości (w tym zespołu Stevensa-Johnsona) leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać, gdyż wczesne odstawienie daje lepsze rokowanie. U pacjentów, u których wystąpiła reakcja alergiczna lub nadwrażliwości (w tym zespół Stevensa-Johnsona, ostra reakcja anafilaktyczna lub wstrząs), nie wolno nigdy ponownie stosować febuksostatu. Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do czasu całkowitego ustąpienia ostrego ataku dny moczanowej. Na początku leczenia możliwe jest zaostrzenie dny moczanowej w wyniku zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy na skutek uwalniania moczanu ze złogów w tkankach. Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktyczne podawanie NLPZ lub kolchicyny przez co najmniej 6 mies. w celu zapobiegania zaostrzeniom dny moczanowej. W razie zaostrzenia dny moczanowej w trakcie stosowania febuksostatu, leczenia nie należy przerywać. Zaostrzenie dny można równolegle leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Ciągłe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny. U pacjentów ze znacznie przyspieszonym wytwarzaniem moczanu (np. z nowotworem złośliwym i w trakcie leczenia przeciwnowotworowego, z zespołem Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach zwiększyć się w stopniu umożliwiającym odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Tego zjawiska nie zaobserwowano w głównym badaniu klinicznym z zastosowaniem febuksostatu 120 mg stosowanego w zespole rozpadu guza (TLS). Ze względu na brak doświadczeń dotyczących febuksostatu, nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z zespołem Lescha-Nyhana. Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów jednocześnie leczonych merkaptopuryną lub azatiopryną, ponieważ hamowanie oksydazy ksantynowej przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny/azatiopryny w osoczu, co może prowadzić do ciężkiej toksyczności. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zalecane jest zmniejszenie dawki merkaptopuryny/azatiopryny do 20% lub mniej w stosunku do przepisanej dawki. Pacjentów należy ściśle kontrolować, a dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy dostosować na podstawie odpowiedzi terapeutycznej pacjenta i wystąpienia ewentualnych objawów toksyczności. Nie zaleca się stosowania febuksostatu u biorców przeszczepów ze względu na brak doświadczenia w tej grupie pacjentów. Febuksostat w dawce 80 mg można stosować u pacjentów leczonych jednocześnie teofiliną bez ryzyka zwiększenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak dostępnych danych w odniesieniu do febuksostatu w dawce 120 mg. W trakcie połączonych badań klinicznych fazy 3 obserwowano łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby (5%). Badanie czynności wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo zgodnie z oceną kliniczną. U pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%) zaobserwowano zwiększone stężenie TSH (>5,5 μIU/ml). U pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy konieczne jest zachowanie ostrożności. Ze względu na zawartość laktozy lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, co oznacza, że zasadniczo uznaje się go za ”wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W razie wystąpienia następujących rzadkich działań niepożądanych (mogą występować u nie więcej
niż 1 na 1000 osób) należy przerwać przyjmowanie leku i natychmiast skontaktować się z lekarzem
lub najbliższym oddziałem ratunkowym, gdyż mogą one prowadzić do ciężkich reakcji alergicznych:
- reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość na lek (patrz także punkt 2 “Ostrzeżenia i środki
  ostrożności”);
- potencjalnie zagrażające życiu wysypki skórne charakteryzujące się powstawaniem pęcherzy i
  złuszczaniem się skóry oraz błon śluzowych wyściełających jamy ciała (np. jamę ustną i
  narządy płciowe), powstaniem bolesnego owrzodzenia jamy ustnej i (lub) okolic narządów
  płciowych z gorączką, bólem gardła i zmęczeniem (zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne
  martwicze oddzielanie się naskórka) lub powiększeniem węzłów chłonnych, powiększeniem
  wątroby, zapaleniem wątroby (aż do niewydolności wątroby), zwiększeniem liczby białych
  krwinek (reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnymi, DRESS), patrz punkt 2;
- uogólnione wysypki skórne.

Często występujące działania niepożądane (u nie więcej niż 1 na 10 osób):
- nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby;
- biegunka;
- ból głowy;
- wysypka (w tym różne rodzaje wysypek, patrz poniżej punkty „niezbyt często” i „rzadko”);
- nudności;
- nasilenie objawów dny;
- miejscowy obrzęk na skutek nagromadzenia się płynów w tkankach (obrzęk);
- zawroty głowy;
- duszność;
- świąd;
- ból kończyn, ból mięśni lub stawów;
- zmęczenie.

