Fulphila 10 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

1 amp.-strzyk. zawiera 6 mg pegfilgrastymu (wytwarzanego w komórkach Escherichia coli metodą rekombinacji DNA, a następnie łączonego z glikolem polietylenowym (PEG)) w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml (po uwzględnieniu cząsteczek PEG stężenie wynosi 20 mg/ml). Mocy leku Fulphila nie należy porównywać z mocą innego pegylowanego lub niepegylowanego białka z tej samej klasy terapeutycznej. Preparat zawiera sorbitol. 

Pegfilgrastim

Ludzki czynnik wzrostu granulocytów (G-CSF), glikoproteina regulująca procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego. Pegfilgrastym jest koniugatem kowalencyjnym rekombinowanego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką glikolu polietylenowego (PEG), o masie cząsteczkowej 20 kDa. Pegfilgrastym ma dłuższy niż filgrastym okres półtrwania, na skutek mniejszego klirensu nerkowego. Wykazano, że pegfilgrastym i filgrastym charakteryzują się identycznym sposobem działania - powodują znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej w ciągu 24 h od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i (lub) limfocytów. Na podstawie badań aktywności chemotaktycznej i fagocytarnej wykazano, że granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność, podobnie jak po podaniu filgrastymu. Podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, w warunkach in vitro wykazano, że G-CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe. W warunkach in vitro G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych; podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego. Po podskórnym podaniu jednej dawki pegfilgrastymu, maksymalne stężenie preparatu we krwi występuje po 16-120 h i utrzymuje się przez cały czas trwania neutropenii związanej z chemioterapią mielosupresyjną. Eliminacja pegfilgrastymu, w odniesieniu do dawki, ma przebieg nieliniowy; klirens osoczowy pegfilgrastymu maleje w miarę zwiększania dawki preparatu. Uważa się, że główną drogą eliminacji pegfilgrastymu jest klirens granulocytów obojętnochłonnych; proces ten ulega wysyceniu w przypadku stosowania większych dawek preparatu. Zgodnie z mechanizmem autoregulacji klirensu, stężenie pegfilgrastymu we krwi szybko zmniejsza się z początkiem odnowy liczby granulocytów obojętnochłonnych.

Skrócenie czasu trwania neutropenii oraz zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nie zaleca się stosowania pegfilgrastymu w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (brak badań). Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Brak jest wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu/metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy zadecydować czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie bądź powstrzymać się od stosowania leku, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią i korzyści dla matki związane z leczeniem. Pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów po zastosowaniu skumulowanej dawki tygodniowej ok. 6 do 9 razy większej niż dawka zalecana u ludzi (na
podstawie powierzchni ciała).

Podskórnie. Leczenie pegfilgrastymem powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i (lub) hematologii. Zaleca się stosowanie jednej dawki zawierającej 6 mg pegfilgrastymu (1 amp.-strzyk.) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej co najmniej 24 h po chemioterapii cytotoksycznej. Szczególne grupy pacjentów. Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym w schyłkowym stadium niewydolności nerek. Dotychczas nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pegfilgrastymu u dzieci. Sposób podania. Wstrzyknięcia należy
wykonywać w udo, brzuch lub górną część ramienia.

