Fludarabine Accord 25 mg/ml konc. do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań i (lub) infuzji

1 ml koncentratu zawiera 25 mg fludarabiny fosforanu. Preparat zawiera sód.

Lek przeciwnowotworowy, analog puryn. Fludarabina zawiera fosforan fludarabiny, który ulega szybkiej defosforylacji do 2F-ara-A, który jest wychwytywany przez komórki, a następnie w ich wnętrzu fosforylowany przez kinazę deoksycytydynową do czynnego trifosforanu 2F-ara-ATP. Wykazano, że metabolit ten hamuje reduktazę rybonukleotydową, polimerazę DNA α/δ i ε, primazę DNA i ligazę DNA, hamując w ten sposób syntezę DNA. Ponadto, dochodzi do częściowego hamowania polimerazy II RNA, co pociąga za sobą zmniejszenie syntezy białka. Zakłada się, że wpływ fosforanu fludarabiny na syntezę DNA, RNA i białek przyczynia się do zahamowania podziału komórek, przy czym rolę dominująca odgrywa zablokowanie syntezy DNA. Dodatkowo, wykazano w trakcie badań in vitro, że ekspozycja limfocytów CLL na 2F-ara-A powoduje silną fragmentację DNA i śmierć komórek typową dla apoptozy. Nie stwierdzono wyraźnego związku między farmakokinetyką 2F-ara-A i skutecznością leczenia chorych na raka. Jednakże, występowanie neutropenii i zmiany hematokrytu wskazują, że cytotoksyczność fludarabiny fosforanu hamuje hematopoezę w sposób zależny od dawki. 2F-ara-AMP to rozpuszczalny w wodzie prekursor leku, który w organizmie człowieka szybko i w stosunku ilościowym jest defosforylowany do nukleozydu fludarabiny (2F-ara-A). C_max 2F-ara-A w osoczu wynoszące 3,5–3,7 μM, można wykluczyć kumulację leku w trackie cyklu leczenia. Po osiągnięciu C_max zmniejszały się w 3 fazach usuwania, przy czym początkowy T_0,5 wynosił ok 5 min, pośredni 1-2 h., a końcowy ok. 20 h. Eliminacja 2F-ara-A następuje głównie przez nerki - z moczem wydalane jest 40% - 60% podanej dożylnie dawki.

Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej B-komórkowej u pacjentów z wystarczającą rezerwą szpikową. Leczenie fludarabiną jako leczenie pierwszego wyboru należy podejmować tylko w przypadkach zaawansowanej choroby w III/IV stopniu wg klasyfikacji Rai (C wg klasyfikacji Bineta) lub I/II stopniu wg klasyfikacji Rai (A/B wg klasyfikacji Bineta), jeśli u pacjenta występują objawy choroby lub cechy progresji choroby.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zaburzenia czynności nerek z CCr < 30 ml/min. Niewyrównana niedokrwistość hemolityczna. Okres karmienia piersią.

Płodność. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Zarówno aktywne płciowo kobiety w wieku rozrodczym jak i mężczyźni muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia fludarabiny fosforanem oraz co najmniej przez 6 mies. po jego zakończeniu. Ciąża. Nie należy stosować fludarabiny fosforanu podczas ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne (np. w sytuacji zagrożenia życia, braku innej, bezpieczniejszej metody leczenia bez zmniejszenia jego skuteczności, braku możliwości uniknięcia leczenia). Fludarabina może powodować uszkodzenia płodu. Lekarze przepisujący fludarabinę mogą rozważyć jej zastosowanie jedynie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Karmienie piersią. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fludarabiny u karmionego dziecka, nie należy stosować fludarabiny u kobiet karmiących piersią.

