Gazyvaro 1000 mg konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 fiolka (40 ml koncentratu) zawiera: 1000 mg obinutuzumabu, co odpowiada stężeniu 25 mg/ml przed rozcieńczeniem.

Lek przeciwnowotworowy, przeciwciało monoklonalne. Obinutuzumab to rekombinowane, humanizowane, glikozylowane przeciwciało monoklonalne typu II skierowane przeciwko CD20 podklasy IgG1, otrzymywane metodą inżynierii genetycznej. Przeciwciało to działa bezpośrednio na pozakomórkową pętlę antygenu przezbłonowego CD20, na powierzchni niezłośliwych i złośliwych limfocytów pre-B i dojrzałych limfocytów B, ale nie na powierzchni krwiotwórczych komórek macierzystych, komórek pro-B, prawidłowych komórek krwi i innych prawidłowych tkanek. Glikoinżynieria fragmentu Fc obinutuzumabu powoduje wzrost powinowactwa do receptorów FcγRIII komórek efektorowych, takich jak komórki NK, makrofagi, monocyty w porównaniu z przeciwciałami, których nie modyfikowano metodami glikoinżynieryjnymi. W badaniach nieklinicznych stwierdzono, że obinutuzumab indukuje bezpośrednią śmierć komórkową i pośredniczy w procesie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) oraz fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCP) poprzez rekrutację immunologicznych komórek efektorowych FcγRIII+. Ponadto, in vivo obinutuzumab jest mediatorem niewielkiego stopnia cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC). W porównaniu do przeciwciał typu I, obinutuzumab - przeciwciało typu II - charakteryzuje się większą zdolnością indukowania bezpośredniej śmierci komórkowej, przy jednoczesnym ograniczeniu CDC, po zastosowaniu równoważnej dawki. Obinutuzumab, jako przeciwciało modyfikowane metodami glikoinżynieryjnymi, charakteryzuje się podwyższoną cytotoksycznością komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) i fagocytozy (ADCP), w porównaniu do przeciwciał niemodyfikowanych metodami glikoinżynieryjnymi, w równoważnych dawkach. W modelach zwierzęcych obinutuzumab przyczynia się do zmniejszenia liczby limfocytów B zdolnych do różnicowania się i zwiększa skuteczność działania przeciwnowotworowego. Po dożylnym podaniu objętość dystrybucji kompartmentu centralnego jest zbliżona do objętości surowicy, co pokazuje, że dystrybucja może być w znacznym stopniu ograniczona do osocza i płynu śródmiąższowego. Nie przeprowadzono bezpośrednich badań nad metabolizmem obinutuzumabu. Przeciwciała eliminowane są w większości w drodze katabolizmu. Klirens obinutuzumabu u pacjentów z PBL wynosił w przybliżeniu 0,11 l/dobę, a u pacjentów z iNHL 0,08 l/dobę, przy średnim T_0,5 26,4 dnia u pacjentów z PBL oraz 36,8 dni u pacjentów z iNHL. Eliminacja obinutuzumabu przebiega dwiema równoległymi ścieżkami klirensu: ścieżką liniową i ścieżką nieliniową z funkcją zmienną w czasie. Podczas leczenia początkowego dominującą ścieżką, którą jest eliminowana większość leku, jest klirens nieliniowy zmienny w czasie. W miarę trwania leczenia, klirens nieliniowy maleje, a dominującym staje się klirens liniowy. Wskazuje na model farmakokinetyczny TMDD, gdyż początkowa duża ilość komórek CD20 powoduje gwałtowne usuwanie obinutuzumabu z krwiobiegu. Jednak, kiedy większość komórek CD20 jest już związana z obinutuzumabem, wpływ modelu TMDD na jego farmakokinetykę jest minimalny.

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL). Lek w skojarzeniu z chlorambucylem jest wskazany do stosowania u dorosłych z wcześniej nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową (PBL), u których z powodu chorób współistniejących nie należy stosować leczenia opartego na pełnej dawce fludarabiny. Chłoniak grudkowy (FL). Lek podawany w skojarzeniu z chemioterapią, a następnie w monoterapii w leczeniu podtrzymującym u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, jest wskazany do stosowania u wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym chłoniakiem grudkowym. Lek podawany w skojarzeniu z bendamustyną, a następnie w monoterapii w leczeniu podtrzymującym jest wskazany w leczeniu pacjentów z chłoniakiem grudkowym (FL), u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub u których podczas leczenia lub maksymalnie do 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem lub schematem zawierającym rytuksymab, wystąpiła progresja choroby.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nie należy stosować leku u kobiet w ciąży, chyba że możliwe korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. W przypadku ekspozycji płodu na lek należy spodziewać się zmniejszenia liczby limfocytów B u niemowlęcia, co jest związane z właściwościami farmakologicznymi leku. U niemowląt urodzonych przez matki, u których podczas ciąży miała miejsce ekspozycja na preparat, należy rozważyć opóźnienie szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy do uzyskania u niemowlęcia prawidłowej liczby limfocytów. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia preparatem i przez 18 mies. po zakończeniu terapii. Ze względu na to, że immunoglobuliny ludzkie IgG przenikają do mleka matki, a ryzyko ich wchłaniania i szkodliwości dla niemowlęcia jest nieznane, należy zalecić pacjentkom zakończenie karmienia piersią podczas leczenia preparatem i przez 18 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Nie zaobserwowano działań niepożądanych na męskie lub żeńskie narządy rozrodcze w badaniach toksyczności dawki wielokrotnej u makaków jawajskich.