Pacjenci z białaczką szpikową lub zespołami mielodysplastycznymi. Ograniczone dane kliniczne wskazują na porównywalny wpływ leku na czas upływający do momentu ustąpienia ciężkiej neutropenii w przypadku stosowania pegfilgrastymu w porównaniu ze stosowaniem filgrastymu u pacjentów ze świeżo rozpoznaną (de novo) ostrą białaczką szpikową (AML). Nie ustalono jednak długotrwałego działania pegfilgrastymu w ostrej białaczce szpikowej; dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. Czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) może stymulować wzrost komórek szpiku w warunkach in vitro, a podobny efekt może wystąpić in vitro dla niektórych komórek niepochodzących ze szpiku. Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania pegfilgrastymu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym, przewlekłą białaczką szpikową, ani u pacjentów z wtórną AML; dlatego nie należy stosować tego produktu u takich pacjentów. Należy szczególnie uważać na to, by odróżnić transformację blastyczną w przewlekłej białaczce szpikowej od AML. Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania pegfilgrastymu u pacjentów w wieku <55 lat ze świeżo rozpoznaną (de novo) ostrą białaczką szpikową i translokacją t (15;17) w analizie cytogenetycznej. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących wysokie dawki chemioterapii. Nie należy stosować tego leku w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej poza ustalone schematy dawkowania. Po podaniu G-CSF odnotowywano przypadki działań niepożądanych w obrębie płuc, w szczególności przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z ostatnio przebytymi zapalnymi zmianami naciekowymi w płucach lub zapaleniem płuc. Objawy płucne, takie jak kaszel, gorączka i duszność, występujące razem z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach, pogorszenie wydolności oddechowej oraz zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych mogą świadczyć o rozpoczynającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). W takiej sytuacji należy podjąć decyzję o przerwaniu stosowania pegfilgrastymu i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia. U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym odnotowano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek; na ogół ustępowało ono po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu podawania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników badania moczu. Po podaniu G-CSF odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, charakteryzujący się objawami: niedociśnienie tętnicze, niedobory albumin we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek, należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną. Zgłaszano przypadki na ogół bezobjawowego powiększenia śledziony i przypadki pęknięcia śledziony, w tym także kilka śmiertelnych; należy uważnie kontrolować wielkość śledziony (np. badanie lekarskie, USG). Rozpoznanie pęknięcia śledziony należy rozważyć u pacjentów zgłaszających ból w lewym nadbrzuszu lub na szczycie barku. Podawanie samego pegfilgrastymu nie zapobiega wystąpieniu trombocytopenii ani niedokrwistości spowodowanej stosowaniem pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej, zgodnie z przepisanym schematem dawkowania. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania chemioterapeutyków (pojedynczo lub w skojarzeniu), które mogą powodować ciężką trombocytopenię. W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu leku do obrotu stosowanie pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią związane było z rozwojem zespołu mielodysplastycznego (MDS) i AML u pacjentów z rakiem piersi i płuc. Pacjentów z rakiem piersi i płuc należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS i AML. U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, przełomy choroby były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu. Należy zachować ostrożność przepisując pegfilgrastym pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową oraz monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne i uwzględnić możliwość wystąpienia związku pomiędzy podawaniem tego leku a powiększeniem śledziony i przełomami spowodowanymi zamknięciem naczyń krwionośnych. W związku z działaniem klinicznym i możliwością wystąpienia leukocytozy, w trakcie leczenia należy regularnie oznaczać liczbę krwinek białych. Jeśli liczba leukocytów przekroczy 50 x 10⁹/L po osiągnięciu spodziewanego nadiru, należy natychmiast przerwać stosowanie tego leku. Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania pegfilgrastymu. Nie należy podawać pegfilgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej należy zastosować odpowiednie leczenie, z uważną obserwacją pacjenta prowadzoną przez kilka dni. Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli w związku ze stosowaniem pegfilgrastymu u pacjenta wystąpił SJS, w żadnym momencie nie wolno u tego pacjenta wznawiać leczenia pegfilgrastymem. Istnieje ryzyko wystąpienia immunogenności. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko pegfilgrastymowi jest ogólnie mała. Podobnie jak w przypadku wszystkich leków biologicznych spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednak jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały one właściwości neutralizujące. Po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi zgłaszano zapalenie aorty; z objawami jak: gorączka, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. wzrost stężenia białka C-reaktywnego i liczby krwinek białych). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano na podstawie wyników tomografii komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania pegfilgrastymu podawanego w celu mobilizacji prekursorowych komórek krwi u pacjentów ani u zdrowych dawców. Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię powodującą wzrost komórek było związane z przemijającym patologicznym gromadzeniem znacznika w scyntygraficznym obrazie kości. Interpretując wyniki obrazowe szpiku należy wziąć to pod uwagę. Substancje pomocnicze. Lek zawiera 30 mg sorbitolu w każdej amp.-strzyk., co odpowiada 50 mg/ml. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie preparatów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). 1 dawka 6 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi dowolne spośród następujących
działań niepożądanych lub ich połączenie:
- obrzęk lub opuchnięcie, które mogą być związane z rzadszym oddawaniem moczu, trudność
  w oddychaniu, obrzęk brzucha lub uczucie pełności oraz ogólne uczucie zmęczenia. Te objawy
  na ogół rozwijają się w szybkim tempie.