Inne działania niepożądane niewymienione powyżej są wymienione poniżej.

Niezbyt często występujące działania niepożądane (u nie więcej niż 1 na 100 osób):
- zmniejszony apetyt, zwiększone stężenie cukru we krwi (cukrzyca), którego objawem może
  być nadmierne pragnienie, zwiększone stężenie tłuszczów we krwi, zwiększenie masy ciała;
- zmniejszony popęd płciowy;
- trudności w zasypianiu, senność;
- drętwienie, mrowienie, osłabione lub zmienione czucie (niedoczulica, niedowład połowiczy
  lub parestezje), zmienione lub osłabione odczuwanie smaku, osłabienie węchu;
- nieprawidłowy zapis EKG, nieregularne lub przyspieszone bicie serca, odczucie bicia serca
  (kołatanie serca);
- uderzenia gorąca lub zaczerwienienie skóry (np. twarzy lub szyi), zwiększone ciśnienie krwi;
- kaszel, odczucie dyskomfortu lub ból w klatce piersiowej, zapalenie błony śluzowej nosa i
  (lub) gardła (zakażenie górnych dróg oddechowych), zapalenie oskrzeli, zakażenie dolnych
  dróg oddechowych
- suchość w jamie ustnej, ból brzucha i (lub) odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej lub gazy,
  ból w górnej części brzucha, zgaga i (lub) niestrawność, zaparcie, częstsze wypróżnienia,
  wymioty, odczucie dyskomfortu w żołądku;
- swędząca wysypka, pokrzywka, zapalenie skóry, przebarwienie skóry, pojawienie się małych
  czerwonych lub fioletowych plamek na skórze, pojawienie się małych, płaskich, czerwonych
  plamek na skórze, pojawienie się płaskich, czerwonych obszarów na skórze pokrytych
  małymi, zlewającymi się guzkami, wysypka, pojawienie się zaczerwienionych obszarów i
  plam na skórze, nadmierne pocenie się, poty nocne, łysienie, zaczerwienienie skóry (rumień),
  łuszczyca, wyprysk inne rodzaje zmian skórnych;
- kurcze mięśni, osłabienie mięśni, zapalenie kaletki maziowej lub zapalenie stawów (zapalenie
  stawów zwykle z bólem, obrzękiem i (lub) sztywnością), , ból pleców, skurcze mięśni,
  sztywność mięśni i (lub) stawów;
- obecność krwi w moczu, nieprawidłowo częste oddawanie moczu, nieprawidłowe wyniki
  badania moczu (zwiększone stężenie białka w moczu), zaburzenia czynności nerek, zakażenie
  dróg moczowych;
- ból w klatce piersiowej, odczucie dyskomfortu w klatce piersiowej;
- obecność kamieni w pęcherzyku żółciowym lub drogach żółciowych (kamica żółciowa);
- zwiększenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) we krwi;
- zmiany składu chemicznego krwi lub zmiany liczby krwinek albo płytek krwi (nieprawidłowe
  wyniki badań krwi);
- kamica nerkowa;
- zaburzenia wzwodu;
- niedoczynność tarczycy;
- niewyraźne widzenie, zmiana widzenia;
- dzwonienie w uszach;
- katar;
- owrzodzenie jamy ustnej;
- zapalenie trzustki: częste objawy to ból brzucha, nudności i wymioty;
- nagła potrzeba oddania moczu;
- ból;
- złe samopoczucie;
- zwiększenie INR;
- uraz;
- obrzęk warg.

