Rozważając możliwe interakcje z innymi lekami należy brać pod uwagę długi okres półtrwania fluoksetyny (4-6 dni) i norfluoksetyny (4-16 dni). Połączenia przeciwwskazane. Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego (który może przypominać i być diagnozowany jako złośliwy zespół neuroleptyczny) i może stanowić zagrożenie życia, przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie fluoksetyny i nieodwracalnych, nieselektywnych inhibitorów MAO, takich jak iproniazyd - leczenie fluoksetyną można rozpocząć po upływie co najmniej 2 tyg. od zakończenia stosowania nieodwracalnych inhibitorów MAO; natomiast leczenie nieodwracalnym, nieselektywnym inhibitorem MAO można rozpocząć co najmniej 5 tyg. po odstawieniu fluoksetyny. Pacjenci, u których wystąpią objawy zespołu serotoninowego mogą odnieść korzyść z zastosowania cyproheptadyny lub dantrolenu. Przeciwwskazane jest stosowanie fluoksetyny w skojarzeniu z metoprololem stosowanym w leczeniu niewydolności serca, ze względu na hamowanie metabolizmu metoprololu przez fluoksetynę i zwiększone ryzyko wystąpienia jego działań niepożądanych, m.in. nadmiernej bradykardii. Połączenia niezalecane. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fluoksetyny i inhibitorów MAO-A, w tym linezolidu i chlorku metylotioniny (błękit metylenowy) - jeśli nie można uniknąć stosowania tych leków z fluoksetyną, należy ściśle kontrolować stan pacjenta, a stosowanie tych leków należy rozpoczynać od najmniejszych zalecanych dawek. Fluoksetyna (inhibitor CYP2D6) może zmniejszać stężenie endoksyfenu, jednego z głównych czynnych metabolitów tamoksyfenu - z uwagi na ryzyko osłabienia skuteczności tamoksyfenu, nie należy go stosować jednocześnie z fluoksetyną, jeśli to możliwe. Może hamować metabolizm mekwitazyny i zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, m.in. wydłużenia odstępu QT - nie zaleca się jednoczesnego stosowania mekwitazyny i fluoksetyny. W formalnych testach fluoksetyna nie zwiększała stężenia alkoholu we krwi ani nie wzmagała działania alkoholu, jednak podczas leczenia lekami z grupy SSRI picie alkoholu nie jest zalecane. Połączenia wymagające ostrożności. Stosowanie fluoksetyny z lekami o działaniu serotoninergicznym, takimi jak: lit, buprenorfina, tramadol, tryptany, tryptofan, selegilina (inhibitor MAO-B), ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) należy przeprowadzać ostrożnie, dokładnie i często monitorując stan kliniczny pacjenta. Obserwowano objawy toksyczności fenytoiny, podczas jednoczesnego stosowania z fluoksetyną - wskazane jest ostrożne zwiększanie dawki w leczeniu skojarzonym i monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Należy zachować ostrożność podczas stosowania fluoksetyny z lekami, które wydłużają odstęp QT, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, pimozyd, haloperydol), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD), niektóre leki przeciwbakteryjne (takie jak sparfloksacyna, moksyfloksacyna, erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna), leki przeciwmalaryczne (szczególnie halofantryna), niektóre leki przeciwhistaminowe (astemizol, mizolastyna). Szczególna ostrożność wskazana w przypadku stosowania fluoksetyny z lekami wpływającymi na krzepnięcie krwi, takimi jak: doustne leki przeciwzakrzepowe niezależnie od ich mechanizmu działania, leki przeciwpłytkowe, atypowe neuroleptyki (jak klozapina lub pochodne fenotiazyny), większość TLPD, kwas acetylosalicylowy, NLPZ lub inne leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia - zalecane jest monitorowanie stanu pacjentów, a w przypadku osób stosujących łącznie fluoksetynę i doustne leki przeciwzakrzepowe częstsze kontrolowanie INR; należy rozważyć dostosowanie dawki leków wpływających na krzepnięcie krwi zarówno w trakcie terapii fluoksetyną, jak i po jej zakończeniu. Stosowanie fluoksetyny z cyproheptadyną może osłabiać działanie przeciwdepresyjne fluoksetyny. Stosowanie fluoksetyny z lekami powodującymi hiponatremię, np. diuretykami, dezmopresyną, karbamazepiną i okskarbazepiną może zwiększać ryzyko hiponatremii. Stosowanie fluoksetyny z lekami obniżającymi próg drgawkowy, takimi jak: inne leki z grupy SSRI, TLPD, pochodne fenotiazyny, pochodne butyrofenonu, meflochina, chlorochina, bupropion, tramadol może zwiększać ryzyko drgawek. Fluoksetyna jest inhibitorem CYP2D6, dlatego może hamować metabolizm substratów CYP2D6; jest to szczególnie istotne w przypadku leków, które mają wąski indeks terapeutyczny, takich jak: flekainid, propafenon i nebiwolol, leków które wymagają indywidualnego dostosowania dawki, a także w przypadku atomoksetyny, karbamazepiny, TLPD i rysperydonu - stosowanie tych leków z fluoksetyną należy rozpoczynać od najmniejszych dawek lub dawki wcześniej stosowane odpowiednio zmniejszyć; podobnie należy postąpić, jeżeli pacjent przyjmował fluoksetynę w ciągu poprzednich 5 tyg. U pacjentów leczonych fluoksetyną, u których stosowano terapię elektrowstrząsami obserwowano (rzadko) przedłużone napady drgawkowe - zalecana jest ostrożność.