Mogą to być objawy niezbyt częstej (może wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób) choroby zwanej
„zespołem przesiąkania włośniczek”, w której dochodzi do przeciekania krwi z drobnych naczyń
krwionośnych do organizmu pacjenta i która wymaga natychmiastowej interwencji lekarskiej.

Bardzo często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- ból kości; lekarz powie, jakie leki należy przyjąć, aby złagodzić ból kości;
- nudności i ból głowy.

Często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- ból w miejscu wstrzyknięcia;
- uogólnione dolegliwości bólowe i bóle stawów oraz mięśni;
- mogą pojawić się zmiany składu krwi, ale zostaną one wykryte w rutynowych badaniach krwi.
  Liczba krwinek białych może zwiększyć się na krótki czas. Liczba płytek krwi może zmniejszyć
  się, co może prowadzić do powstawania siniaków.
- ból w klatce piersiowej.

Niezbyt często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż u 1 na
100 osób)
- reakcje typu alergicznego, w tym zaczerwienienie twarzy i uderzenia gorąca, wysypka na skórze
  oraz występowanie nabrzmiałych, swędzących obszarów skóry;
- ciężkie reakcje alergiczne, w tym anafilaksja (osłabienie, spadek ciśnienia tętniczego krwi,
  trudności w oddychaniu, obrzęk twarzy);
- przełomy niedokrwistości sierpowatokrwinkowej u pacjentów z niedokrwistością
  sierpowatokrwinkową;
- powiększenie śledziony;
- pęknięcie śledziony. W niektórych przypadkach pęknięcie śledziony doprowadziło do śmierci.
  Należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza, jeśli wystąpi ból po lewej stronie brzucha lub
  w lewym barku, ponieważ objawy te mogą być związane z problemem ze śledzioną.
- trudności w oddychaniu. Należy powiadomić lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi kaszel, gorączka
  i trudności w oddychaniu.
- zespół Sweeta (wypukłe, bolesne zmiany koloru śliwkowego na kończynach, a czasami na
  twarzy i szyi, z towarzyszącą gorączką), ale pewną rolę mogą odgrywać także inne czynniki;
- zapalenie naczyń skóry (zapalenie naczyń krwionośnych w skórze);
- uszkodzenia drobnych naczyń włosowatych wewnątrz nerek (kłębuszkowe zapalenie nerek);
- zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia;
- odkrztuszanie krwi (krwioplucie);
- zaburzenia krwi (MDS lub AML).

Rzadko występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż u 1 na 1 000 osób)
- zapalenie aorty (dużego naczynia krwionośnego, którym krew rozprowadzana jest z serca do
  organizmu), patrz punkt 2;
- krwawienie z płuca (krwotok płucny);
- zespół Stevensa-Johnsona, który może objawiać się pojawiającymi się na tułowiu
  czerwonawymi plamami w kształcie okręgu lub tarczy strzeleckiej, którym często towarzyszą
  umieszczone centralnie pęcherze, złuszczanie skóry oraz owrzodzenie jamy ustnej, gardła, nosa,
  genitaliów i oczu; zmiany te mogą być poprzedzone gorączką i objawami grypopodobnymi.
  W przypadku wystąpienia tych objawów należy niezwłocznie przerwać stosowanie leku
  Fulphila i skontaktować się z lekarzem lub zwrócić się o pomoc medyczną. Patrz także punkt 2.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy
niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub
pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do krajowego systemu zgłaszania
wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić
więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, pegfilgrastym należy podawać co najmniej 24 h po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. W badaniach klinicznych stwierdzono, że pegfilgrastym można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii. Nie analizowano jednoczesnego stosowania pegfilgrastymu z żadnym chemioterapeutykiem. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że
podawanie pegfilgrastymu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) lub innymi antymetabolitami nasila działanie mielosupresyjne. W badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami. Nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również pobudza uwalnianie granulocytów obojętnochłonnych; nie ma dowodów na to, że podobna interakcja może być szkodliwa. Nie oceniano bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne nitrozomocznika. Wprawdzie nie przeprowadzono swoistych badań dotyczących interakcji ani metabolizmu pegfilgrastymu, niemniej jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono przesłanek świadczących o interakcjach pegfilgrastymu z innymi lekami.

Biosimilar Collaborations