Dożylnie. Lek należy podawać pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza, w miejscu, w którym natychmiast są dostępne środki do prowadzenia resuscytacji. Profilaktyka i premedykacja. Zespół rozpadu guza (ZRG). U pacjentów z dużą masą guza i (lub) z dużą liczbą krążących limfocytów (>25 x 10⁹/l) i (lub) z zaburzeniami czynności nerek (CCr <70 ml/min) występuje ryzyko ZRG i powinni oni otrzymać leczenie zapobiegające lizie guza. Profilaktyka powinna składać się z odpowiedniego nawodnienia i podawania leków hamujących wytwarzanie kwasu moczowego (np. allopurinol) lub odpowiednich alternatywnych leków, takich jak oksydaza moczanowa (np. rasburykaza) i powinna być zastosowana na 12-24 h przed rozpoczęciem wlewu leku, zgodnie z obowiązującymi standardami. Pacjenci powinni otrzymywać profilaktykę przed każdym kolejnym wlewem, jeśli zostanie to uznane za właściwe. Reakcje związane z wlewem. Ze względu na ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego należy rozważyć przerwanie stosowania leków obniżających ciśnienie na 12 h przed rozpoczęciem terapii i podczas każdego wlewu obinutuzumabu, jak również w 1. godzinie po jego podaniu. Premedykacja do podawania przed rozpoczęciem wlewu w celu zmniejszenia ryzyka reakcji związanych z wlewem u pacjentów z PBL i FL. Cykl 1, dzień 1 w PBL i FL - wszyscy pacjenci: kortykosteroidy dożylne obowiązkowe dla PBL, zalecane w FL (100 mg prednizonu/prednizolonu lub 20 mg deksametazonu lub 80 mg metyloprednizolonu; nie należy stosować hydrokortyzonu) - zakończenie podawania przynajmniej na 1 h przed wlewem obinutuzumabu (jeśli schemat chemioterapii zawierający kortykosteroidy jest podawany tego samego dnia co obinutuzumab, kortykosteroid można podać jako lek doustny, jeśli nastąpi to przynajmniej 60 min przed podaniem obinutuzumabu i wówczas nie ma konieczności dodatkowego dożylnego podania kortykosteroidu w ramach premedykacji); doustne leki przeciwbólowe/przeciwgorączkowe (np. 1000 mg paracetamolu) i leki przeciwhistaminowe (np. 50 mg difenhydraminy) - podane przynajmniej na 30 min przed wlewem. Cykl 1, dzień 2 tylko w PBL - wszyscy pacjenci: kortykosteroidy dożylne obowiązkowe (100 mg prednizonu/prednizolonu lub 20 mg deksametazonu lub 80 mg metyloprednizolonu; nie należy stosować hydrokortyzonu) - zakończenie podawania przynajmniej na 1 h przed wlewem obinutuzumabu; doustne leki przeciwbólowe/przeciwgorączkowe (np. 1000 mg paracetamolu) i leki przeciwhistaminowe (np. 50 mg difenhydraminy) - podane przynajmniej na 30 min przed wlewem. Wszystkie kolejne wlewy w PBL i FL: pacjenci, u których podczas poprzedzającego wlewu nie wystąpiła reakcja związana z wlewem - doustne leki przeciwbólowe/przeciwgorączkowe (np. 1000 mg paracetamolu) podane przynajmniej na 30 min przed wlewem obinutuzumabu; pacjenci, u których podczas poprzedzającego wlewu wystąpiła reakcja związana z wlewem (stopnia 1 lub 2) - doustne leki przeciwbólowe/przeciwgorączkowe (np. 1000 mg paracetamolu) i leki przeciwhistaminowe (np. 50 mg difenhydraminy) - przynajmniej na 30 min przed wlewem; pacjenci, u których podczas poprzedzającego wlewu wystąpiła reakcja związana z wlewem stopnia 3 lub pacjenci ze stwierdzoną przed kolejnym wlewem liczbą limfocytów >25 x 10⁹/l - kortykosteroidy dożylne (100 mg prednizonu/prednizolonu lub 20 mg deksametazonu lub 80 mg metyloprednizolonu; nie należy stosować hydrokortyzonu) - zakończenie podawania przynajmniej na 1 h przed wlewem obinutuzumabu, doustne leki przeciwbólowe/przeciwgorączkowe (np. 1000 mg paracetamolu) i leki przeciwhistaminowe (np. 50 mg difenhydraminy) - przynajmniej na 30 min przed wlewem obinutuzumabu. Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL, w skojarzeniu z chlorambucylem). Cykl 1. Zalecaną dawkę 1000 mg obinutuzumabu w skojarzeniu z chlorambucylem, podaje się w 1. i 2. dniu (lub kontynuacja dnia 1.), 8. dniu i 15. dniu pierwszego 28-dniowego cyklu leczenia. Do infuzji w 1. i 2. dniu cyklu należy przygotować dwa worki infuzyjne (100 mg na dzień 1. i 900 mg na dzień 2.). Jeżeli podczas podawania zawartości pierwszego worka nie było przerw ani konieczności modyfikacji prędkości podawania, zawartość drugiego worka można podać tego samego dnia (bez konieczności opóźnienia podania) i bez powtórzenia premedykacji, pod warunkiem zapewnienia właściwych warunków, odpowiedniego czasu i nadzoru personelu medycznego podczas trwania infuzji. W przypadku jakichkolwiek zmian w prędkości infuzji lub wystąpienia przerw podczas podawania pierwszych 100 mg, zawartość drugiego worka z lekiem należy podać następnego dnia. Cykle 2-6. Zalecana dawka 1000 mg obinutuzumabu w skojarzeniu z chlorambucylem podawana w dniu 1. każdego cyklu. Czas trwania leczenia wynosi 6 cykli leczenia, z których każdy trwa 28 dni. Opóźnienie w przyjęciu lub pominięcie dawki. W przypadku pominięcia przyjęcia planowanej dawki leku należy podać ją w najbliższym możliwym czasie - nie należy czekać do zaplanowanego terminu podania kolejnej dawki. Planowa przerwa w leczeniu preparatem pomiędzy poszczególnymi kolejnymi