Fludara Oral 10 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 10 mg fosforanu fludarabiny; lek zawiera laktozę.

Cytostatyk, antymetabolit, analog purynowy. Fosforan fludarabiny jest szybko defosforylowany do 2-F-ara-A, który jest pobierany przez komórki organizmu i następnie fosforylowany wewnątrzkomórkowo przez kinazę deoksycytydynową do aktywnego trifosforanu. Metabolit ten hamuje reduktazę rybonukleotydową, polimerazę α, δ i ε DNA, primazę DNA i ligazę DNA, hamując tym samym syntezę DNA. Ponadto następuje częściowe zahamowanie polimerazy II RNA i w konsekwencji zmniejszenie syntezy białek. Hamowanie syntezy DNA prowadzi do redukcji podziałów komórek i indukcji zjawiska apoptozy. Po podaniu doustnym stężenie 2F-ara-A we krwi osiąga maksimum w czasie 1-2 h. Po podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnej, dostępność układowa 2F-ara-A wynosi około 50-65%. 2-F-ara-A jest aktywnie transportowana do komórek białaczkowych, gdzie ulega ponownej fosforylacji do mono-, dwu-, a następnie trifosforanu, którego maksymalne stężenie w białaczkowych limfocytach obserwowane jest średnio po 4 h. Eliminacja trifosforanu z komórek docelowych wykazywała średnie wartości T_0,5 15 i 23 h. Lek jest wydalany głównie przez nerki.

Leczenie początkowe pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego oraz pacjentów z przewlekłą białaczka limfocytową typu B-komórkowego, u których po zastosowaniu co najmniej jednego standardowego cyklu leczenia zawierającego lek alkilujący, nie osiągnięto poprawy po leczeniu lub nastąpiła progresja choroby w trakcie leczenia lub po leczeniu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny <30 ml/min. Niewyrównana niedokrwistość hemolityczna. Okres karmienia piersią.

Fludarabina nie powinna być stosowana podczas ciąży chyba, że jest to bezwzględnie konieczne (tj. sytuacja zagrożenia życia, brak innej, bezpieczniejszej metody leczenia bez zmniejszenia korzyści wynikających z leczenia, brak możliwości uniknięcia leczenia). Fludarabina może spowodować uszkodzenie płodu. Można rozważyć zastosowanie fludarabiny tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Fludarabina jest przeciwwskazana u matek karmiących piersią z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fludarabiny u karmionego dziecka. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie terapii i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Doustnie. Lek powinien być stosowany pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej. Dorośli: 40 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 kolejnych dni, w cyklach co 28 dni. Lek należy przyjmować do czasu osiągnięcia najlepszej odpowiedzi na leczenie (całkowita lub częściowa remisja, zwykle 6 cykli), a następnie odstawić. Dawkę leku należy dostosować w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej. Nie zaleca się dostosowywania dawki w pierwszym cyklu leczenia z wyjątkiem pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Jeżeli na początku kolejnego cyklu leczenia występują cechy mielotoksyczności, planowany cykl leczenia należy odłożyć do czasu, gdy liczba granulocytów osiągnie wartość >1,0 x 10⁹/l a liczba płytek krwi >100 x 10⁹/l. Cykl leczenia należy odłożyć maksymalnie na 2 tyg. Jeśli mimo zastosowanej przerwy liczba granulocytów i płytek krwi nie powróci do podanych wartości, należy zredukować dawkę leku w sposób następujący: przy liczbie granulocytów 0,5-1,0 x 10⁹/l i (lub) liczbie płytek wynoszącej 50-100 x 10⁹/l - dawka leku powinna wynosić 30 mg/m² pc./dobę; przy liczbie granulocytów <0,5 x 10⁹/l i (lub) liczbie płytek krwi <50 x 10⁹/l - dawka leku powinna wynosić 20 mg/m² pc./dobę. Dawki nie należy zmniejszać, jeżeli trombocytopenia jest wynikiem choroby. Jeśli po 2 cyklach leczenia nie obserwuje się odpowiedzi na terapię ani toksyczności hematologicznej lub toksyczność ta występuje w niewielkim stopniu, należy rozważyć zwiększenie dawki leku w następnych cyklach leczenia. Szczególne grupy pacjentów. Dawki należy dostosować u pacjentów z osłabioną czynnością nerek. Jeżeli klirens kreatyniny wynosi 30 - 70 ml/min, dawkę należy zmniejszyć do 50% i dokładnie monitorować parametry hematologiczne w celu oceny toksyczności. Leczenie fludarabiną jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi <30 ml/min. Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania fludarabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów fludarabinę należy stosować ostrożnie i podawać jeśli przewidywane korzyści przeważają jakiekolwiek potencjalne ryzyko. Nie zaleca się stosowania fludarabiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania. Dane dotyczące stosowania fludarabiny u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat) są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania fludarabiny w tej grupie pacjentów. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat należy oznaczyć klirens kreatyniny. Sposób podania. Lek można przyjmować na czczo lub w czasie posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich żuć ani łamać.