Dożylnie. Dorośli. Zalecana dawka wynosi 25 mg fosforanu fludarabiny/m² pc., podawane dożylnie raz na dobę przez 5 kolejnych dni w odstępach co 28 dni. Nie ustalono jednoznacznie optymalnego czasu leczenia. Czas leczenia zależy od powodzenia terapii i tolerancji leczenia. U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową zaleca się podawanie fludarabiny aż do osiągnięcia maksymalnej odpowiedzi na leczenie (całkowita lub częściowa remisja choroby, zwykle 6 cykli), a następnie lek należy odstawić. Szczególne grupy pacjentów. Dawki należy dostosować u pacjentów z osłabioną czynnością nerek. Jeżeli klirens kreatyniny wynosi 30 - 70 ml/min, dawkę należy zmniejszyć do 50% i dokładnie monitorować parametry hematologiczne w celu oceny toksyczności. Leczenie fludarabiną jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi <30 ml/min. Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania fludarabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów fludarabinę należy stosować ostrożnie i podawać jeśli przewidywane korzyści przeważają jakiekolwiek potencjalne ryzyko. Nie zaleca się stosowania fludarabiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania. Dane dotyczące stosowania fludarabiny u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat) są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania fludarabiny w tej grupie pacjentów. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat należy oznaczyć klirens kreatyniny. Sposób podania. Fludarabinę należy podawać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej. Wymaganą dawkę (wyliczoną na podstawie powierzchni ciała pacjenta) nabiera się do strzykawki i rozcieńcza do jednorazowego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) w 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu. Zamiennie, wymaganą dawkę można rozcieńczyć w 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu i podać w infuzji przez około 30 min.

U pacjentów leczonych fludarabiną opisywano ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego, zwłaszcza niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenię. U większości pacjentów wyjściowe parametry hematologiczne były zmniejszone z powodu choroby lub wcześniejszej terapii mielosupresyjnej. Może być widoczna kumulacyjna mielosupresja. Mielosupresja indukowana chemioterapią jest często odwracalna, jednak podawanie fludarabiny fosforanu wymaga uważnego monitorowania hematologicznego. Fludarabiny fosforan jest silnie działającym lekiem przeciwnowotworowym o potencjalnie znaczących toksycznych działaniach niepożądanych. Należy obserwować, czy u leczonych pacjentów nie występują objawy toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej. Zaleca się okresową kontrolę morfologii krwi obwodowej, w celu wykrycia niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. U dorosłych pacjentów obserwowano kilka przypadków ciężkiej trójliniowej hipoplazji szpiku kostnego lub aplazji, skutkującej pancytopenią, niekiedy zakończonych zgonem. Czas trwania klinicznie istotnej cytopenii w udokumentowanych przypadkach wynosił od około 2 mies. do około roku. Te epizody występowały zarówno u pacjentów wcześniej leczonych, jak i nieleczonych, w związku z tym należy zachować ostrożność podczas stosowania fludarabiny fosforanu, jeśli rozważa się wykonanie w przyszłości pobrania hematopoetycznych komórek macierzystych. U pacjentów w trakcie lub po zakończeniu leczenia fludarabiną obserwowano zagrażające życiu lub w niektórych przypadkach zakończone zgonem powikłania autoimmunologiczne. U większości pacjentów z niedokrwistością hemolityczną po ponownym podaniu fludarabiny występował nawrót procesu hemolitycznego. Należy obserwować, czy u pacjentów leczonych fludarabiną nie występuje hemoliza. W przypadku hemolizy zaleca się przerwanie leczenia fludarabiną. Najczęściej stosowanym leczeniem w przypadku autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej jest przetoczenie krwi (naświetlonej) oraz podanie steroidów. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby fludarabinę należy stosować ostrożnie, ponieważ może wywoływać hepatotoksyczność. Fludarabinę należy podawać tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Takich pacjentów należy uważnie kontrolować, czy nie wystąpi nasilona toksyczność i  odpowiednio modyfikować dawkę lub przerwać leczenie. Nie jest znany wpływ przewlekłego podawania fludarabiny na OUN. Niemniej jednak, w niektórych badaniach z względnie długim czasem leczenia, pacjenci dobrze tolerowali zalecaną dawkę (do 26. kursu leczenia). Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów neurologicznych. U pacjentów z dużymi guzami opisano zespół rozpadu guza. Ponieważ fludarabina może indukować odpowiedź już w 1. tyg. leczenia, należy zastosować środki ostrożności u pacjentów obarczonych ryzykiem tego powikłania. Po podaniu nienaświetlanej krwi pacjentom leczonym fludarabiną obserwowano związaną z tym zabiegiem reakcję przeszczep przeciw gospodarzowi (reakcję przetoczonych immunokompetentnych limfocytów przeciwko gospodarzowi). Często prowadziło to do zgonu chorego. Z tego względu, aby zminimalizować ryzyko reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi związanej z przetoczeniem krwi, pacjenci wymagający przetoczenia krwi, którzy są lub byli leczeni fludarabiną, powinni otrzymywać tylko naświetlaną krew. U niektórych pacjentów podczas leczenia fludarabiną lub po jego zakończeniu obserwowano pogorszenie lub zaostrzenie wcześniejszych nowotworowych zmian skórnych lub wystąpienie nowych ognisk raka skóry. U pacjentów w złym stanie ogólnym, fludarabinę należy stosować ostrożnie i po uważnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego (małopłytkowość, niedokrwistość i (lub) granulocytopenia), niedoborem odporności lub z zakażeniami oportunistycznymi w wywiadzie. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje zwiększona ekspozycja na lek. Dane kliniczne na temat pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CCr < 70 ml/min) są ograniczone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek fludarabinę należy podawać z ostrożnością. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 30 - 70 ml/min) dawkę należy zmniejszyć o 50% i pacjenta należy uważnie obserwować. Leczenie fludarabiną jest przeciwwskazane u pacjentów z CCr < 30 ml/min. Ponieważ dane dotyczące stosowania fludarabiny u osób w podeszłym wieku (>75 lat) są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas podawania fludarabiny tym pacjentom. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić CCr. Podczas leczenia fludarabiną i po jego zakończeniu należy unikać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Należy unikać zamiany początkowego leczenia fludarabiną na chlorambucyl u pacjentów opornych na fludarabinę, ponieważ większość chorych opornych na fludarabinę wykazuje również oporność na chlorambucyl. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/ml, można więc uznać, że praktycznie go nie zawiera.