dawkami powinna zostać zachowana. Chłoniak grudkowy. Pacjenci z wcześniej nieleczonym chłoniakiem grudkowym. Leczenie indukcyjne (w skojarzeniu z chemioterapią). Lek należy podawać z chemioterapią według następującego schematu: sześć 28-dniowych cykli w skojarzeniu z bendamustyną lub sześć 21-dniowych cykli w skojarzeniu z cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną, prednizolonem (CHOP), a następnie 2 dodatkowe cykle leczenia obinutuzumabem w monoterapii lub osiem 21-dniowych cykli w skojarzeniu z cyklofosfamidem, winkrystyną i prednizonem/prednizolonem/metyloprednizolonem (CVP). Leczenie podtrzymujące. U pacjentów, u których uzyskano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie indukcyjne obinutuzumabem w skojarzeniu z chemioterapią (CHOP lub CVP lub bendamustyna) powinno się kontynuować podawanie dawki 1000 mg obinutuzumabu w monoterapii jako leczenie podtrzymujące raz na 2 miesiące przez 2 lata lub do wystąpienia progresji choroby (zależnie od tego, które z tych zdarzeń wystąpi pierwsze). Pacjenci z chłoniakiem grudkowym, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie lub u których doszło do progresji choroby podczas leczenia lub do 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem lub schematem zawierającym rytuksymab. Leczenie indukcyjne (w skojarzeniu z bendamustyną). Lek należy podawać w skojarzeniu z bendamustyną w sześciu 28-dniowych cyklach. Leczenie podtrzymujące. Pacjenci, u których wystąpi całkowita lub częściowa odpowiedź na leczenie indukcyjne (tj. pierwszych 6 cykli leczenia) obinutuzumabem w skojarzeniu z bendamustyną lub pacjenci, u których choroba jest stabilna, powinni kontynuować przyjmowanie dawki 1000 mg obinutuzumabu w monoterapii, jako leczenia podtrzymującego raz na 2 miesiące przez 2 lata lub do progresji choroby (zależnie od tego, które z tych zdarzeń wystąpi pierwsze). Chłoniak grudkowy - dawkowanie leku podczas leczenia indukcyjnego, a następnie leczenia podtrzymującego. Cykl 1: dzień 1. - 1000 mg, dzień 8. - 1000 mg, dzień 15. - 1000 mg. Cykle 2-6 lub 2-8: dzień 1. - 1000 mg. Leczenie podtrzymujące: 1000 mg co 2 miesiące przez 2 lata lub do progresji choroby (zależnie od tego, które z tych zdarzeń wystąpi pierwsze). Czas trwania leczenia. Leczenie indukcyjne trwa ok. 6 miesięcy (6 cykli leczenia obinutuzumabem, z których każdy trwa 28 dni, w przypadku leczenia skojarzonego z bendamustyną lub 8 cykli leczenia obinutuzumabem, z których każdy trwa 21 dni, w przypadku leczenia skojarzonego z CHOP lub CVP), a następnie dawka podtrzymująca podawana co 2 miesiące przez 2 lata lub do progresji choroby (zależnie od tego, które z tych zdarzeń wystąpi pierwsze). Opóźnienie w przyjęciu lub pominięcie dawki. W przypadku pominięcia planowanej dawki leku należy podać ją w najbliższym możliwym czasie - nie należy pomijać tej dawki lub czekać do zaplanowanego terminu podania kolejnej dawki. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych przed dniem 8. cyklu 1. lub dniem 15. cyklu 1. wymagających opóźnienia leczenia, lek należy podać po ustąpieniu działań niepożądanych. W takich przypadkach wszystkie kolejne wizyty oraz rozpoczęcie cyklu 2. zostaną przesunięte z uwzględnieniem opóźnienia w cyklu 1. Podczas leczenia podtrzymującego należy przestrzegać podstawowego schematu dawkowania ustalonego dla kolejnych dawek. Modyfikacja dawki podczas leczenia (wszystkie wskazania). Nie zaleca się modyfikacji dawki leku. Informacje dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia objawów działań niepożądanych (w tym reakcji związanych z wlewem) opisane są poniżej. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (CCr 30 - 89 ml/min). Brak danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min). Brak danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma możliwości określenia szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania. Brak danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Metoda podawania. Lek należy podawać po uprzednim rozcieńczeniu we wlewie dożylnym, przez przeznaczoną do tego celu linię infuzyjną. Nie należy podawać leku w dożylnym wstrzyknięciu lub bolusie. Przewlekła białaczka limfocytowa - standardowa prędkość wlewu w przypadku braku nadwrażliwości i (lub) reakcji związanych z wlewem (IRR) oraz zalecenia w przypadku IRR, które wystąpiły podczas poprzedniego wlewu. Cykl 1, dzień 1 (100 mg): podawać 25 mg/h przez 4 h, nie zwiększać prędkości wlewu. Cykl 1, dzień 2 (lub kontynuacja dnia 1) (900 mg): jeżeli podczas poprzedzającego wlewu nie wystąpiła IRR, podawać 50 mg/h, prędkość wlewu może być stopniowo zwiększana o 50 mg/h co kolejne 30 min do maksymalnej prędkości 400 mg/h; jeśli u pacjenta podczas poprzedniego wlewu wystąpiła IRR, należy rozpocząć podawanie leku z prędkością 25 mg/h, prędkość wlewu może być stopniowo zwiększana o 50 mg/h co kolejne 30 min do maksymalnej prędkości 400 mg/h. Cykl 1, dzień 8 (1000 mg) i dzień 15 (1000 mg) oraz cykle 2-6, dzień 1 (1000 mg): jeżeli podczas poprzedniego wlewu nie wystąpiła IRR przy prędkości wynoszącej 