U pacjentów leczonych fludarabiną opisywano ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego, zwłaszcza niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenię. U większości pacjentów wyjściowe parametry hematologiczne były zmniejszone z powodu choroby lub wcześniejszej terapii mielosupresyjnej. Może być widoczna kumulacyjna mielosupresja. Mielosupresja indukowana chemioterapią jest często odwracalna, jednak podawanie fludarabiny wymaga uważnego monitorowania hematologicznego. Fosforan fludarabiny jest silnie działającym lekiem przeciwnowotworowym o potencjalnie znaczących toksycznych działaniach niepożądanych. Należy obserwować, czy u leczonych pacjentów nie występują objawy toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej. Zaleca się okresową kontrolę morfologii krwi obwodowej, w celu wykrycia niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. U dorosłych pacjentów obserwowano kilka przypadków ciężkiej trójliniowej hipoplazji szpiku kostnego lub aplazji, skutkującej pancytopenią, niekiedy zakończonych zgonem. Czas trwania klinicznie istotnej cytopenii w udokumentowanych przypadkach wynosił od około 2 mies. do około roku. Te epizody występowały zarówno u pacjentów wcześniej leczonych, jak i nieleczonych, w związku z tym należy zachować ostrożność podczas stosowania fludarabiny, jeśli rozważa się wykonanie w przyszłości pobrania hematopoetycznych komórek macierzystych. U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego zwykle dochodzi do progresji choroby lub jej przekształcenia (np. zespół Richtera). U pacjentów w trakcie lub po zakończeniu leczenia fludarabiną obserwowano zagrażające życiu lub w niektórych przypadkach zakończone zgonem powikłania autoimmunologiczne. U większości pacjentów z niedokrwistością hemolityczną po ponownym podaniu fludarabiny występował nawrót procesu hemolitycznego. Należy obserwować, czy u pacjentów leczonych fludarabiną nie występuje hemoliza. W przypadku hemolizy zaleca się przerwanie leczenia fludarabiną. Najczęściej stosowanym leczeniem w przypadku autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej jest przetoczenie krwi (naświetlonej) oraz podanie steroidów. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby fludarabinę należy stosować ostrożnie, ponieważ może wywoływać hepatotoksyczność. Fludarabinę należy podawać tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Takich pacjentów należy uważnie kontrolować, czy nie wystąpi nasilona toksyczność i  odpowiednio modyfikować dawkę lub przerwać leczenie. Nie jest znany wpływ przewlekłego podawania fludarabiny na OUN. Niemniej jednak, w niektórych badaniach z względnie długim czasem leczenia, pacjenci dobrze tolerowali zalecaną dawkę (do 26. kursu leczenia). Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów neurologicznych. U pacjentów z dużymi guzami opisano zespół rozpadu guza. Ponieważ fludarabina może indukować odpowiedź już w 1. tyg. leczenia, należy zastosować środki ostrożności u pacjentów obarczonych ryzykiem tego powikłania. Po podaniu nienaświetlanej krwi pacjentom leczonym fludarabiną obserwowano związaną z tym zabiegiem reakcję przeszczep przeciw gospodarzowi (reakcję przetoczonych immunokompetentnych limfocytów przeciwko gospodarzowi). Często prowadziło to do zgonu chorego. Z tego względu, aby zminimalizować ryzyko reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi związanej z przetoczeniem krwi, pacjenci wymagający przetoczenia krwi, którzy są lub byli leczeni fludarabiną, powinni otrzymywać tylko naświetlaną krew. U niektórych pacjentów podczas leczenia fludarabiną lub po jego zakończeniu obserwowano pogorszenie lub zaostrzenie wcześniejszych nowotworowych zmian skórnych lub wystąpienie nowych ognisk raka skóry. U pacjentów w złym stanie ogólnym, fludarabinę należy stosować ostrożnie i po uważnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego (małopłytkowość, niedokrwistość i (lub) granulocytopenia), niedoborem odporności lub z zakażeniami oportunistycznymi w wywiadzie. Należy rozważyć leczenie profilaktyczne u pacjentów zagrożonych rozwinięciem zakażeń oportunistycznych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje zwiększona ekspozycja na lek. Dane kliniczne na temat pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CCr < 70 ml/min) są ograniczone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek fludarabinę należy podawać z ostrożnością. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 30 - 70 ml/min) dawkę należy zmniejszyć o 50% i pacjenta należy uważnie obserwować. Leczenie fludarabiną jest przeciwwskazane u pacjentów z CCr < 30 ml/min. Ponieważ dane dotyczące stosowania fludarabiny u osób w podeszłym wieku (>75 lat) są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas podawania fludarabiny tym pacjentom. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić CCr. Podczas leczenia fludarabiną i po jego zakończeniu należy unikać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Należy unikać zamiany początkowego leczenia fludarabiną na chlorambucyl u pacjentów opornych na fludarabinę, ponieważ większość chorych opornych na fludarabinę wykazuje również oporność na chlorambucyl. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność preparatu u dzieci nie zostały ustalone. Ze względu na zawartość laktozy, nie stosować u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabl., to znaczy, że uznaje się go za wolny od sodu.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Na podstawie zdobytego doświadczenia po stosowaniu leku Fludara Oral do najczęściej
występujących działań niepożądanych należą: mielosupresja, czyli zmniejszenie liczby komórek
szpiku kostnego (neutropenia, czyli zmniejszona liczba komórek obronnych krwi, trombocytopenia,
czyli zmniejszona liczba płytek krwi i niedokrwistość), zakażenia, włączając w to zapalenie płuc,
kaszel, gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie, nudności, wymioty i biegunka. Inne, często
spotykane objawy, to: dreszcze, obrzęk, złe samopoczucie, neuropatia obwodowa, zaburzenia
widzenia, jadłowstręt, zapalenie błon śluzowych i wysypki skórne. U pacjentów leczonych lekiem
Fludara Oral występowały ciężkie zakażenia oportunistyczne. Donoszono o przypadkach zgonu w
wyniku ciężkich działań niepożądanych.