4. Możliwe działania niepożądane
 
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W razie jakichkolwiek wątpliwości związanych z niżej opisanymi działaniami niepożądanymi, należy
poprosić lekarza o wyjaśnienie.
 
Niektóre działania niepożądane mogą być zagrożeniem dla życia.
 
- Jeśli pacjent ma trudności w oddychaniu, kaszel lub ból w klatce piersiowej z gorączką lub
  bez. Mogą to być objawy zakażenia płuc.
- Jeśli pacjent zauważy nietypowe siniaki, nadmierne krwawienie po urazie lub większą
  podatność na zakażenia. Objawy te mogą być spowodowane zmniejszoną liczbą krwinek. Może
  to prowadzić do zwiększonego ryzyka (ciężkich) zakażeń wywołanych drobnoustrojami, które
  zazwyczaj nie powodują chorób u zdrowych osób (zakażenia oportunistyczne), włącznie z późną
  reaktywacją wirusów, np. półpaśca.
- Jeśli pacjent odczuwa ból w boku, zauważy krew w moczu lub zmniejszenie ilości
  wytwarzanego moczu. Mogą być to oznaki zespołu rozpadu guza (patrz punkt 2).
- Jeśli pacjent zauważy zmiany na skórze i (lub) błonach śluzowych w postaci
  zaczerwienienia, zapalenia, pęcherzy i uszkodzenia tkanki. Mogą być to objawy ciężkiej
  reakcji alergicznej (zespół Lyella, zespół Stevensa i Johnsona).
- Jeśli pacjent ma kołatanie serca (odczuwalne nietypowe bicie serca) lub ból w klatce
  piersiowej. Mogą być to objawy zaburzeń serca. Należy natychmiast skontaktować się z
  lekarzem w przypadku wystąpienia któregokolwiek z powyższych działań niepożądanych.
 
Poniższe działania niepożądane zostały wymienione według częstości ich występowania. Rzadkie
działania niepożądane (występujące u mniej niż 1 na 1000 pacjentów) zgłoszono głównie po
wprowadzeniu leku do obrotu.
 
Bardzo często (występujące częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- zakażenia (w tym ciężkie); 
- zakażenia spowodowane zahamowaniem czynności układu odpornościowego (zakażenia
  oportunistyczne);
- zakażenia płuc (zapalenie płuc), z takimi objawami jak trudności w oddychaniu i (lub) kaszel z gorączką
  lub bez;
- zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość), któremu może towarzyszyć powstawanie siniaków i
  krwawień;
- zmniejszona liczba białych krwinek (neutropenia); 
- zmniejszona liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość); 
- kaszel; 
- wymioty, biegunka, nudności; 
- gorączka; 
- zmęczenie; 
- osłabienie.