100 mg/h lub większej, lek można podawać z prędkością początkową wlewu 100 mg/h i stopniowo ją zwiększać o 100 mg/h co kolejne 30 min do maksymalnej prędkości 400 mg/h. Jeśli podczas poprzedniego wlewu u pacjenta wystąpiła IRR, należy rozpocząć podawanie leku z prędkością 50 mg/h. Prędkość wlewu może być stopniowo zwiększana o 50 mg/h co 30 min do maksymalnej prędkości 400 mg/h. Chłoniak grudkowy - standardowa prędkość wlewu oraz zalecenia w przypadku gdy IRR wystąpiły podczas poprzedniego wlewu. Lek należy podawać ze standardową prędkością wlewu w Cyklu 1. U pacjentów, u których w czasie Cyklu 1 nie wystąpiły reakcje związane z wlewem stopnia ≥3, lek może być podawany jako wlew o krótkim (ok. 90-min) czasie trwania, począwszy od Cyklu 2. Cykl 1, dzień 1 (1000 mg): podawać z prędkością 50 mg/h, prędkość wlewu może być stopniowo zwiększana o 50 mg/h co kolejne 30 min do maksymalnej prędkości 400 mg/h. Cykl 1, dzień 8 (1000 mg) i dzień 15 (1000 mg); cykle 2-6 lub 2-8, dzień 1 (1000 mg) oraz leczenie podtrzymujące (co 2 mies. przez 2 lata lub do progresji choroby zależnie od tego, które z tych zdarzeń wystąpi pierwsze): jeżeli podczas poprzedniego wlewu nie wystąpiła IRR lub jeśli podczas poprzedniego wlewu wystąpiła IRR stopnia 1 przy ostatecznej prędkości wynoszącej 100 mg/h lub więcej, lek można podawać z prędkością początkową wlewu 100 mg/h i stopniowo ją zwiększać o 100 mg/h co kolejne 30 min, do maksymalnej prędkości 400 mg/h; jeśli podczas poprzedniego wlewu u pacjenta wystąpiła IRR stopnia 2 lub większego, należy rozpocząć podawanie leku z prędkością 50 mg/h, prędkość wlewu może być stopniowo zwiększana o 50 mg/h co 30 min do maksymalnej prędkości 400 mg/h. Chłoniak grudkowy - prędkość wlewu o krótkim czasie trwania i zalecenia w przypadku wystąpienia IRR podczas poprzedniego wlewu. Cykle 2-6 lub 2-8, dzień 1 (1000 mg) oraz leczenie podtrzymujące (co 2 mies. przez 2 lata lub do progresji choroby zależnie od tego, które z tych zdarzeń wystąpi pierwsze): jeśli podczas Cyklu 1 nie wystąpiła IRR stopnia ≥3: 100 mg/h przez 30 min, następnie 900 mg/h przez ok. 60 min; jeśli podczas poprzedniego wlewu o krótkim czasie trwania wystąpiła IRR stopnia 1-2 z utrzymującymi się objawami lub IRR stopnia 3, kolejny wlew obinutuzumabu należy podać ze standardową prędkością wlewu. Postępowanie w przypadku reakcji związanych z wlewem (wszystkie wskazania). Postępowanie w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewami może wymagać czasowego przerwania podawania, zmniejszenia prędkości wlewu lub zakończenia leczenia preparatem, w sposób opisany poniżej. Stopień 4 (zagrażające życiu): wstrzymać podawanie wlewu i trwale zakończyć leczenie. Stopień 3 (ciężkie): należy czasowo wstrzymać podawanie wlewu i przystąpić do leczenia objawów; po ustąpieniu objawów wlew można wznowić z prędkością zmniejszoną o 50% w stosunku do poprzedniej (prędkości w momencie wystąpienia reakcji związanej z wlewem), a jeżeli u pacjenta nie wystąpią żadne reakcje związane z wlewem, prędkość wlewu można stopniowo zwiększać w sposób właściwy dla danej dawki; u pacjentów z PBL otrzymujących leczenie z dnia 1. (Cykl 1) w dawce podzielonej na 2 dni prędkość wlewu z dnia 1. można ponownie zwiększyć jedynie do 25 mg/h po 1 h; należy bezwzględnie zakończyć wlew i trwale zakończyć leczenie preparatem, jeżeli u pacjenta zaobserwowano powtórne wystąpienie reakcji związanej z wlewem stopnia 3. Stopień 1-2 (łagodne do umiarkowanych): prędkość wlewu musi być zmniejszona a objawy leczone; po ustąpieniu objawów wlew można kontynuować, a jeżeli u pacjenta nie wystąpią żadne reakcje związane z wlewem, prędkość wlewu można stopniowo zwiększać w sposób właściwy dla danej dawki; u pacjentów z PBL otrzymujących leczenie z dnia 1. (Cykl 1) w dawce podzielonej na 2 dni, prędkość wlewu z dnia 1. można ponownie zwiększyć jedynie do 25 mg/h po 1 godzinie, jednak nie więcej. Postępowanie w przypadku reakcji związanych z wlewem występujących podczas wlewu o krótkim czasie trwania. Stopień 4 (zagrażające życiu): należy wstrzymać podawanie wlewu i trwale zakończyć leczenie. Stopień 3 (ciężkie): należy czasowo wstrzymać podawanie wlewu i przystąpić do leczenia objawów; po ustąpieniu objawów wlew można wznowić z prędkością zmniejszoną o 50% w stosunku do poprzedniej (prędkości w momencie wystąpienia reakcji związanej z wlewem) i nie większej niż 400 mg/h; jeśli po wznowieniu wlewu u pacjenta zaobserwowano powtórne wystąpienie reakcji związanej z wlewem stopnia 3, należy wstrzymać podawanie wlewu i trwale zakończyć leczenie. Jeśli pacjent jest zdolny do ukończenia wlewu bez późniejszego wystąpienia reakcji związanych z wlewem stopnia 3, kolejny wlew należy podać z prędkością nie większą niż standardowa. Stopień 1-2 (łagodne do umiarkowanych): należy zmniejszyć prędkość podawania wlewu i przystąpić do leczenia objawów; po ustąpieniu objawów wlew można kontynuować, a jeżeli u pacjenta nie występują żadne reakcje związane z wlewem, prędkość wlewu można stopniowo zwiększać w sposób właściwy dla danej dawki.

