HTZ w leczeniu objawów menopauzy powinna być rozpoczynana jedynie wtedy, gdy objawy te powodują pogorszenie jakości życia. Zawsze powinno się rozważyć ryzyko i korzyści związane z leczeniem. Oceny takiej powinno się dokonywać przynajmniej raz w roku, a terapia powinna być kontynuowana, tak długo jak korzyści przeważają nad ryzykiem. Dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Istnieje niskie ryzyko bezwzględne u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być korzystniejszy niż u starszych kobiet. Przed pierwszym lub ponownym zastosowaniem HTZ należy dokładnie przeprowadzić wywiad dotyczący pacjentki oraz jej rodziny. Wskazane jest badanie przedmiotowe (w tym narządów miednicy i piersi). W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie badań okresowych (w tym odpowiednie badania obrazowe np. mammografia) zgodnie z aktualnie obowiązującymi zasadami dotyczącymi badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb pacjentek. Pacjentka powinna być obserwowana szczególnie starannie, jeśli któryś z niżej wymienionych stanów występuje obecnie, miał miejsce w przeszłości i (lub) ulegał pogorszeniu w okresie ciąży albo prowadzonej wcześniej terapii hormonalnej; preparat może spowodować ponowne pojawienie się lub pogorszenie tych stanów: mięśniaki gładkie (włókniakomięśniaki macicy) lub endometrioza; czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych; czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych w pierwszym stopniu pokrewieństwa; nadciśnienie tętnicze; choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); cukrzyca z obecnością lub bez powikłań naczyniowych; kamica żółciowa; migrena lub (ciężkie) bóle głowy; toczeń rumieniowaty układowy; rozrost endometrium w wywiadzie; padaczka; astma; otoskleroza; oponiak. Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia: żółtaczka lub pogorszenie się czynności wątroby; istotny wzrost ciśnienia tętniczego; pojawienie się bólów głowy o typie migrenowym; ciąża. U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu i rozwoju raka endometrium ulega zwiększeniu, gdy przez dłuższy czas są stosowane same estrogeny (2-12 razy większe ryzyko niż u kobiet niestosujących estrogenów). Po zakończeniu leczenia ryzyko może być zwiększone przez okres przynajmniej 10 lat. Stosowanie złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej może zapobiegać zwiększeniu tego ryzyka. W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić czasami krwawienia oraz plamienia w środku cyklu; jeśli krwawienia lub plamienia pojawią się w późniejszym okresie lub nie ustąpią mimo zaprzestania leczenia, należy przeprowadzić diagnostykę obejmującą biopsję endometrium w celu ustalenia przyczyny krwawień i wykluczenia nowotworu endometrium. Wszystkie dane potwierdzają zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu, co zależy od czasu trwania HTZ. Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women`s Health Initiative (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ, co uwidacznia się po około 3 (1-4) latach. Badanie WHI nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących same estrogeny w HTZ. W większości badań obserwacyjnych odnotowano niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi. Ten przyrost ryzyka był znacznie mniejszy niż u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. HTZ, szczególnie obejmująca skojarzoną terapię estrogenowo-progestagenową, prowadzi do wzrostu gęstości radiologicznej obrazów mammograficznych, co może utrudnić wykrywanie raka piersi w badaniu radiologicznym. Długotrwałe stosowanie HTZ metodą skojarzoną estrogenowo-progestagenową wiąże się z niewielkim zwiększeniem ryzyka wystąpienia raka jajnika. HTZ jest związana z 1,3-3 krotnym wzrostem ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) - zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna. Prawdopodobieństwo wystąpienia epizodu jest największe w czasie 1. roku leczenia. Ogólnie uznawane czynniki ryzyka wystąpienia ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległe operacje chirurgiczne, przedłużone unieruchomienie, otyłość (BMI>30 kg/m2), ciąża, połóg, toczeń rumieniowaty układowy i rak. Brak jednoznacznej opinii dotyczącej możliwej roli żylaków w ryzyku wystąpienia ŻChZZ. Zaleca się czasowe wstrzymanie HTZ na 4-6 tyg. przed planowaną operacją i następującym po niej przedłużonym unieruchomieniem. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia do czasu powrotu pacjentki do pełnej aktywności. U kobiet, u których nie wystąpiła ŻChZZ, ale wystąpiła w młodym wieku u krewnych w pierwszej linii pokrewieństwa można zaproponować badanie przesiewowe po dokładnym rozważeniu jego ograniczeń (ujawnia tylko pewien odsetek zaburzeń zakrzepowych). U kobiet stosujących przewlekle leki przeciwkrzepliwe należy starannie rozważyć stosunek ryzyka do spodziewanych korzyści związanych z HTZ. Wystąpienie ŻChZZ po rozpoczęciu stosowania HTZ wymaga przerwania leczenia. Badania nie potwierdziły korzystnego wpływu terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej lub terapii wyłącznie estrogenami na profilaktykę zawału serca u kobiet z lub bez choroby wieńcowej. Podczas leczenia skojarzonego estrogenowo-progestagenowego względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone (zwiększa się z wiekiem). Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa oraz samymi estrogenami wiąże się ze zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu do 1,5-raza (ryzyko to zwiększa się z wiekiem). Zwiększenie aktywności AlAT. Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających GGN występowało istotnie częściej u kobiet stosujących preparaty zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących preparaty zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących preparaty zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny, jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru oraz ze schematem leczenia za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru. W trakcie przyjmowania leku zgłaszano występowanie oponiaków (pojedynczych i mnogich). Należy obserwować czy u pacjentki nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe oponiaków. Jeśli u pacjentki zostanie zdiagnozowany oponiak, należy przerwać leczenie preparatem. Po przerwaniu leczenia obserwowano zmniejszenie się guza. Z uwagi na retencję płynów powodowaną przez estrogeny, pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek wymagają szczególnego nadzoru. Ze względu na ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki kobiety z rozpoznaną wcześniej hipertriglicerydemią wymagają szczególnego nadzoru. Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. Estrogeny powodują zwiększenie aktywności globuliny wiążącej hormony tarczycy (TBG), globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi do zwiększenia stężenia we krwi odpowiednio hormonów tarczycy, kortykosteroidów i hormonów płciowych. Aktywność hormonów wolnych lub aktywnych biologicznie nie ulega zmianie. Zwiększone mogą być aktywności innych białek osocza (substratu dla angiotensyny/reniny, alfa-1 antytrypsyny, ceruloplazminy). Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody o zwiększonym ryzyku otępienia u kobiet rozpoczynających terapię ciągłą skojarzoną lub HTZ samymi estrogenami w wieku powyżej 65 lat. Zawarte w preparacie estrogen i progestagen nie działają antykoncepcyjnie. Brak odpowiednich wskazań do stosowania preparatu u dzieci i młodzieży. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.