Często (występujące rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów):
- inne nowotwory krwi (zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa). Większość pacjentów,
  u których występują te choroby, była leczona wcześniej lub jednocześnie innymi lekami
  przeciwnowotworowymi (lekami alkilującymi, inhibitorami topoizomerazy) lub radioterapią;
- zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego (mielosupresja); 
- ciężka utrata apetytu prowadząca do zmniejszenia masy ciała (jadłowstręt); 
- drętwienie lub osłabienie kończyn (neuropatia obwodowa); 
- zaburzenie widzenia; 
- zapalenie wnętrza jamy ustnej; 
- wysypka skórna; 
- obrzęk związany z nadmiernym zatrzymywaniem płynów; 
- zapalenie błony śluzowej w układzie pokarmowym od jamy ustnej do odbytu (zapalenie śluzówki); 
- dreszcze; 
- ogólnie złe samopoczucie.
 
Niezbyt często (występujące rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów):
- choroby autoimmunologiczne (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”); 
- zespół rozpadu guza (patrz punkt  2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności); 
- uczucie dezorientacji; 
- uszkodzenie płuc; bliznowacenie płuc (włóknienie płuc), zapalenie płuc, duszność; 
- krwawienie w jamie brzusznej lub w jelitach; 
- nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych lub trzustkowych.
 
Rzadko (występujące rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów):
- zaburzenia układu chłonnego na skutek zakażenia wirusowego (choroba limfoproliferacyjna, związana
  z zakażeniem EBV);
- śpiączka;
- drgawki; 
- niepokój; 
- utrata wzroku; 
- zapalenie lub uszkodzenie nerwu wzrokowego, neuropatia nerwu wzrokowego; 
- niewydolność serca; 
- nieregularne bicie serca (arytmia); 
- rak skóry; 
- zmiany na skórze i (lub) błonach śluzowych w postaci zaczerwienia, zapalenia, pęcherzy i uszkodzenia
  tkanki (zespół Lyella, zespół Stevensa i Johnsona);  
 
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- zapalenie pęcherza moczowego, które może powodować ból podczas oddawania moczu i powodować
  pojawienie się krwi w moczu (krwotoczne zapalenie pęcherza).
- krwawienie do tkanki mózgowej (krwotok mózgowy),
- krwawienie w płucach (krwotok płucny).
 
Zaburzenia neurologiczne pod postacią bólu głowy, nudności (mdłości), wymiotów, drgawek, zaburzeń
widzenia, w tym utraty wzroku, zmian stanu psychicznego (zaburzenia myślenia, splątanie, zaburzenia
świadomości), a także sporadycznie zaburzenia nerwowo-mięśniowe w postaci osłabienia mięśni w
kończynach (w tym nieodwracalny częściowy lub całkowity paraliż) (objawy leukoencefalopatii, ostrej
toksycznej leukoencefalopatii lub zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)).
 
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione 
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.
Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: [email protected]   
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Podczas badań klinicznych, kiedy w leczeniu opornych postaci przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) stosowano fludarabinę w skojarzeniu z pentostatyną (deoksykoformycyną), stwierdzono nieakceptowalnie dużą częstość toksyczności płucnej zakończonej zgonem. W związku z tym nie zaleca się stosowania fludarabiny w skojarzeniu z pentostatyną. Dipirydamol i inne inhibitory wychwytu adenozyny mogą zmniejszać skuteczność terapeutyczną fludarabiny. Obserwacje kliniczne oraz badania in vitro wykazały, że podczas leczenia fludarabiną w skojarzeniu z cytarabiną zarówno maksymalne wewnątrzkomórkowe stężenie, jak ekspozycja wewnątrzkomórkowa Ara-CTP (czynnego metabolitu cytarabiny) w komórkach białaczkowych zwiększają się. Stężenie Ara-C w osoczu i szybkość eliminacji Ara-CTP nie były zmienione.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]