Na podstawie analizy podgrup wśród pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem grudkowym, skuteczność leczenia pacjentów z małym ryzykiem FLIPI (0-1) nie została potwierdzona. Przy wyborze terapii w tej grupie pacjentów należy wziąć pod uwagę profil bezpieczeństwa stosowania obinutuzumabu i chemioterapii oraz aktualny stan pacjenta. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących preparat należą reakcje związane z wlewem, występujące głównie podczas wlewu pierwszych 1000 mg leku. Należy stosować odpowiednie działania zmniejszające reakcje związane z wlewem. Częstość występowania i nasilenie objawów niepożądanych związanych z wlewem, znacznie spada po podaniu pierwszego 1000 mg leku, a u większości pacjentów reakcje związane z wlewem nie występują podczas kolejnych wlewów. Reakcje związane z wlewem mogą być klinicznie nieodróżnialne od reakcji alergicznych, w których pośredniczą immunoglobuliny IgE (np. anafilaksja). Pacjenci z dużą masą guza i (lub) dużą liczbą krążących komórek nowotworowych u pacjentów z PBL (>25 x 10⁹/l), mogą być szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkich reakcji związanych z wlewem. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CCr <50 ml/min) i u pacjentów zarówno z zaburzeniami czynności nerek (CCr <70 ml/min) jak i z oceną >6 punktów w skali CIRS jest zwiększone ryzyko reakcji związanych z wlewem, w tym także ciężkich reakcji związanych z wlewem. Postępowanie w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem opisane w punkcie "Dawkowanie". Należy bezwzględnie zakończyć stosowanie preparatu przypadku, gdy u pacjenta: wystąpią ostre, zagrażające życiu objawy ze strony układu oddechowego; wystąpią reakcje związane z wlewem stopnia 4. (czyli zagrażające życiu) lub powtórnie wystąpią reakcje związane z wlewem stopnia 3. - przedłużająca się i (lub) nawrotowa (po wznowieniu pierwszego wlewu lub podczas kolejnego wlewu). Pacjentów z współistniejącymi chorobami serca lub płuc należy ściśle monitorować przez cały czas wlewu i po nim. Podczas wlewu może dojść do wystąpienia niedociśnienia tętniczego. Z tego względu należy rozważyć wstrzymanie leczenia przeciwnadciśnieniowego na 12 h przed rozpoczęciem terapii oraz podczas każdego wlewu, a także przez pierwszą godzinę po jego podaniu. Pacjentów z wysokim ryzykiem przełomu nadciśnieniowego, należy ocenić pod kątem korzyści i ryzyka wynikających z wstrzymania leczenia przeciwnadciśnieniowego. U pacjentów leczonych preparatem były zgłaszane reakcje nadwrażliwości występujące natychmiast (np. anafilaksja) lub z opóźnieniem (np. choroba posurowicza). Nadwrażliwość może być klinicznie trudna do odróżnienia od reakcji związanych z wlewem. Objawy nadwrażliwości mogą wystąpić po uprzedniej ekspozycji na lek i bardzo rzadko podczas pierwszego wlewu. Jeżeli podczas wlewu lub po jego zakończeniu podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości, wlew musi być przerwany, a leczenie definitywnie zakończone. Nie wolno podawać leku pacjentom z nadwrażliwością na obinutuzumab w wywiadzie. Podczas stosowania preparatu zgłaszano występowanie zespołu rozpadu guza (ZRG). Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem ZRG (np. pacjenci z dużą masą guza i (lub) z dużą liczbą (>25 x 10⁹/l) krążących komórek nowotworowych i (lub) z zaburzeniami czynności nerek (CCr <70 ml/min)) powinni otrzymać leczenie zapobiegające lizie guza. Profilaktyka powinna składać się z odpowiedniego nawodnienia i leków hamujących wytwarzanie kwasu moczowego (np. allopurinol) lub odpowiednich alternatywnych leków, takich jak oksydaza moczanowa (np. rasburykaza) i powinna być zastosowana na 12-24 h przed rozpoczęciem wlewu preparatu zgodnie z obowiązującymi standardami. Wszyscy pacjenci, u których występuje ryzyko ZRG, powinni być uważnie monitorowani podczas pierwszych dni terapii ze zwróceniem szczególnej uwagi na czynność nerek, stężenie potasu i kwasu moczowego. Ponadto powinny być przestrzegane wszystkie wytyczne, stosowane w praktyce klinicznej. W leczeniu ZRG należy uwzględnić wyrównanie zaburzeń elektrolitowych, monitorowanie czynności nerek i bilans płynów oraz zapewnienie wspomagającego leczenia, w tym dializ, jeżeli są konieczne. Pacjenci, u których wystąpiła neutropenia powinni być ściśle monitorowani, mieć wykonywane testy laboratoryjne aż do ustąpienia objawów. Jeżeli leczenie jest niezbędne, należy postępować zgodnie z miejscowo obowiązującymi wytycznymi i należy rozważyć zastosowanie czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów współistniejącego zakażenia należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy rozważyć opóźnienie podania kolejnej dawki preparatu w przypadku wystąpienia ciężkiej, zagrażającej życiu neutropenii. U pacjentów z ciężką neutropenią trwającą ponad 1 tydz. zdecydowanie zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwbakteryjnej przez cały okres leczenia aż do uzyskania 1 lub 2 stopnia nasilenia. Należy także rozważyć profilaktykę przeciwwirusową i przeciwgrzybiczą. Może wystąpić późna (występująca >28 dni po zakończeniu leczenia) lub przedłużająca się neutropenia (trwająca dłużej niż 28 dni po zakończeniu/przerwaniu leczenia). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CCr <50 ml/min) jest zwiększone ryzyko neutropenii. Podczas leczenia preparatem zgłaszano przypadki ciężkiej i zagrażającej życiu małopłytkowości, w tym ostrą małopłytkowość (występującą w ciągu 24 h od infuzji). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CCr <50 ml/min) jest zwiększone ryzyko małopłytkowości. Zgłaszano również przypadki krwotoków zakończonych zgonem u pacjentów w trakcie 1. cyklu leczenia. Nie ustalono wyraźnego związku pomiędzy małopłytkowością, a krwawieniami. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia małopłytkowości, zwłaszcza w trakcie pierwszego cyklu leczenia; należy regularnie wykonywać badania laboratoryjne, aż do czasu ustąpienia małopłytkowości, a w przypadku małopłytkowości ciężkiej lub zagrażającej życiu należy rozważyć opóźnienie podania dawki preparatu. Decyzję o przetoczeniu preparatów krwiopochodnych (np. płytek krwi) powinien podjąć lekarz prowadzący zgodnie z praktyką obowiązującą w danym ośrodku. Należy także rozważyć, zwłaszcza podczas pierwszego cyklu leczenia, zasadność wszelkich jednocześnie stosowanych leków mogących pogarszać związany z małopłytkowością stan pacjenta, takich jak inhibitory płytek i leki przeciwzakrzepowe. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów otrzymujących lek występowały przypadki zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), w tym zakończone zgonem. W większości przypadków zespół DIC miał objawy utajone, a subkliniczne (bezobjawowe) zmiany liczby płytek krwi i laboratoryjnych parametrów krzepnięcia występowały w ciągu 1-2 dni po pierwszej infuzji, ustępując samoistnie zazwyczaj w ciągu 1-2 tyg. i nie powodując konieczności zaprzestania podawania leku ani specjalnej interwencji. W niektórych przypadkach zdarzenia te były związane z IRR lub TLS. Nie zidentyfikowano żadnych konkretnych podstawowych czynników ryzyka DIC. U pacjentów, u których podejrzewa się utajony zespół DIC należy uważnie kontrolować parametry krzepliwości, w tym liczbę płytek krwi, oraz obserwować, czy nie występują u nich przedmiotowe lub podmiotowe objawy jawnego zespołu DIC. Leczenie preparatem należy przerwać wraz z wystąpieniem pierwszych objawów podejrzewanego jawnego zespołu DIC i rozpocząć odpowiednie leczenie. Podczas leczenia preparatem pacjentów z chorobami serca, arytmią (jak migotaniem przedsionków, tachyarytmią), występowały dusznica bolesna, ostry zespół wieńcowy, zawał mięśnia sercowego i niewydolność serca. Wymienione zdarzenia mogą wystąpić jako reakcje związane z wlewem i mogą być zakończone zgonem. Dlatego pacjenci z chorobami serca w wywiadzie powinni być ściśle monitorowani. Należy również zachować ostrożność przy ich nawadnianiu, z uwagi na możliwość przewodnienia. Preparatu nie należy podawać w przypadku czynnego zakażenia. Należy zachować ostrożność rozważając stosowanie preparatu u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie. Podczas leczenia i po zakończeniu terapii preparatem może dojść do ciężkich zakażeń bakteryjnych, grzybiczych nowych albo reaktywowanych zakażeń wirusowych. Zgłaszano przypadki zakażeń zakończonych zgonem. U pacjentów (z PBL) zarówno z zaburzeniem czynności nerek (CCr <70 ml/min) jak i z oceną >6 punktów w skali CIRS jest zwiększone ryzyko zakażeń, w tym również ciężkich zakażeń. W badaniach z udziałem pacjentów z chłoniakiem grudkowym, we wszystkich fazach badań, w tym także w okresie obserwacji (follow-up), obserwowano dużą częstość występowania zakażeń; największą częstość występowania zakażeń obserwowano w fazie leczenia podtrzymującego. W fazie obserwacji (follow-up) zakażenia stopnia 3-5 obserwowano częściej u tych pacjentów, którzy w fazie leczenia indukcyjnego otrzymywali obinutuzumab w skojarzeniu z bendamustyną. U pacjentów leczonych przeciwciałami skierowanymi przeciwko CD20, w tym także obinutuzumabem, może dojść do reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), co w niektórych przypadkach może prowadzić do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania przesiewowe w celu wykrycia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Badania powinny co najmniej uwzględniać oznaczenie antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg) i przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu HBV (HBcAb). Powyższe badania, zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi, można uzupełnić oceną pozostałych markerów zakażenia. Nie należy stosować obinutuzumabu u pacjentów z czynnym zakażeniem HBV. Pacjenci, z pozytywnymi wynikami badań serologicznych w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B powinni być skonsultowani przed rozpoczęciem leczenia przez lekarza hepatologa lub lekarza chorób zakaźnych. Aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby, pacjentów tych należy monitorować i postępować zgodnie z lokalnymi standardami leczenia. Ze względu na ryzyko wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów, u których wystąpią nowe objawy neurologiczne lub zmiany w stosunku do wcześniej istniejącego stanu neurologicznego, należy rozważyć zachorowanie na PML. Badanie w celu wykrycia PML obejmuje m.in. konsultację neurologiczną, obrazowanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego (MRI), nakłucie lędźwiowe (badanie płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa Johna Cunninghama). Leczenie preparatem należy wstrzymać w okresie przeprowadzania badań na występowanie PML i bezwzględnie zakończyć w przypadku potwierdzenia rozpoznania PML. Ponadto, należy rozważyć zakończenie lub ograniczenie jednocześnie stosowanej chemioterapii lub terapii immunosupresyjnej. Pacjenta należy skierować do neurologa w celu oceny i leczenia PML. Immunizacja. Nie badano bezpieczeństwa uodporniania żywymi lub atenuowanymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu obinutuzumabem, dlatego szczepienia szczepionkami z żywymi wirusami nie są zalecane podczas terapii preparatem lub u pacjentów ze zmniejszoną liczbą limfocytów B.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania tego leku:

Ciężkie działania niepożądane

Reakcje związane z wlewem
Jeśli którykolwiek z poniższych objawów wystąpi podczas wlewu lub w czasie do 24 godzin po
podaniu tego leku, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce:

Najczęściej zgłaszane:
- nudności
- zmęczenie
- zawroty głowy
- ból głowy
- biegunka
- gorączka, uderzenia gorąca lub dreszcze
- wymioty
- brak tchu
- niskie lub wysokie ciśnienie krwi
- bardzo szybkie bicie serca
- uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej

Rzadziej zgłaszane:
- nieregularne bicie serca
- obrzęk gardła lub dróg oddechowych
- świszczący oddech, trudności w oddychaniu, uczucie ściskania w klatce piersiowej,
  podrażnienie gardła

Jeżeli wystąpią którekolwiek z objawów wymienionych powyżej, należy natychmiast powiedzieć o
tym lekarzowi lub pielęgniarce.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. PML)
PML jest bardzo rzadko występującym i zagrażającym życiu zakażeniem mózgu zgłaszanym podczas
stosowania leku Gazyvaro.

Jeżeli wystąpi którykolwiek z objawów wymienionych poniżej, należy natychmiast powiedzieć o tym
lekarzowi lub pielęgniarce:
- utrata pamięci
- trudności w mówieniu
- trudności w chodzeniu
- problemy ze wzrokiem
Jeżeli którykolwiek z tych objawów występował przed zastosowaniem leku Gazyvaro, należy
natychmiast powiedzieć lekarzowi o wszelkich zmianach tych objawów. Może być konieczne leczenie
pacjenta.