Poniżej podano możliwe działania niepożądane podzielone według częstości ich występowania.
Działania niepożądane występujące rzadko określono przede wszystkim w oparciu o doświadczenia
uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu.

Bardzo często (występujące częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- zakażenia (niektóre ciężkie);
- zakażenia z powodu osłabienia układu immunologicznego (zakażenia oportunistyczne) np.
  wirus opryszczki, wirus Epsteina-Barr, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
  (zaburzenia czynności układu nerwowego);
- zapalenie płuc z możliwymi objawami, takimi jak trudności w oddychaniu i (lub) kaszlem z
  gorączką lub bez gorączki;
- zmniejszona liczba płytek krwi (trombocytopenia) z wybroczynami i krwawieniami;
- zmniejszona liczba krwinek białych (neutropenia);
- zmniejszona liczba krwinek czerwonych (niedokrwistość);
- kaszel;
- wymioty, biegunka, nudności;
- gorączka;
- uczucie zmęczenia;
- osłabienie.

Często (występujące rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów):
- inne nowotwory krwi (zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa); większość
  pacjentów z tymi objawami była uprzednio, równolegle lub później leczona lekami
  przeciwnowotworowymi (leki alkilujące, inhibitory topoizomerazy) lub radioterapią;
- zahamowanie czynności szpiku kostnego (mielosupresja);
- znaczna utrata apetytu prowadząca do zmniejszenia masy ciała;
- drętwienie lub osłabienie kończyn (neuropatia obwodowa);
- zaburzenia widzenia;
- zapalenie jamy ustnej;
- wysypka skórna;
- obrzęki z powodu nadmiernego nagromadzenia płynów;
- zapalenie błon śluzowych;
- dreszcze;
- ogólne złe samopoczucie.

Niezbyt często (występujące rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów):
- zaburzenia autoimmunologiczne, polegające na samoistnym niszczeniu własnych komórek
  i tkanek przez organizm, w tym: autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, plamica
  małopłytkowa, pęcherzyca, zespół Evansa (choroba z grupy niedokrwistości), hemofilia nabyta
  (zaburzenie krzepnięcia krwi);
- zespół lizy guza, w tym: uszkodzenie nerek, zwiększenie stężenia potasu we krwi, kwasica
  metaboliczna, obecność krwi w moczu, obecność kryształków w moczu, zwiększenie stężenia
  kwasu moczowego we krwi, zwiększenie stężenia fosforanów we krwi, zmniejszenie stężenia
  wapnia we krwi;
- krwawienie z przewodu pokarmowego;
- dezorientacja (splątanie);
- toksyczne działanie na płuca, włóknienie płuc, zapalenie płuc, duszność;
- zmiany aktywności enzymów wątroby lub trzustki.

Rzadko (występujące rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów):
- zaburzenia układu limfatycznego z powodu infekcji wirusowej (zaburzenie limfoproliferacyjne
  związane z wirusem EBV);
- śpiączka;
- napady padaczkowe;
- pobudzenie;
- ślepota;
- zapalenie lub uszkodzenie nerwu wzrokowego;
- niewydolność serca;
- niemiarowa czynność serca (arytmia);
- nowotwór skóry;
- reakcje skórne i (lub) dotyczące błon śluzowych połączone z zaczerwienieniem, zapaleniem,
  powstawaniem pęcherzy lub rozkładem tkanki (zespół Lyella, zespół Stevens-Johnsona).

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181 C, 02 - 222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Ze względu na możliwość śmiertelnych powikłań ze strony układu oddechowego, nie podawać w skojarzeniu z pentostatyną. W czasie lub po zakończeniu leczenia fludarabiną nie podawać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Dipyrydamol i inne leki hamujące wychwyt adenozyny mogą zmniejszać skuteczność fludarabiny. Fludarabina w połączeniu z cytarabiną może zwiększać wewnątrzkomórkowe stężenie i wewnątrzkomórkową ekspozycję Ara-CTP (aktywny metabolit cytarabiny) w komórkach białaczkowych; natomiast połączenie to nie wpływało ani na osoczowe stężenia ani na wydalanie Ara-C.

Sanofi Sp. z o.o.
ul. Marcina Kasprzaka 6
01-211 Warszawa
22-280-00-00
www.sanofi.pl