Rzadko występujące działania niepożądane (u nie więcej niż 1 na 1000 osób):
- uszkodzenie mięśni – stan, który w rzadkich przypadkach może być ciężki. Mogą wystąpić
  zaburzenia ze strony mięśni, a jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub wysoka temperatura
  ciała, mogą być spowodowane uszkodzeniem mięśni. W razie wystąpienia bólu mięśni, ich
  wrażliwości na ucisk lub osłabienia, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
- znaczny obrzęk głębszych warstw skóry, zwłaszcza w obrębie oczu, narządów płciowych, rąk,
  stóp lub języka wraz z możliwością nagłego utrudnienia oddychania;
- wysoka gorączka w połączeniu z wysypką odropodobną, powiększenie węzłów chłonnych,
  powiększenie wątroby, zapalenie wątroby (aż do niewydolności wątroby), zwiększenie liczby
  krwinek białych (leukocytoza z eozynofilią lub bez niej);
- różnego rodzaju wysypki (np. z białymi plamkami, z pęcherzami, z pęcherzami
  wypełnionymi ropą, ze złuszczaniem się skóry, odropodobna), rozległy rumień, martwica,
  pęcherze na skórze i błonach śluzowych powodujące rozwarstwienie się oraz możliwość
  wystąpienia posocznicy (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się
  naskórka);
- nerwowość;
- uczucie pragnienia;
- zmniejszenie masy ciała, zwiększenie apetytu, niekontrolowana utrata apetytu (jadłowstręt);
- nieprawidłowo mała liczba krwinek (białych, czerwonych lub płytek krwi);
- zmiany lub zmniejszenie ilości wydalanego moczu na skutek zapalenia nerek (cewkowo-
  śródmiąższowe zapalenie nerek);
- zapalenie wątroby;
- zażółcenie skóry (żółtaczka);
- zakażenie pęcherza moczowego;
- uszkodzenie wątroby;
- zwiększona aktywność kinazy kreatynowej we krwi (wskaźnik uszkodzenia mięśni);
- nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych;
- mała liczba krwinek czerwonych (niedokrwistość);
- depresja;
- zaburzenia snu;
- utrata węchu;
- uczucie pieczenia;
- zawroty głowy pochodzenia błędnikowego;
- zapaść krążeniowa;
- zakażenie płuc (zapalenie płuc);
- owrzodzenie jamy ustnej; zapalenie jamy ustnej;
- perforacja przewodu pokarmowego;
- zespół stożka rotatorów;
- zespół bólu wielomięśniowego;
- uczucie gorąca;
- nagła utrata widzenia spowodowana niedrożnością tętnicy w oku.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku

W oparciu o mechanizm działania hamującego aktywność oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat, nie zaleca się równoczesnego stosowania merkaptopuryny/azatiopryny. Hamowanie aktywności XO przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do toksyczności. Nie przeprowadzono badań interakcji leków (oprócz teofiliny) metabolizowanych przez XO i febuksostatu u ludzi. W oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, w przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej w stosunku do przepisanej dawki. Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi środkami chemoterapeutycznymi. W badaniu w zespole rozpadu guza podawano febuksostat w dawce 120 mg na dobę pacjentom poddawanym różnym rodzajom chemioterapii, w tym terapii przeciwciałami monoklonalnymi. Jednak, w badaniu tym nie badano interakcji występujących pomiędzy lekami ani interakcji lek-choroba. Dlatego nie można wykluczyć wystąpienia interakcji podczas leczenia cytotoksycznego. Febuksostat in vivo nie hamuje CYP2C8 - nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawania febuksostatu i rozyglitazonu lub innych substratów CYP2C8. Jednoczesne stosowanie febuksostatu w dawce 80 mg i teofiliny nie wymaga szczególnej ostrożności. Brak dostępnych danych w odniesieniu do febuksostatu w dawce 120 mg. Metabolizm febuksostatu zależy od UDP-glukuronylotransferaz (UGT). Leki hamujące glukuronidację (np. leki z grupy NLPZ i probenecyd) mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu - obserwowano zwiększenie ekspozycji na febuksostat (C_max 28%, AUC 41% i T_0,5 26%) podczas stosowania z naproksenem. Stosowanie naproksenu lub innych leków z grupy NLPZ/inhibitorów COX-2 nie było związane z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zdarzeń niepożądanych. Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki któregokolwiek z leków. Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą przyspieszać metabolizm i zmniejszać skuteczność febuksostatu - zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego we krwi przez 1-2 tyg. po rozpoczęciu leczenia silnym induktorem glukuronidacji. Przerwanie leczenia induktorem glukuronidacji może doprowadzić do zwiększonych stężeń febuksostatu we krwi. Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikacji dawki żadnego z leków. Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu w przypadku jednoczesnego podawania z hydrochlorotiazydem. Febuksostat nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny, na wskaźnik INR i na aktywność czynnika VII. Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny. Febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 - wydaje się, że modyfikacja dawkowania substratów CYP2D6 (np. dezypramina) nie jest wymagana. Leki zobojętniające sok żołądkowy (wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu) opóźniają wchłanianie febuksostatu (o ok. 1 h) i zmniejszają C_max (o 32%), natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmiany wartości AUC - febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]