Zakażenia
U pacjentów podczas stosowania lub po zastosowaniu leku Gazyvaro istnieje większe
prawdopodobieństwo wystąpienia zakażenia. Często są to przeziębienia, jednak były przypadki
cięższych zakażeń. Zgłaszano przypadki ponownego wystąpienia choroby wątroby zwanej
„wirusowym zapaleniem wątroby typu B” u pacjentów, którzy chorowali na nią w przeszłości.

Należy natychmiast powiadomić lekarza lub pielęgniarkę w przypadku wystąpienia jakichkolwiek
objawów zakażenia podczas lub po zastosowaniu leku Gazyvaro, na przykład:
- gorączki
- kaszlu
- bólu w klatce piersiowej
- uczucia zmęczenia
- bolesnej wysypki
- bólu gardła
- piekącego bólu podczas oddawania moczu
- osłabienia lub złego ogólnego samopoczucia
Jeśli przed rozpoczęciem leczenia lekiem Gazyvaro u pacjenta występowały nawracające lub
przewlekłe zakażenia, powinien powiedzieć o tym lekarzowi.

Inne działania niepożądane
Jeśli u pacjenta wystąpią którekolwiek z poniższych działań niepożądanych, powinien powiedzieć o
tym lekarzowi lub pielęgniarce:

Bardzo częste (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- gorączka
- zakażenie płuc
- ból głowy
- ból stawów, ból pleców
- osłabienie
- uczucie zmęczenia
- ból rąk i nóg
- biegunka, zaparcia
- bezsenność
- wypadanie włosów, świąd
- zakażenie układu moczowego, zapalenie nosa i gardła, półpasiec
- zmiany w badaniu krwi:
  - niedokrwistość (mała liczba czerwonych krwinek)
  - mała liczba wszystkich rodzajów białych krwinek (łącznie)
  - mała liczba neutrofili (rodzaj białych krwinek)
  - mała liczba płytek krwi (rodzaj krwinek wspomagających krzepnięcie krwi)
- zakażenie górnych dróg oddechowych (zakażenie nosa, gardła, krtani i zatok), kaszel

Częste (mogą wystąpić u 1 na 10 pacjentów)
- opryszczka
- depresja, lęk
- grypa
- zwiększenie masy ciała
- katar lub zatkany nos
- wyprysk
- ból w jamie ustnej lub gardle
- ból mięśni i kości w klatce piersiowej
- rak skóry (rak kolczystokomórkowy, rak podstawnokomórkowy)
- ból kości
- nieregularne bicie serca (migotanie przedsionków)
- trudności z oddawaniem moczu, nietrzymanie moczu
- zwiększone ciśnienie krwi
- zaburzenia trawienne (np. zgaga), hemoroidy
- zmiany w badaniu krwi:
  - mała liczba limfocytów (rodzaj białych krwinek), gorączka związana ze zmniejszoną
    liczbą neutrofili (rodzaj białych krwinek)
  - zwiększone stężenie potasu, fosforu lub kwasu moczowego, co może powodować
    zaburzenia nerek (występuje w zespole rozpadu guza)
  - zmniejszenie stężenia potasu
- otwór w ścianie żołądka lub jelit (perforacja żołądkowo-jelitowa, zwłaszcza wówczas, gdy
  zmiany nowotworowe występują w obrębie przewodu pokarmowego)

Niezbyt częste (mogą wystąpić u 1 na 100 pacjentów)
- zaburzenia krzepnięcia, w tym poważna choroba, w której w całym ciele powstają zakrzepy
  (rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe)
Jeśli pacjent zauważy którekolwiek z powyższych działań niepożądanych, powinien powiedzieć o tym
lekarzowi lub pielęgniarce.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania
niepożądane można zgłaszać również bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania”
wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić
więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji między lekami. Dostępne są jednak ograniczone podbadania dotyczące interakcji między lekami, które mogą wystąpić między obinutuzumabem a bendamustyną, schematem CHOP, fludarabiną i cyklofosfamidem (schematem FC) i chlorambucylem. Nie można wykluczyć ryzyka interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi lekami. Obinutuzumab nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem CYP450, transferaz urydyno bifosfoglukuronowych (UGT) i nośników takich jak glikoproteina P. W związku z tym nie należy się spodziewać interakcji farmakokinetycznej z lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez te enzymy. Podawanie jednocześnie z obinutuzumabem nie miało wpływu na farmakokinetykę bendamustyny, schematu FC, chlorambucylu lub poszczególnych składowych schematu CHOP. Nie obserwowano też widocznego wpływu bendamustyny, FC, chlorambucylu lub CHOP na farmakokinetykę obinutuzumabu. Szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy nie są zalecane w czasie leczenia i przed powrotem liczby limfocytów B do wartości prawidłowych, z powodu immunosupresyjnego działania obinutuzumabu. Leczenie skojarzone obinutuzumabem i chlorambucylem, bendamustyną, CHOP lub CVP może zwiększać ryzyko wystąpienia neutropenii.

Roche Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 28
02-672 Warszawa
22-345-18-88
[email protected]
www.roche.pl